-特に光学異性体についての比較検討-
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(2) 210. 片. 図1. 経 て,(RS)‑14C‑GABOB‑amideを. 合 成 し,. 放 射 能 測 定 ま で は,‑20℃ 放 射 能 測 定 は,各. れ ぞ れ のcarrierを /0.2ml水. 加 え,比 放 射 能 を5.6μCi,. 溶 液 と し て マ ウ ス 腹 腔 内(ip)に. な お,脳. 内 取 り こ み の 確 認 実 験 に は,比. 1mg/0.2ml水. 1mg. 投 与 し た. 放 射 能5. 溶 液 と し た も の を 用 い た.. 放 射 性l‑, 雌 雄 一 対(各. dl‑,お. よ びd‑GABOB(1‑14C)を,. 群14匹)の. 時 的 に 血 液,肝,腎. た 経 日 的 に 尿 を 採 取 し て,そ. マ ウス に腹 腔 内投 与 し. spectrometer(Aloka 織1mg当. (M2POPOP)0.01 加 え, Liquid LSC‑653)で りのdpmを. %. scintill β線測 算 定 し た.. 液 は ド ラ イ ア イ ス ・ア セ ト ン また は 液. 体 チ ッ素 投 入 直 前 に 毛 細 管 で 眼 底 網 膜 血 管 よ り採 血. お よ び 脳 を 摘 出 し,ま. し た も の を 用 い,同 様 に 処 理 し て, 1μl当. れ らに含 まれ る放 射 能. 値 を 求 め た.. りのdpm. 採 尿 は 簡 易 型 代 謝 ケ ー ジ を 用 い て お こな い,尿. を 測 定 し た. マ ウ ス は,ド. 1, 4‑bis‑2‑(4‑Methyl‑. と を トル エ ン に 溶 か す 〕10mlを. ま た,血. イ. 体 シ ン チ レ ー タ ー 〔2, 5‑Diphenyl‑. 5-Phenyloxazole)-Benzene ation. 秤 量 し,バ. TM100(Packard)0.5‑1.0ml. oxazole(PPO)0.4%と,. 定 を お こ な い,組. 放射能測定方法. に て 保 存 し た.. 臓 器 約20‑30mgを. Soluene. 加 え 溶 解 し,液. こ の 様 に 調 製 さ れ た 光 学 活 性14C‑GABOBに,そ. た 後,経. 調製法. ア ル 瓶 内 で,. (図2).. b). 人. (3S)‑(+)‑AND (3R)‑(‑)‑4‑AMINO‑3‑ ACID FROM RACEMIC‑4‑AMINO‑3‑ ACID AMIDE HCl. 黒 野 らの方 法 に従 って光 学 分割 を お こな い調 製 した. μCi,. 泰. 光 学 活 性GABOBの. PREPARATION OF HYDROXYBUTANOIC HYDROXY‑BUTANOIC. NH2)を. 山. ラ イ ア イ ス ・ア セ ト ン ま た は 液 体 チ. ッ素 を 用 い て 迅 速 に 凍 結 し た の ち,各 臓 器 を 摘 出 し,. を 濾 紙 に 吸 着 させ,水50mlで 泄dpm値. を 求 め た.. 抽 出 し,. 1日 当 りの 排.
