Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA) 第 40 回日本毒性学会学術年会シンポジウム 3 薬物乱用依存を考える依存性薬物の臨床評価使用実態 2013 年 6 月 17 日独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部大阪大学臨床医工

(1)

Tetsuo Nakabayashi. MD, PhD Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)

第40回日本毒性学会学術年会シンポジウム3 「薬物乱用・依存を考える」

依存性薬物の臨床評価・使用実態

2013年6月17日

独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部

大阪大学臨床医工学融合研究教育センター招へい教授

中林哲夫

(2)

Pharmaceuticals and Medical Devises Agency (PMDA)

• 本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある

企業等はありません。

• これまでの臨床とPMDA（医薬品医療機器総合機構）

での新薬の承認審査関係の業務関わった経験に

基づき、個人の考えとして発表するものです。

• 公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務

により、ご説明出来ない事もあります。

• ご質問、ご意見は歓迎いたします。

はじめに

(3)

物質使用障害（乱用・依存）の現況

World Health Organization,

The global burden of disease: 2004 update

Bridget M et al, JAMA. 2013;309(21):2201-2202

The White House’s new strategy

on drug control aims to take a middle path that

emphasizes treatment and recovery rather than

the extremes of criminalization or legalization.

(4)

国内の物質使用障害（乱用・依存）

松本俊彦, 平成22年度厚生労働科学研究費補助金（医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業）分担研究報告書「全国の精神科医療施設における薬物関連精神疾患の実態調査」

精神科医療機関1612施設（回答1021施設）

723症例（解析対象671症例）

(5)

Outline



臨床試験成績による医薬品の依存性評価



評価指標による評価



有害事象による評価



有効性に関する評価



臨床試験成績による依存性評価の課題



現状の課題



今後検討すべき課題

5

(6)

(7)

Nutt D et al, Lancet, 369: 1047-1053, 2007

精神依存性と身体依存性

14 substances

9 parameters: physical harm (acute, chronic, intravenous), dependence (pleasure, psychological, physical),

social harm (intoxication, social, health-care cost)

(8)

臨床試験における評価方法

1. 臨床試験の評価項目（主観的指標）

2. 有害事象等の検討

(9)

臨床試験における評価方法 ①

臨床試験の評価項目（主観的指標）

1. 直接的な評価方法

• Visual Analogue Scale

– Drug-Liking

– 再摂取の志向性

– 主観的効果（効果の強さ）

2. 評価指標を用いた方法

• POMS (Profile of Mood States)

• ARCI (Addiction Research Center Inventory)

• DRQ (Drug Rating Questionnaire)

など

Carter LP, Griffiths RR, Drug Alcohol depend, 105(Suppl 1): S14-25, 2009, Griffiths RR et al, Drug Alcohol depend, 70(Suppl 3):S13-40, 2003, Food and Drug Administration, Guidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs (Draft Guidance). 2010

(10)

依存性評価で用いられる評価指標

• POMS (Profile of Mood States)

– 65項目の質問票

– 6尺度: 緊張、抑うつ、怒り、活気、疲労、混乱

• ARCI (Addiction Research Center Inventory)

– 49項目の質問票

– 5尺度: MBG (morphine-benzedrine group) scale

LSD (lysergic acid diethylamide specific) scale

PCAG (pentbarbital-chlorpromazine-alcohol group) scale

A (amphetamine group) scale

BG (benzedrine group) scale

• DRQ (Drug Rating Questionnaire)

(11)

臨床試験における評価方法 ②

有害事象等の検討

A. 精神障害関連等の有害事象（多幸感、高揚感、鎮静など）

B. 過量投与

C. 投与中止例

D. 離脱症候群関連の有害事象（投与中止後）

R

Mansbach RS et al, Drug Alochol Depend, 112: 173-177, 2010, Schoedel KA and Sellers EM, Clin Pharmacol Ther, 83(4):622-6, 2008 Brady KT et al, Drug Alochol Depend, 70(Suppl 3): S87-95, 2003

