822 日胸 疾 会 誌34(7),1996.
●症
例
ヒ ト免 疫 不 全 ウ イ ル ス 感 染 血 友 病B患
者 に認 め られ た
ST合
剤 に よ る薬 剤 性 肺 炎 の1例
山岸
哲也1) 吉 田
信一1) 福武
勝幸1)
内海
健太2) 市瀬
裕一2)
要 旨:症 例 は25歳,男 性.ヒ ト免 疫 不 全 ウ イ ル ス(HIV)感 染 に よ る 著 し い免 疫 能 低 下 が 認 め られ て い た.カ リニ 肺 炎(PCP)に 対 しsulfamethoxazole-trimethoprim(ST)合 剤 の 予 防 投 与 を 開 始 した と こ ろ,67Gaシ ン チ グ ラ ム で 両 肺 野 に び ま ん 性 の 集 積 像,CTで 肺 間 質 に 網 状 影 の 増 加 を認 め た.米 国 防 疫 セ ン タ ー の 後 天 性 免 疫 不 全 症 候 群 の 診 断 基 準 に準 拠 し,こ れ らの 画 像 所 見 はPCPに よ る も の と診 断 し, ST合 剤 を 継 続 し た.し か し間 質 性肺 炎 を 示 唆 す る 画 像 所 見 は発 熱,皮 疹,肝 障 害 の 出現 に一 致 して 増 悪 した.気 管 支 肺 胞 洗 浄 で カ リニ 原 虫 は検 出 され ず,ST合 剤 の 中 止 後 に症 状,肝 機 能 検 査 値,画 像 所 見 は 軽 快 した.本 症 例 の 間 質 性 肺 炎 像 は,ST合 併 が 原 因 とな っ た 薬 剤 性 の 肺 障 害 に よ る 変 化 と臨 床 的 に診 断 した.ST合 剤 はPCPに 対 し第 一 選 択 薬 だ が,HIV感 染 患 者 で は 副 作 用 の 出 現 頻 度 が 高 い.ST合 剤 が 投 与 され て い るHIV感 染 患 者 で は,同 剤 に よ る 肺 障 害 の 可 能 性 に 留 意 す べ き と考 え られ た. キ ー ワ ー ド:HIV感 染 症,67Gaシ ン チ グ ラ ム,CT,薬 剤 性 肺 炎,ST合 剤Human immuno-deficiency
virus infection,
67Ga scintigram,
CT, Drug induced
pneumonitis,
Sulfamethoxazole-trimethoprim
(SMZ-TMP)
緒 言
カ リ ニ 肺 炎:pneumocystis carinii pneumonia (PCP)は,ヒ ト 免 疫 不 全 ウ イ ル ス:human immunodeficiency virus(HIV)に 感 染 した 患 者 に 高 頻 度 に 合 併 す る 日和 見 感 染 症 で あ る1).米 国 防 疫 セ ン タ ー:Centers for Disease Control(CDC)は,細 胞 性 免 疫 能 が 低 下 したHIV感 染 患 者 に対 し,PCPの 予 防 的 治 療 を 推 奨2)し て お り,第 一 選 択 薬 はsulfa-nnethoxazole-trimethoprim(ST)合 剤 で あ る3).し か しHIV感 染 患 者 は,ST合 剤 に 対 す る副 作 用 の 発 現 頻 度 が 高 い4).HIV感 染 血 友 病B患 者 に認 め られ た,ST 合 剤 が 原 因 と考 え られ る 間 質 性 肺 炎 を 経 験 し,画 像 所 見 で はPCPと 鑑 別 が 困 難 で あ つ た こ とか ら,文 献 的 考 察 を加 え 報 告 す る. 症 例 患 者:25歳,男 性. 主 訴:発 熱,体 重 減 少. 既 往 歴:2歳 の と き 前 額 部 を 打 撲 し血 腫 を 形 成 し た.同 部 を切 開 し た と こ ろ止 血 困 難 とな り,当 科 を紹 介 さ れ 血 友 病Bと 診 断 さ れ た.以 後 関 節 内,筋 肉 内 の 出 血,外 傷 後 の 出 血 な ど に対 し血 液 凝 固 第Ⅸ 因 子 の補 充 療 法 を受 け た. 