(3) 4‑amino‑3‑hydroxybutanoic. acid. 図2 OPTICAL. ISOMER. (GABOB)の. 体 内 代 謝 と中枢 抑 制作 用 に 関 す る研 究. 放 射 性GABOBの OF. 立体化学構造. 4‑AMINO‑3HYDROXYBUTANOIC. (3S)‑(+)‑4‑AMINO‑3‑HYDROXYBUTANOIC acid. d‑GABOB. (3R)‑(‑)‑4‑AMINO‑3‑HYDROXYBUTANOIC. ACID. 1‑γ‑amino‑β‑hydroxybutyric abrrev.:. 図3. surface. acid l‑GABOB. ア フ リカ マ イマ イの食 道 下 神 経 節 中 に 固定 した 巨大 神 経 細 胞. Identifiable. Dorsal. ACID. ACID. d‑γ‑amino‑β‑hydroxybutyric abrrev.:. autoactive. of subesophageal. giant. neurones. in. african. giant. tonically. dopamine〔 AAN:. autoactive. neurone. 5‑HT〔E〕,. Ach〔. Ⅰ〕,. PON:. ,. 5‑HT〔O〕,. periodically. dopamine〔E〕 Ⅰ:抑. ,. 制,. E:興. Ⅳ). 対 す る作 用 の 検索. らびにGABAの. 抑制効. 下(5mg/kg体. ネ ン ブ ター ル 麻酔. 重)に 挿 管 し,サ ク シ ニ ール コ リン. で非 動 化 したの ち,解 蓋 し,大 脳 皮 質 内 に ペ ニ シ リ ンG 400単 位 をmicrosyringeで. 注 入 した.そ の. さい脳 波 的観 察 を お こ な うと,注 入 後 約20分 ぐらい で, 1分 間 当 り20位 の規 則 正 しいspikeが よ うに な った.つ GABAを. い で,光. そ れ ぞ れ10‑3Mに. 溶 解 し, 4×4mm2の. 出現す る. 学 活 性GABOBお. よび. な るよ うに生 理 食 塩 水 に. 綿 片 に 浸 し,焦 点上 にtopical. に投 与 を お こ な い,こ れ らの 薬 物 のspike(棘 電)に 対 す る効 果 を調 べ た.. 波放. 奮,. Ach〔O〕. O:反. 応 な し. ア フ リカマ イ マ イ の 巨大 神 経 細 胞 の 自発 発 火 に. ア フ リ カマ イ マ イの食 道 下 神 経 節 中 に 自発 発 火 を 有 す る 巨 大 神 経 細 胞 を 同 定 し,そ るl‑お. コ(体 重3‑4kg)を. neurone. 5‑HT〔E〕,. Ⅲ) ネ コ大 脳 皮 質 ペ ニ シ リン焦 点 に対 す る抑 制 作 用. 果 を比 較 検 討 し た.. Ach〔E〕. oscillating. 実験 ネ コ大 脳 皮 質 に下 記 の ご と くペ ニ シ リン焦 点 を作. Ⅰ〕. arythmicallyautoactiveneurone. dopamine〔O〕. 成 し,光 学 活 性GABOBな. snail. ganglia TAN:. まず.ネ. 211. よ びd‑GABOB,な. の 電 気 活 動 に対 す. ら び にGABAの. 抑 制 作. 用 を 観 察 し た. 使 用 し た 神 経 細 胞 は,図3に (DA)で. 抑 制(Ⅰ),. serotonin(5‑HT)で. acetylcholine(Ach)で oactive. 検 定 は,. Takeuchi(1975)8)9)の. し た.. 方 法 に した が って. 定 した 神 経 細 胞TANに. writerで. に よ りspike. 微 小 ガラス. オ シ ロス コ ー プで 観. 記 録 させ る ほ か, spike. dischageの. aut. 呼 ば れ る神 経 細 胞 で あ る.. 電 極 を 刺 入 し, biopotentialを 察 し, pen. 興 奮(E),. 抑 制 を 示 すtonically. neurone(TAN)と. お こ な っ た.同. 示 す よ う に, dopamine. counter. 数 を 自 動 的 に 算 定,記. 録.
