論文内容要旨
High expression of FOXM1 critical for sustaining cell proliferation in mitochondrial DNA-less liver cancer cells
FOXM1
の高発現はミトコンドリアDNA
減少肝癌細胞の増殖維持に重要である
腫瘍細胞生物学 日暮大渡
近年，大規模解析により，多様な癌腫の半数以上の症例でミトコンドリ
ア
DNA（mtDNA）がその正常組織と比較して有意に減少していることが明
らかとなった．注目すべきは，この減少がゲノム
DNA
上の既知のいずれの ドライバー変異よりも広範で高頻度に生じていることである．従って，mtDNA
の減少は薬物療法のまたとない標的と考えられる．一方，mtDNAの減少は，E2F1転写ネットワークを下方制御し，細胞周期 阻害因子
p21
Cip1，p27Kip1を誘導して細胞周期の進行を停止させる．そのため
mtDNA
の減少は，増殖能の亢進という癌の特徴とは本来，相容れないものである．そこで本研究では，『mtDNA減少（mt-Low）癌細胞は，
mtDNA
減 少に伴う増殖抑制を克服するために，特異なメカニズムを獲得して癌化し た』という仮説を立てた．この克服メカニズムを解明し，破綻を誘導させ ることが出来れば，広範な癌腫の半数以上を占めるmt-Low
症例に対する 有効な治療法の開発につながる可能性がある．本研究では，mtDNA減少が 報告されている癌腫のうち，肝細胞癌の細胞株を用いてこの仮説を検証し，治療への応用の可能性を示すことを目的とした．
肝細胞癌株７種と正常肝細胞の
mtDNA
量を定量し比較したところ，４種の細胞が
mt-Low
癌細胞であり，このうち３種の細胞では，mtDNA 量が正常レベルの癌細胞と同等の増殖能を示し，細胞周期の進行を促進する転写 因子複合体
FOXM1/BMYB
がタンパク質レベルで高発現していた．RNAi干渉 により，FOXM1およびBMYB
を減少させたところ，細胞周期がG
1/S
期で停 止し，老化様形質が誘導された．これらの結果は，mt-Low 癌細胞の増殖維持に
FOXM1/BMYB
が重要な役割を果たしていることを示している．さらに
mt-Low
癌細胞でのFOXM1
タンパク質の高発現について，RNAiや 阻害剤を用いて検討したところ，脱ユビキチン化酵素OTUB1
の関与が示唆 された．GST-TUBE プルダウンアッセイによりFOXM1
のユビキチン化のレ ベルを調べたところ，FOXM1はOTUB1
により脱ユビキチン化されることでプロテアソームによる分解を回避していることが示された．
以上より，今回対象とした
mt-Low
癌細胞は，FOXM1/BMYBを高発現させることで
mtDNA
減少に伴う増殖抑制を克服している可能性が示された．また，このうち
FOXM1
の発現制御には，脱ユビキチン化酵素OTUB1
が関与し ていた．以上の結果は，OTUB1
の阻害によるFOXM1
の発現抑制などにより，FOXM1/BMYB
複合体の機能を阻害すれば，多様な癌腫の半数以上を占めるmtDNA
減少症例に対して，老化様の増殖停止を誘導することが出来ることを意味している．本知見は従来よりもインパクトのある癌個別化医療への 応用が期待される．
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