現 病 歴:1986年1月 に,非 加 熱 第Ⅸ 因 子 濃 縮 製 剤 の 輸 注 に よ る と考 え ら れ るHIV感 染 が 確 認 さ れ た. 1990年6月 頃 か ら,末 梢 血CD4陽 性 リ ン パ 球 数 (CD4),CD4/CD8が 急 激 に 低 下 し,細 胞 性 免 疫 不 全 が 明 らか とな つ て い た.1991年6月 に,両 側 の 頸 部 に 持 続 性 の リ ンパ 節 腫 脹 を認 め,CDCのHIV感 染 患 者 の 病 型 分 類 の 旧分 類)で 第Ⅲ 群(新 分 類6)でC3に 相 当)と 診 断 さ れ た.そ の 後38℃ 台 の 発 熱 が 出 現 し体 重 減 少 も み られ た た め,7月15日 に,精 査 な ら び に加 療 目 的 に 入 院 と な つ た. 入 院 時 現 症:身 長164cm,体 重47.0kg,栄 養 状 態 や や 不 良,意 識 清 明.血 圧114/76mmHg,脈 拍94/分,整, 〒160東 京 都 新宿 区西 新宿6-7-1 1)東 京 医科 大 学臨 床 病 理 2)同 内科 第1講 座 (受付 日平成7年11月13日)
Table 1 Laboratory findings on admission 体 温38.1℃.チ ア ノ ー ゼ,頻 呼 吸 な し.口 腔 内 に 白苔 を 認 め,表 在 リ ンパ 節 を,頸 部,腋 窩,鼠 径 部 に 数 珠 状 に 触 知 した.胸 腹 部 に は 特 記 す べ き所 見 は な か つ た. 入 院 時 検 査 所 見(Table1):細 胞 性 免 疫 能 の著 明 な
Fig. 1 Chest roentgenogram obtained on admis sion, showing no abnormalities.
Fig. 2 67Ga scintigram showing diffuse uptake by both lungs. 67Ga localization in the lung is less than in the liver 4 days after administration of sulfamethoxazole-trimethoprim (SMX-TMP) (left), but it is equivalent to or greater than liver uptake 4 days after administration of SMX-TMP was stopped (middle). The abnormalities resolved within one month (right).
824 日胸 疾 会 誌34(7),1996. 低 下,免 疫 グ ロ ブ リ ン7)と β2-マイ ク ロ グ ロ ブ リ ン (β2-MG)の 高 値 が 認 め られ,HIV感 染 症 の 病 期 の 進 行 が 示 唆 さ れ た.末 梢 血 白血 球 分 画 で 好 酸 球 の 軽 度 増 多 とIgEの 高 値 を 認 め た.血 液 ガ ス 検 査 は 正 常 で あ つ た. 入 院 後 経 過:入 院 時 検 査 の 末 梢 血CD4数 か ら,PCP に対 す る 予 防 的 治 療 の 適 応 と判 断 し2),入 院 当 日 か ら ST合 剤(sulfamethoxazole:400mg/trimethoprim: 80mg/1錠)2錠/日 の 内 服3)を 開 始 した.ま た 抗HIV 薬 のzidovudine(ZDV)200mg/日 の 内 服 と,piperacil-lin(PIPC)2g/日 の 点 滴 静 注 も 開 始 し た.呼 吸 器 症 状 は 軽 度 の 乾 性 咳 嗽 の み で 呼 吸 不 全 症 状 は 見 られ ず,入 院 時 の 胸 部x線 写 真(Fig.1)に 異 常 は な か っ た.熱 発 の原 因 は 不 詳 で あ つ た が,入 院 第3病 日以 後 解 熱 傾 向 が 明 らか で あ り,PIPCが 奏 効 した も の と推 察 さ れ た.し か し7月18日(ST合 剤 投 与 開 始 か ら4日 目)の67 Gaシ ン チ グ ラ ム(67Gaシ ン チ)(Fig.2左)で,両 肺 野 に び まん 性 の 集 積 像 が 認 め られ た た め,CDCの 後 天 性 免 疫 不 全 症 候 群:acquired immuno-deficiency syn-drome(AIDS)指 標 疾 患 の 診 断 基 準6)か らPCPを 疑 い