(4) 212. 片. l‑お よ びd‑GABOBとGABAの. 山. 泰. 投 与 法 は, bath‑. a). application法(a)8)とmicrodrop‑application法. 達 し た(l:. bath‑application法:. 減 し,. l‑お よ びd‑GABOBとGABAと. を ア フ リカマ イ. マ イ 用 生 理 的 溶 液10)に 溶 解(10‑4g/ml)し,神. b). counterで. を油圧で作成 /ml),. 経細胞. 記 録 し た.. 〔l‑お よ びd‑GABOB: 50pg(10‑4g/ml)〕. 達 し た(l:. c). wri. 投 与 さ れ たGABOB光. 内 投 与 し た 後,経 中 の,ま. dl:. 5379,. d:. で最 高 値 に. 4748dpm/mg).そ. の. 少 の 速 度 はl‑,. dl‑,. 腎:. 1661,. 性 体 も投 与 後15分. d:. 15分,. 1236;. 1716;. あ る い は30. 30分, 1696, dl. 1236dpm/mg).そ. の 後24時. 間 後 ま で 漸 減 す るが,減 少 速 度 は 肝 と 同 様 にl‑, d‑GABOBの 学 異 性 体 の 諸組 織 への 取. d). 脳:. よ びd‑GABOBを. マ ウ ス に腹 腔. 認 め ら れ る が,移. 時 的 に 血 液,肝,腎. お よ び脳 組 織. 低 か っ た(l:. た 経 日 的 に 尿 中 の 放 射 能 を 測 定 し,つ. 性 体 も投 与 後30分 行 の 値 は,肝,腎. 73, dl:. 22, d:. で最 高 値 が. に比 べ て極 めて. 16dpm/mg).脳. 以 外 は ほ と ん ど認 め ら れ な く な っ た(図7). GABOBの. Radioactivity injection. with. で は放. 射 能 の 減 少 も比 較 的 早 く, 3時 間 後 に は, l‑GABOB. ぎの. 成 績 を 得 た. 図4. dl‑,. 順 序 で あ っ た(図6).. い ず れ のGABOB異. りこみ と尿 中 排 泄 の 比 較 につ い て dl‑お. の後 漸. 順 で あ っ た(図5).. : 1504;. 記 録 し た.. 放 射 性l‑,. 6028,. 分 で 最 高 値 に 達 し た(l:. 実 験 成 績 Ⅰ). 78dpm/μl).そ. 性 体 も投 与 後30分. い ず れ のGABOB異. 接神経 細. 変 化 をpen. d:. 間 後 ま で 漸 減 す る が,減. d‑GABOBの. 500pg(10‑3g し,直. 80,. 肝:. 後24時. 胞 表 面 に 付 着 さ せ, biopotentialの terで. b). 先 端 に,直 径100μmのmicrodrop. GABA:. dl:. で最 高 値 に. 間 後 に は ほ とん ど 検 出 され な くな った. いず れ のGABOB異. microdrop‑application法:. micropippetteの. 107,. 6時. 性 体 も投 与 後15分. (図4).. 経節. の 置 か れ て い る 実 験 槽 の 中 へ 直 接 投 与 し,神 の 電 気 活 動 をspike. 血 液:.. いず れ のGABOB異. (b)9)と を 用 い て お こ な っ た. a). 人. 血 液 へ の移 行. in. hlood. 6.5μC‑GABOB‑1‑14C. after.
(5) 4‑amino‑3‑hydroxybutanoic. acid. 図5. 14C. (GABOB)の. GABOBの. ‑incorporation. injection. 図6. 肝 へ の取 り こみ. into. with. GABOBの. 14C‑incorporation injection. 体 内 代 謝 と中枢 抑 制 作 用 に 関 す る研 究. after. 腎 へ の 取 りこ み. into with. liver. 6.5μC‑GAROB‑1‑14C. kidney. 6.5μC‑GABOB‑1‑14C. after. 213.
(6) 214. 片. 図7. 14C. 山. GABOBの. ‑incorporation. injection. 図8. with. 人. 脳 内 へ の 取 りこみ. into. brain. after. 6.5μC‑GABOB‑1‑14C. GABOBの. Radioactivity injection. 泰. 尿 中排 泄. in with. urine. 6.5μC‑GABOB‑1‑14C. after.