Food and Drug Administration, Guidance for Industry. Assessment of Abuse Potential of Drugs (Draft Guidance). 2010

厚生労働省医薬食品局審査管理課長, 「抗うつ薬の臨床評価方法に関するガイドライン」（薬食審査発1116第1号, 平成22年11月16日）, 「睡眠薬の臨床評価方法に関するガイドライン」について（薬食審査発1213第1号, 平成23年12月13日

Test Drug

Control

A, B and C

D

11

(12)

有害事象の評価

リリカカプセル（pregabaline）

GABA antagonist

効能・効果: 神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛

離脱症状の可能性が否定できない有害事象

リリカカプセル審査報告書 http://www.pmda.go.jp

有害事象: MedDRA（ICH国際医薬用語集）等により集計

MedDRA等を用いて定義した特定の事象を再集計

(13)

効果の持続性の評価（耐性）

ルネスタ（eszopiclone）

GABA

_A

receptor agonist

平成24年1月承認

効能・効果: 不眠症

• 長期投与時の有効性

• 投与終了後の反跳現象など

ルネスタ錠申請資料 http://www.pmda.go.jp

13

(14)

投与中止例の評価

デュロテップMTパッチ（fentanyl citrate）

μ-type opioid receptor agonist

効能・効果:中等度から高度の疼痛を伴う各種癌における鎮痛、中等度から高度の慢性

疼痛における鎮痛

慢性疼痛患者を対象とした第Ⅲ相試験（JNS005-JPN-B03試験）

デュロテップMTパッチ申請資料

個別症例の確認

– 試験実施計画からの逸脱

– 担当医判断による中止

– 効果不十分による中止

など

(15)

Summary ①



臨床データによる依存性評価

– 精神依存性

• Drug-liking など

• 評価指標（POMS、ARCI など）

• 投与中の精神障害関連の有害事象

• 投与中止例

– 身体依存性

• 効果の持続性

• 投与中止後の反跳現象

• 投与中止後の離脱症候群関連の有害事象

15

(16)

臨床試験成績による依存性評価の課題

(17)

有害事象の評価

チャンピックス錠審査報告書

http://www.pmda.go.jp/

チャンピックス（varenicline）

nicotine α4β2 partial agonist

平成20年1月承認

効能・効果:

ニコチン依存症の喫煙者に

対する禁煙の補助

実施医療機関（海外）

禁煙・薬物依存症専門施設

＜

17

(18)

• 第Ⅰ相試験

– 健康成人（少数例）

– 複数の用量群（対照群の設定）

• 第Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験

– 目標とする適応疾患（多数例）

– 複数の用量群（対照群の設定）

– 限られた投与期間

• 長期投与試験

– 目標とする適応疾患（多数例）

– 長期の投与期間

– 非盲検

• 製造販売後調査

– 複数の適応疾患（多数例）

• 用量反応関係

• 時間単位の評価

• 症例数、投与期間が限定的

• （用量反応関係）

• 多数例

• 対照群との比較

• 投与期間が比較的短期

• 長期投与

• 多数例の検討

• 対照群（-）

依存性評価の対象となる臨床データ

(19)

依存性評価の対象とする臨床試験



依存性の臨床評価の課題

– 精神依存性

• 評価指標の確立度

• 有害事象の評価に必要な担当医の専門性

– 身体依存性

• 臨床試験（長期投与試験も含む）の投与期間の十分性

• 長期投与試験では、対照が設定されていない

複数の臨床試験成績の総合的評価

19

(20)

臨床試験成績による依存性評価の課題

(21)

• オピオイド鎮痛剤乱用のリスクファクター

Alford DP, JAMA, 309 (19): 2055, 2013

– 若年（45歳未満）

– 物質使用障害、精神障害、法的問題の既往

– 物質使用障害の家族歴

21

(22)