Fig. 3 Chest CT scan after 11 days of administra-tion of SMX-TMP, showing diffuse interstitial reticular changes. 同 日か らST合 剤 を4錠/日 に 増 量 し た.以 後ST合 剤 は 治 療 量 の12錠1)ま で 漸 増 す る 予 定 で あ つ た.し か し 乾 性 咳 嗽 が 続 い て い た が,活 動 性 のPCPを 考 え さ せ る 所 見 は な く,肝 機 能 障 害 が 出 現 して きた こ と も あ り ST合 剤 の 増 量 は せ ず,PIPCも7月22日 で 中 止 し た. と こ ろが7月25日 のCT(Fig.3)で 間 質 性 の 陰 影 が 確 認 さ れ た.こ の た め再 度PCPを 疑 い,翌26日(ST合 剤 開 始 か ら11日 目)にsT合 剤 を6錠/日 に 増 量 し た と こ ろ,同 日午 後 か ら全 身 性 の 皮 疹 と39℃ 台 の 発 熱 が 出 現 した.臨 床 経 過(Fig.4)か ら,肝 機 能 障 害,皮 疹, 発 熱 はST合 剤 の 副 作 用 と考 え ら れ た こ とか ら同 剤 は 中 止 し た.翌 日 か らPCPに 対 す る 治 療 をpentamidine 吸 入 療 法(300mg/日)に 変 更 し た.7月29日 の67Gaシ ン チ(Fig.2中)で 肺 野 の 集 積 度 は肝 集 積 よ り強 く前 回 検 査 時 よ り増 悪 し て い る と考 え ら れ た8).画 像 診 断 で 確 認 され た 病 変 の 確 定 診 断 が 必 要 と判 断 し,8月1 日 に気 管 支 肺 胞 洗 浄(BAL)を 施 行 し た.し か し洗 浄 液(BALF)か ら カ リニ 原 虫 は検 出 さ れ ず,一 般 細 菌, 抗 酸 菌,真 菌 培 養 検 査 で も陰 性 で あ っ た.肝 障 害,皮 疹,発 熱 は,ST合 剤 の 中 止 後 改 善 傾 向 で あ った が,8 月5日 のCT(Fig.5)で 間 質 性 陰 影 は さ ら に増 強,右 S9に は 集 簇 影 も認 め られ た.そ こ で8月8日 に 再 度 BALとbronchial brushingを 施 行 した が,検 体 か ら は常 在 菌 が ご く少 数 培 養 され た の み で あ つ た.こ の と き す で に,副 作 用 と し て認 め ら れ て い た 症 状 は 軽 快 し て お り(Fig.4),こ れ 以 後 のZDVの 内 服 お よ び, pentamidine吸 入 療 法 継 続 に よ つ て 再 燃 す る こ と は な か つ た.画 像 所 見 は,特 定 の 治 療 に 反 応 す る こ と な く 自 然 軽 快 した(Fig.2右 お よ びFig.6).PIPCは こ の 後 数 次 に わ た り使 用 し た が 副 作 用 は 見 られ な か っ た. な お 肺 病 変 の 出 現 以 前 に 使 用 し たST合 剤,ZDV, pentamidine,PIPCに よ る リ ン パ 球 刺 激 試 験:drug-induced lymphocyte stimulating test(DLST)を 軽 快 退 院 後 に 施 行 した が,い ず れ も陰 性 で あ った. 考 察 PCPはHIV感 染 症 の終 末 像 で あ るAIDS患 者 に 最 も 高 頻 度 に 認 め ら れ る 日 和 見 感 染 症 で あ りCD4数 が 200/mm3以 下 と な る と発 症 率 が 急 激 に増 加 す る1)2). CDCはCD4数 が200/mm3以 下 と な つ たHIV感 染 患 者 に 対 し,PCPの 予 防 的 治 療 を 開 始 す る よ う推 奨 し て お り1)2),第一 選 択 薬 はST合 剤 で あ る3).自 験 例 は こ の 予 防 投 与 開 始 基 準 か らST合 剤2錠 の 内服 が 必 要 と判 断 し た.