(7) 4‑amino‑3‑hydroxybutanoic. e). acid. (GABOB)の. ±6.5dpm/mgで,. 尿 中 排 泄:. い ず れ のGABOB異. 性 体 も投 与 後24時. 部 分 が 尿 中 に 排 泄 され た.そ の さ い, d‑GABOBの. dl:. 80%,. で に 投 与 量 の 約90%が. l‑, dl‑,お. d:. る 結 果 で あ る が,い. 83%),つ. い で48時. ず れ も投 与 後15分. こ ま れ る よ う に 思 わ れ る が,有. か ら30分 の 間. は, l‑, dl‑,お. 両 者 の 中 間 よ りや や 低 い値(13.2. ±6.2dpm/mg)を. 示 した.. Ⅲ) ペ ニ シ リン皮 質焦 点 棘 波放 電 に 対 す るGABOB. ネ コ大 脳 皮 質 に ペニ シ リン焦 点 を作 成 し,そ の 棘. 意 な相 違 とは思 わ れ. よ びd‑GABOB間. 波 放 電 に およぼす 光 学 活 性GABOBな. た,尿. a). 10‑3M. b). 中へ の排 泄. 10‑3M. dl‑GABOBは,投. 与 約4分. 排 泄 さ れ た.他. 方,. 表1:. ,肝 お よ び 腎 に お い て は, l‑, dl‑, d‑. 順 で,脳 に お い て は 逆 にd‑,. 光 学 活 性GABOBの. 各 群6匹 5μCi,. GABOB脳 内 取 り こ み 学 異 性 体 に よ る 相 違‑. 30min.. after. of i.p.. the. brain. injection. (dpm/mg of. 5μCi. dl‑, l‑GABOB. マ ウ ス 脳 内 へ の 取 りこみ の 比 較. の マ ウ ス にl‑, dl‑お 1mg/0.2ml水. よ びd‑14C‑GABOB. 溶 液 を 腹 腔 内 投 与 し, 30分. 後 の 脳 内 取 り こ み を 比 較 し,前. 述 の実 験 結 果 の 確 認. を お こ な っ た(表1). そ の 結 果,. l‑GABOBの30分. 図9. 後 に急 激. 減 少 速 度 は か な らず し も. の 順 で あ っ た. Ⅱ). 6例 平 均: 64.5. ±3.8%)(図9).. Radioactivity. 一 定 して お らず. 与8分 か ら10分 後 に. 軽 度 の 抑 制 作 用 を示 した(抑 制 率,. ‑光. GABOBの. d‑GABOBは,投. に は 相 違 は な く,投. 間 で 投 与 量 の 約90%が. l‑, dl‑お よ びd‑GABOBの. ら び にGABA. の 抑 制 効 果 を比 較 検 討 し た結 果,つ ぎの 成 績 を得 た.. が よ り取 り. の 場 合 は 明 ら か にl‑GABOBが. 最 も高 い 取 り こ み 値 を 示 し た.ま. の値 を示 し. た. dl‑GABOBは. 光学異性体の抑制作用の比較. 以外の臓器へ の. 取 り こ み に も 最 高 値 か ら み る と一 応l型. れ ど も,脳. 間後 ま. 215. d‑GABOB(10.0±3.8dpm/mg). に比 べ,そ の 取 りこみ 値 は高 く,約2倍. お よ び 尿 中 排 泄 に関 す. に 取 り こ み の 値 は 最 高 に 達 し た.脳. 与 後48時. よび. 排 泄 さ れ た(図8).. 以 上 が 血 液,肝,腎,脳. な い.け. 間 以 内 に大. 間 に は 相 違 は 認 め られ な か っ た(l:投. 与 量 の81%,. 体 内 代 謝 と中枢 抑 制作 用 に 関 す る研 究. 後 の 取 り こみ 値 は19.8. 光学活性GABOBの liffect. of. ネコ大脳皮質 ペニシ リン焦 点棘 波放電 に対す る影響 optical spike. isomer activity. GABOB. on. of. cat. penicillin‑induced brain. tissue) 14C‑GABOB.
(8) 216. 片. 図10. GABAの. Effect. of. 図11. 山. 泰. 人. ネ コ大 脳 皮 質 ペ ニ シ リン焦 点 棘 波 放 電 に対 す る影 響. CABA. bath. on. penicillin‑induced. application法. d‑GABOBお. spike. activity. に よ る 神 経 細 胞TANに. よ びGABAの. microdrop. application法. d‑GABOBお. よ びGABAの. Effect snail. of. l‑,. (microdrop. d‑GABOB. cat. 対 す るl‑,. 作用. Effect of l‑, d‑GABOB and GABA of giant snail (bath application). 図12. of. on TAN. に よ る 神 経 細 胞TANに. 対 す. 作 用 and. application). GABA. on. TAN. of. giant. るl‑,. brain.