FDA Draft Guidance

Clinical Data

• Human Laboratory Studies

– Human Abuse Potential Studies in

Recreational Drug Users

– Related Pharmacology Studies

• Cognitive and performance impairment

• Clinical Trial Data Relative to Abuse

Potential Assessments

– Adverse Events

– Withdrawal Adverse Events

– Misuse, Overdose, and Drug Diversion

(23)

疾患ごとの依存リスクは同じか？

Kathryn L et al, JAMA psychiatry, online first May 29, 2013, doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.1273

15 clinical trials

Attention-deficit/ Hyperactivity

Disorder (AD/HD), 2565 Patients

Meta-analysis

• Stimulant Medication during

childhood

• Later substance outcome

– Alcohol

– Cocaine

– Marijuana

– Nicotine

Treatment of AD/HD with

stimulant medication neither

protects nor increases the risk

of later substance use disorders

(24)

非臨床試験から作用機序の把握

• 作用機序による分類

1. High risk of abuse potential similar to the known compound

2. Intermediate risk of there being some level of abuse potential

3. Little or no a priori risk of abuse potential

4. Risk of abuse potential entirely unknown

(25)

疾患領域ごとの開発中化合物数

Berggren R et al, Nat Rev Drug Dis, 11: 435-436, 2012

(26)

Mechanism of Action Compound Company NCT number Development Status

Japan US EU

OX1/OX2receptor antagonist suvorexant MSD

Merck NCT01097616, NCT01021813, NCT01097629, NCT00792298, NCT01097616, NCT01311882, NCT01059851, NCT01043926, NCT01293006, NCT01300455

NDA NDA phase I

MT1/MT2receptoragonist tasimelteon

(VEC-162) Vanda Pharmaceuticals NCT00548340, NCT00291187 - NDA phase III GABAAreceptor agonist indiplon

(NBI-34060)

大日本住友製薬

Neurocrine Biosciences NCT00232167, NCT00525941

non-clinical phase III phase II

GABAAreceptor positive modulator EVT-201

Evotec

Zhejiang Jingxin Pharmaceutical

NCT00380003, NCT00401284 - phase II phase II

OX1/OX2 receptor antagonist

filorexant MSD

Merck NCT01021852 phase II phase II

-GSK-649868 (SB-649868) GlaxoSmithKline NCT00534872, NCT00495729 , NCT00520663, NCT01299597, NCT00426816 , NCT01030939, NCT00440323 , NCT00495274 - - phase II 5-HT2Areceptor antagonist

DA receptor modulator ITI-007

Intra-Cellular

Therapies - - phase II

-MT receptor agonist

5-HT1A/5-HT1D/5-HT2Breceptor agonist

P2X purinoceptor 3 antagonist

transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 antagonist

Na channel protein type 9 subunit α antagonist

piromelatine (NEU-P11)

Neurim

Pharmaceuticals NCT01114126, NCT01489969 - - phase II

Mechanism of Action Compound Company NCT number Development Status

Japan US EU

OX1/OX2receptor antagonist suvorexant MSD

Merck NCT01097616, NCT01021813, NCT01097629, NCT00792298, NCT01097616, NCT01311882, NCT01059851, NCT01043926, NCT01293006, NCT01300455

NDA NDA phase I

MT1/MT2receptor agonist tasimelteon

(VEC-162) Vanda Pharmaceuticals NCT00548340, NCT00291187 - NDA phase III GABAAreceptor agonist indiplon

(NBI-34060)

大日本住友製薬

Neurocrine Biosciences NCT00232167, NCT00525941

non-clinical phase III phase II

GABAAreceptor positive modulator EVT-201

Evotec

Zhejiang Jingxin Pharmaceutical

NCT00380003, NCT00401284 - phase II phase II

OX1/OX2 receptor antagonist

filorexant MSD

Merck NCT01021852 phase II phase II

-GSK-649868 (SB-649868) GlaxoSmithKline NCT00534872, NCT00495729 , NCT00520663, NCT01299597, NCT00426816 , NCT01030939, NCT00440323 , NCT00495274 - - phase II 5-HT2Areceptor antagonist