Fig. 4 Graphs of the clinical course show that the fever, skin rash, and liver dysfunction occurred after SMX-TMP administration began and resolved after SMX-TMP administration was stopped.
PCPの 確 定 診 断 は,カ リ ニ 原 虫 の 証 明 に よ りな さ れ る5)6)が,HIV感 染 患 者 でPCPの 疑 い が あ れ ば 原 虫 が 確 認 さ れ な くて も治 療 を行 う べ き で あ る と さ れ て い る1).CDCのAIDS指 標 疾 患 の診 断 基 準 に よ れ ば,過 去3カ 月 以 内 の 労 作 性 呼 吸 困 難 あ る い は乾 性 咳 嗽,な ら び に 胸 部X線 写 真 の 両 側 び ま ん 性 間 質 影 あ る い は67Gaシ ン チ の 肺 野 へ の び ま ん性 集 積 像,さ ら に動 脈 血 ガ ス 分 析 で 一 定 の 条 件 を満 た し,か つ 細 菌 性 肺 炎 が 否 定 で き る と き,カ リニ 原 虫 が 確 認 さ れ な くて もPCP と診 断 で き る5)6). 自 験 例 で は 血 液 ガ ス 所 見 で 異 常 が 認 め られ な か つ た が,他 の 項 目 は こ の 診 断 基 準 に 該 当 し て い た 。 ま た HIV感 染 患 者 に 認 め ら れ た 場 合PCPに 特 異 性 が 高 い 所 見 と さ れ る,67Gaシ ン チ の 肺 野 へ の び ま ん 性 集 積 像8)とCTで 間 質 性 肺 炎 像9)が認 め られ た.こ の た め 臨 床 的 にPCPと 診 断 し て,ST合 剤 は 予 防 投 与 量 で は不 充 分 で あ る と考 え,増 量 し継 続 投 与 を行 つ た. しか し67Gaシ ン チ な らび にCTの 所 見 は,薬 剤 性 肺
826 日胸 疾 会 誌34(7),1996.
Fig. 5 Chest CT scan 10 days after cessation of SMX-TMP, showing increased diffuse interstitial reticular changes and infiltrative shadows in the right S9. 炎 で も認 め られ る 変 化 で あ る10)11). ま たAIDSに 合 併 し たPCPで は 気 管 支 鏡 に よ る TBLBやBALに よ り採 取 さ れ た 検 体 か ら の カ リニ 原 虫 の 陽 性 率 が 高 い12)13).さ ら に約90%の 症 例 で 治 療 薬 の 投 与 開 始 後 も2∼3週 間 に わ た り肺 胞 腔 内 に カ リニ 原 虫 の 残 存 がBALに よ り確 認 さ れ る12)14).し か し 自 験 例 で は 画 像 所 見 の 増 悪 期 に あ っ て2回 に わ た り施 行 し たBALで カ リニ 原 虫 は検 出 さ れ な か っ た.ま た 投 与 し たST合 剤 あ る い はpentamidineは 予 防 量1)2)で あ り,画 像 所 見 の 改 善 が こ れ ら の 薬 剤 がPCPに 奏 効 し た た め と は 考 え 難 く,以 上 の 根 拠 か ら 自験 例 で 認 め ら れ た 間 質 性 肺 炎 像 は,PCPに よ る もの で は な か っ た こ とが 考 え られ た. 病 変 の 増 悪 期 に右 肺 に 認 め られ た 結 節 影 の 成 立 機 序 に は,本 症 例 が 血 友 病 患 者 で あ り,病 勢 と並 行 し て肺 組 織 内 に 出 血 の 変 化 を伴 つ た こ と な ど も推 測 さ れ た. HIV感 染 患 者 で は,ST合 剤 に対 す る副 作 用 の 出 現 頻 度 が29∼50%と 高 い3)4)15).副作 用 は発 熱,皮 疹,肝 機 能 障 害,血 小 板 減 少 な どで あ り,投 与 開 始 後10日 前