(9) 4‑amino‑3‑hydroxybutanoic. な 抑 制 作 用 を 示 し,約8分 っ た.し た(抑. か し, 制 率,. c). 10‑3M. 示 し,投. 後 にspike数. spikeの. 6例. 極 めて 強 力 な 抑 制 作 用 を. 後 に は,実. 験 例6例. し て,生. 洗 滌 し た 後 も約4分. は最 少 と な. 16.4±8.5%)(図9).. l‑GABOBは. 与6分. (GABOB)の. 完 全 な消 失 に は至 らなか っ. 平 均:. 全 に 消 失 した.そ. acid. と もspikeは. 完. 再 出現 しなか った. d). 10‑3M. GABAは. ま っ た く抑 制 作 用 を 示 さ. 巨 大 神 経 細 胞 の 自 発 発 火 に 対 す るGABOB光. 学. ア フ リカマ イマ イの 食道 下 神 経 節 中 に同 定 され た 巨 大 神 経 細 胞TANの GABOB,な. 自発 発 火 に対 す るl‑お. ら び にGABAの. d‑GABOBの. よ びd‑. 抑 制 作 用 を 調 べ た.. 図11はbath‑application法. っ た 結 果 で あ る.す. よび. い ず れ に も抑 制 作 用 が み ら れ た が,そ 方 が 強 か っ た.な. mlのGABAはl‑GABOBよ. お, 10‑4g/. りも さ らに 強 い 抑 制 作. 関 門 を通 過 し,脳 へ移 行 す る こ と,お よ び頭 部 外 傷. が 外 傷 部位 に よ り集 りや す い傾 向 が あ る こ と を観 察. 図12は,. microdorp‑application法. によって. 分 目 にお い て 脳 内 へ の 取 りこみ 値 が 最 高 に達 す る こ. 違 が み られ, l‑型 が最 もよ く脳 へ 移 行 す る こ と を 明 光学異性 によ る. 相 違 が見 られ る こ と は,血 液‑脳 関 門 系 が光 学 異 性 体 の 識 別 を お こ な うこ と を示 唆 して い る点,極. 50pgのGABAで. は,一. 間 ほ ど続 くspikeの. は500pgでGABA同. 過 性 の 膜 の 過 分 極 と,ほ 減 少 を み た.. ネ コ大 脳 皮 質 ペ ニ シ リン焦 点 の棘 波 放 電 に 対 す る GABOBの. 作 用 の検 索 か ら, l‑GABOBが. 制 作 用 を示 し, dl‑GABOBが. 様 の 作 用 を示 し た が,そ. の作 用. れ らの相 違 はGABOBが. っ ぎに強 く, d‑GABOB. 大 脳 皮 表 面 下 約0.1‑0.2mm. あ るい は(お よ び)GABOBの. 光 学 異 性 体 に対 す る. よ う. フ リカ マ イ マ イの 巨 大 神 経 細 胞TAN. の 自発 発 火 に対 して, l‑GABOB(お がd‑GABOB)は. よ っ て は 何 らの 変 化 も観 察 さ れ な か っ た.. GABAの. よ び,や や弱 い. 抑 制 作 用 め あ る こ と を 知 った.. 抑 制 作 用 は, TAN細. 胞 膜 に対 す る直 接 的. な 過 分 極 作 用 で あ り, GABAをputative 考. 按. 光 学 分 割 は, MusashiとTomita(1956)3),. Tomitaら(1959)4),. Lindstedtら(1964)5)に. 試 み られ て い る が,分. 割 方 法 が 複 雑 で,純. な ど に つ い て も難 が あ っ た.最. 近,黒. よって 度や収量. 野 ら(1974)6). をcamphor‑10‑sulfonic. acidを. る 方 法 を 考 案 し た が,こ. よ っ て 調 製 さ れ たl‑, て,生. 製 で き る.今 dl‑お. 