DA receptor modulator ITI-007

Intra-Cellular

Therapies - - phase II

-MT receptor agonist

5-HT1A/5-HT1D/5-HT2Breceptor agonist

P2X purinoceptor 3 antagonist

transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 antagonist

Na channel protein type 9 subunit α antagonist piromelatine (NEU-P11) Neurim Pharmaceuticals NCT01114126, NCT01489969 - - phase II

臨床開発段階の不眠症治療薬（phase II～NDA）

2013年6月14日現在

(27)

Summary ②

臨床試験成績による依存性評価の課題



方法論的課題

– 依存性評価データが、国際的に蓄積されているのはオピオイド

– 新規作用機序を有する化合物



今後検討が必要な事項

– 非臨床試験成績と臨床試験成績のプロファイルの蓄積

– 個々の適応疾患での評価（臨床開発過程）

27

(28)

第40回日本毒性学会学術年会 シンポジウム3 「薬物乱用・依存を考える」

依存性薬物の臨床評価・使用実態

2013年6月17日

独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 新薬審査第三部

大阪大学 臨床医工学融合研究教育センター 招へい教授

中林 哲夫

• 本演題発表に関連して、開示すべきCOI関係にある

企業等はありません。

• これまでの臨床とPMDA（医薬品医療機器総合機構）

での新薬の承認審査関係の業務関わった経験に

基づき、個人の考えとして発表するものです。

• 公開情報をもとに説明しますが、職務上の守秘義務

により、ご説明出来ない事もあります。

• ご質問、ご意見は歓迎いたします。

はじめに

物質使用障害（乱用・依存）の現況

World Health Organization,

The global burden of disease: 2004 update

The White House’s new strategy

on drug control aims to take a middle path that

emphasizes treatment and recovery rather than

the extremes of criminalization or legalization.

国内の物質使用障害（乱用・依存）

精神科医療機関1612施設（回答1021施設）

723症例（解析対象671症例）

Outline



臨床試験成績による医薬品の依存性評価



評価指標による評価



有害事象による評価



有効性に関する評価



臨床試験成績による依存性評価の課題



現状の課題



今後検討すべき課題

5

Nutt D et al, Lancet, 369: 1047-1053, 2007

精神依存性と身体依存性

14 substances

9 parameters: physical harm (acute, chronic, intravenous), dependence (pleasure, psychological, physical),

social harm (intoxication, social, health-care cost)

臨床試験における評価方法

1. 臨床試験の評価項目（主観的指標）

2. 有害事象等の検討

臨床試験における評価方法 ①

臨床試験の評価項目（主観的指標）

1. 直接的な評価方法

• Visual Analogue Scale

– Drug-Liking

– 再摂取の志向性

– 主観的効果（効果の強さ）

2. 評価指標を用いた方法

• POMS (Profile of Mood States)

• ARCI (Addiction Research Center Inventory)

• DRQ (Drug Rating Questionnaire)

など

依存性評価で用いられる評価指標

• POMS (Profile of Mood States)

– 65項目の質問票

– 6尺度: 緊張、抑うつ、怒り、活気、疲労、混乱

• ARCI (Addiction Research Center Inventory)

– 49項目の質問票

– 5尺度: MBG (morphine-benzedrine group) scale

LSD (lysergic acid diethylamide specific) scale

PCAG (pentbarbital-chlorpromazine-alcohol group) scale

A (amphetamine group) scale

BG (benzedrine group) scale

• DRQ (Drug Rating Questionnaire)

臨床試験における評価方法 ②

有害事象等の検討

A. 精神障害関連等の有害事象（多幸感、高揚感、鎮静など）

B. 過量投与

C.

投与中止例

D. 離脱症候群関連の有害事象（投与中止後）

第40回日本毒性学会学術年会シンポジウム3 「薬物乱用・依存を考える」

独立行政法人医薬品医療機器総合機構新薬審査第三部

大阪大学臨床医工学融合研究教育センター招へい教授

中林哲夫

• 投与終了後の反跳現象など