Fig. 6 Chest CT scan one month after the scan shown in figure 5, showing regression of inter-stitial changes. 後 で 出 現 す る15)16).肺 障 害 にST合 剤 が 関 与 し た と考 え ら れ る 症 例 の 報 告 は 検 索 の 範 囲 で2例 認 め ら れ17)18),こ の う ち の1例 はHIV感 染 患 者 に対 しPCP 予 防 の た めST合 剤 を投 与 した と こ ろ,発 熱,皮 疹 に 伴 い 呼 吸 困 難 と低 酸 素 血 症 が 出 現 し,自 験 例 と同 様 に PCPの 初 期 変 化 と の 鑑 別 が 困 難 で あ っ た 症 例 で あ る17). HIV感 染 患 者 でST合 剤 に対 す る 副 作 用 の 発 現 頻 度 が 高 い の は,組 織 のglutathione濃 度 の 低 下 に よ り, 細 胞 毒 性 物 質 で あ るsulfamethoxazoleの 代 謝 産 物 が 解 毒 さ れ な い た め と 考 え ら れ て い る19).BALFで も glutathioneは 低 下 し て い る191ため,HIV感 染 患 者 で は 同 剤 に よ る細 胞 障 害 性 の 肺 病 変 が 起 き易 い 可 能 性 が 推 定 され る. 自 験 例 で はST合 剤 も含 め 肺 病 変 の 出 現 以 前 に 使 用 し た 薬 剤 に よ るDLSTは 陰 性 で あ っ た が,細 胞 障 害 性 機 序 に 基 づ く肺 障 害 の 関 与 が 有 力 で あ る 場 合 は, DLSTの 陽 性 所 見 は 診 断 上 有 用 で あ る と は 限 ら な い20). ま たHIV感 染 患 者 で は,薬 剤 な ど特 異 抗 原 で 刺 激
し た と き のBリ ン パ 球 の 反 応 性 が 低 下 し て い る7)た め,副 作 用 の 原 因 と し て 疑 わ れ る 薬 剤 でDLSTを 施 行 し て も陰 性 とな る 可 能 性 が 高 い と考 え られ る.一 方 自 験 例 で も認 め ら れ て い た よ う な 非 特 異 的 な 免 疫 グ ロ ブ リ ン の 産 生 亢 進 な ど,細 胞 性 免 疫 能 だ け で な く液 性免 疫 系 も含 め た 多 彩 な 異 常 の た め に,ST合 剤 を は じ め と す る薬 剤 に 対 し副 作 用 の 出 現 率 が 高 い と考 え られ て い る7). 画 像 所 見 で 確 認 さ れ た 肺 病 変 は,HIV感 染 者 にST 合 剤 を投 与 した と き に 認 め ら れ る こ とが 多 い 副 作 用 と 同 時 に 出 現 し,中 止 に よ り改 善 し て お り,本 剤 服 薬 と の 関 連 が 明 らか で あ つ た. 肺 病 変 の 出 現 以 前 に使 用 し たST合 剤 以 外 の 薬 剤 で あ るZDV,pentamidineな ら び にPIPCは そ の後 の継 続 投 与 な い し は 数 次 にわ た る使 用 歴 に もか か わ らず 副 作 用 は 認 め られ ず,肺 障 害 の 原 因 と は考 え られ な い. ST合 剤 の 再 投 与 試 験 は,HIV感 染 患 者 に お い て 少 量 投 与 に も か か わ らず 再 投 与 時 に 重 篤 な 症 状 を呈 し た 例15)16)があ り施 行 しな か つ た. 今 後HIV感 染 患 者 に対 し,PCPの 予 防 目 的 の た め ST合 剤 を投 与 す る 機 会 は 増 加 す る と思 わ れ る.し か し こ の よ う な 患 者 に 肺 炎 像 を 認 め た 場 合,薬 剤 に よ る 肺 障 害 とPCPは 画 像 所 見 で は鑑 別 が 困 難 とな る こ と に注 意 す べ き と考 え られ た. 文 献
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Abstract
Sulfamethoxazole-trimethoprim-induced Pneumonitis in a Patient with Hemophilia B who was Infected with the
Human Immunodeficiency Virus
Tetsuya Yamagishi1), Shinichi Yoshida1), Katsuyuki Fukutake1), Kenta Utsumi2) and Yuichi Ichinose2)
1) Department of Clinical Pathology, 2)First Department of Internal Medicine,