者 らに 学異 性 体. 回,こ. の方法に. よ びd‑GABOBを. 用 い. 体 内 代 謝 な ら び に 中 枢 抑 制 作 用 を 調 べ た.. 従 来,. GABAな. の た め,脳 り,こ. 用 い て光 学 分 割 す. の 方 法 に よ る と,前. 較 的 容 易 に 高 純 度 のGABOB光. を 高 収 量 に 分 割 し,調. ど の ア ミノ 酸 類 は,血. 液‑脳. 関門. 内 へ は ほ と ん ど 移 行 しな い と い わ れ て お. の た め,経. され たGABAな. synaptic. transmitterと. agonistで. あ ろ う と考 え られ る.. さて, TANに. inhibitory. す れ ば, GABOBは. その. お いて も,ペ ニ シ リン皮 質 焦 点 とに. お い て み られ た ご と くl‑型 とd‑型. との 識 別 が お こ. な わ れ,抑 制 作 用 に相 違 が み られ た こ とは, TANレ セ プ ターの光 学異 性 体 に お け る選 択 性 を示 す もの で,. は(RS)‑4‑amino‑3‑hydroxybutyramide‑HCl. 比 べ て,比. 最 も強 い 抑. は軽 度 の抑 制 作 用 の み を示 す こ とが わ か った が,こ. つ ぎに,ア. l‑GABOB. 比 べ て 弱 か っ た.他 方, 500pgのd‑GA. GABOBの. めて. レセ プ タ ーの 選 別 能 の 相違 に 基 づ く もの と考 え られ. お こ な っ た 結 果 で あ る.. BOBに. 投 与 後30. の焦 点組 織 へ浸 透 して い く さい の透 過速 度 の 相 違,. 用 を 示 し た.. はGABAに. 血 液‑脳. 興 味 深 い.. によ っ て おこな. な わ ち, 10‑4g/mlのl‑お. の 作 用 はl‑GABOBの. ぼ1分. ラ ジ オ グ ラ フ ィー に よ り,こ のGABOBが. らか に し た.な を,こ のGABOBの. 異 性 体 の 抑 制作 用 の比 較. b). 置 換 体 で あ るGABOBに 関 して は,森(1974)11)が 14C ‑GABOBを ネ コや マ ウ ス に 投 与 し,そ の オ ー ト. と,お よ び脳 内 へ の 取 りこみ に は光 学 異 性 に よ る相. な か っ た(図10).. a). β位 水 酸 基. して お り,今 回の 実 験 は さ らにGABOBは. (図9).. Ⅳ). が 困難 とな って い る.し か し, GABAの. 217. ネ コ脳 の オ ー トラ ジオ グ ラ フ ィー に よ り, GABOB. 理 食 塩 水 でl‑GABOBを. 間 はspikeが. 体 内 代 謝 と 中 枢 抑 制 作 用 に 関 す る研 究. 口 的 あ る い は 注 射 に よ って 投 与 ど の 脳 内 に お け る薬 理 作 用 の 検 索. 今 後 の 化 学 受容 の 分 子 レベ ル にお け る解 析 に 役 立 つ もの と考 え られ る. つ ぎ に,ペ ニ シ リ ン皮 質 焦 点 棘 波 放 電 に対 す る GABAお GABAは,ア. よ びGABOBの. 作 用 の 実 験 成 績 に お い て,. フ リカマ イマ イの 巨 大 神 経 細 胞TAN. に対 して は強 力な 抑 制 作 用 を有 す るに もか か わ らず, ペ ニ シ リ ン焦 点 に対 して は何 ら抑 制 作 用 を示 さな か っ た こ と も興 味深 い.大 脳 皮 質 ニ ュー ロ ンに 対 して, GABAが. 過 分 極 を引 きお こす こ とや,抑 制 作 用 に つ. い て の 報 告 が な され てい るが12)‑15),こ の ペ ニ シ リ ンに.
(10) 218. 片. 山. よ って誘 発 され た 棘 波 放 電 に対 して は 何 ら作 用 を示 さなか っ た こ との 理 由 と して, GABAを. 脳皮表面 に. 泰. 人. 脳 内 へ 取 りこま れ たGABOBは3‑6時. 間の間に. 分 解 され て し ま う こ とが,今 回 の 実 験 で 明 らか に な. 直 接 投 与 して も焦 点 ま で到 達 しな い こ とが想 定 され. った が, GABOBの. る.事 実, GABAを. 井 上(1959)19)は,ウ シの 脳10kgか ら10mgのGABOB. 脳 皮 表 面 に直 接 投 与 す る と,組. 生 体 内,特 に脳 内 存 在 に 関 して,. 織 内 へ の浸 透 は そ の近 隣域 に 限 られ て い る17)といわ. を 取 り出 す こ と に 成 功 し,ま. れてお り,ま たGABAは. は,マ. い るtransaminaseに. 脳 組 織 内では広汎 に分布 して よ っ てす ば や く分 解 され て し. ウ ス,ウ サ ギ,ウ. 在 す る 量 に つ い て,ア. 量 が 到 達 され えず, GABOBと. β‑alanineとoverlapす. よ. っ て は 抑 制 作 用 が 認 め られ な か った の か も知 れ な. 題 が あ り,正. い.. μmoles/g程. Hayashi1)は,電. 激 あ る い は グ ル タ ミン酸 ソ ー ダ な. どの 化 学 物 質 で惹 起 した 痙 攣 に対 して は, GABOB はGABAよ. り も数 倍 強 い 抑 制 作 用 が あ る とい って. GABOBの. 合 成 に 関 し て は, GABAの. β酸 化 に よ. る い は β‑hydroxyglutamic. acidの. 脱炭. 酸 に よ る 過 程 な ど が 想 定 さ れ る. Hayashi1)は,イ. る.ま. 用 い て,. glutamic. けGABAが. 同 様 に,ウ. acidよ. 生 成 され,つ. 金 行 ら(1971)21)は,ネ acidが. β. サ ギ大 脳 皮 質 を. り脱 炭 酸 酵 素 の 作 用 を 受 い で β 酸 化 に よ りGABOB. が 生 成 され る こ と を 報 告 し て い る.そ. glutamic. GABAの. 生 成 され る こ とを 報告 して い. た 井 上(1959)19)も. コ 脳 を 用 い て,. β‑hydroxy‑. 脱 炭 酸 酵 素 の 作 用 を 受 け, GABOB. , GABOBの. (1961)22)は,ウ. 分 解 過 程 に つ い て は, Yoshikawa. γ‑aminoacetoacetic. acidを. 経 て,. GABOBは,. glycineと. と に 分 解 され る の で は な い か と い っ て い る.ま. 0.01‑0.05. 量 の 数+‑数. ら い で あ る と 考 え ら れ て い る. 生 成 お よ び分 解 過 程 に. つ い て も い くつ か の 報 告 が あ り,そ と,下. 記 の ご と くで あ る.. 近,高. 田 ら29)は,マ. れ らを要 約 す る. ウ ス に 経 口 投 与 し たGABOBは,. ほ と ん どGABOBそ. acetyl‑GABOB),お. の ま ま の 型 で 排 泄 さ れ る が,一 acid(N‑. よび少 量 の未 知 物 質 と して排 泄. さ れ る こ と を 報 告 して い る. 著 者 も48時 間 尿 に お い て,高 っ て 検 索 し, GABOBはl‑型. 田 らの方 法 に した が. お よ びd‑型. と も にN‑acetyl‑GABOBと. と もに 大 部. 部 はl‑型. とd‑型. な る こ とを た しか め た.. しか し, l‑型 お よ びd‑型. との 間 に量 的 に は 有 意 な差. を 認 め る こ と は で き な か っ た24). 最 近,加. サ ギ の 脳 や 肝 を 用 い て,. 内 に存. 離 方 法 な ど に問. 度 存 在 し,脳 内GABA総. 分 そ の ま ま の 型 で 排 泄 され る が,一. れ に 対 し て,. に な る こ と を 明 ら か に し て い る. 一方. る な ど,分. 確 な 値 は わ か ら な い が,. 部 は, γ‑acetoamide‑β‑hydroxybutyric. ヌ の 脳 切 片 を 用 い て,. 酸 化 に よ りGABOBが. 百 分 の1ぐ. か し,脳. ミ ノ 酸 分 析 装 置 を 用 い る と,. 生 体 内 にお け るGABOBの. い る.. る過 程,あ. たOharaら(1959)20) トな どの 脳 内 にGABOB. が 存 在 す る こ と を 報 告 し て い る,し. ま う11)18)た め に,ペ ニ シ リン焦 点 に抑 制 の ため の 効 果 同 濃度 のGABAに. シ,ヒ. 藤 ら(1975)25)は,. l‑GABOBは. 長 ホ ル モ ン の 分 泌 を 促 進 さ せ る が,. ラ ッ ト成. d‑GABOBに. は. そ の 作 用 が ほ と ん ど な い こ と を 報 告 し て い る が,こ 酢酸 た最. れ ら もl‑GABOBの と な ろ う.. 生 理 作 用 を解 明 す るた め の糸 口.
(11) 4‑amino‑3‑hydroxybutanoic. acid. (GABOB)の. 体 内 代 謝 と 中 枢 抑 制 作 用 に 関 す る研 究. 219. め て 強 い抑 制作 用 を有 す る こ と, d‑GABOBは. 結. 論. 光 学 活 性4‑amino‑3‑hydroxybutanoic ABOB)の. 生 体 内 代 謝 と,中. acid. は それ らの中 間 の作 用 を有 す る こ とを 明 らか に した.. (G‑. 4). 枢 抑 制 作 用 に 関 す る相. 光 学 活 性14C‑GABOB. (1‑14C)を. d‑GABOBよ. 合 成 し,マ. ウ ス の 腹 腔 内 に 投 与 し,血. 液,肝,腎. の 取 り こ み を 経 時 的 に,ま. た尿 中排 泄 を経 日的 に調. 終 わ りに あた り,終 始 御 懇 篤 な 御 指 導 と御 校 閲 を 賜 わ りま した森 昭 胤 教 授 な ら び に直 接 御 指 導 御 協 力. 脳 以 外 の 組 織 へ の 取 り こ み に つ い て は,. BOBとd‑GABOBと. い た だ きま した竹 内宏 助 教 授,病 態 生 化学 部 門 小 林. l‑GA. 清 史 講 師,岸 川 秀 実 先 生 に,ま た,光学 活 性GABOB. の 間 に 特 に著 しい相 違 は認 め. ら れ な か っ た が,脳. l‑GABOBが. の合 成 につ い て の 御援 助 と,有益 な御 助 言 を賜 わ った. d‑GABOBの. 小 野薬 品工 業 中 央 研 究 所 黒 野 昌 庸 博 士 に深 く感 謝 の. へ の 取 り こ み は,. 最 も優 れ て お り,つ い でdl‑GABOB,. 意 を捧 げ ます.さ. 順 で あ っ た. 3). ネ コ大脳 皮質 ペ ニ シ リン焦 点 の 棘 波 放 電 に 対 す. る 影 響 を比 較 検 討 し た.そ. 1). 2). l‑GABOBは. り も強 い抑 制 作 用 を示 した.. お よ び脳 内 へ. べ た. 2). ア フ リカマ イ マ イの 食 道下 神経 節 中 に同 定 され. た 巨 大 神 経 細 胞 の 自発 発 火 に対 して,. 違 を 比 較 検 討 し て つ ぎ の ご と き知 見 を 得 た. 1). 非常. に弱 い抑 制作 用 を有 す る こ と,な ら びにdl‑GABOB. Hayashi,. T.:. Tokyo,. 1959.. Tomita,. M.:. の 結 果,. Synthese. 極. 嬢 を は じめ 研究 室 の皆 様 に 心 か ら御 礼 申 し上 げ ます.. 文. 献. l‑GABOBは. Neurophysiology. and. der. らに 実験 遂 行 に あ た りま して は 終. 始 快 く御 協 力 下 さ い ま し た坪 井 幸 枝 嬢,白 石 由紀 子. Neurochemistry. of. Convulsion,. γ‑Amino‑β‑Oxybuttersaure,. Z.. 191‑220,. Physiol.. Dainihon‑Tosho,. Chem.,. 124,. 253‑258,. 1923. 3). 4). Musashi,. A.. ttersaure. durch. Tomita, der. 5). M.,. K.. Tomita:. Konstitutionsermittlug. erschopfende. T.. Tomita. ,. S.. and. G.. der. Methylierung, und. K.. Z.. Tomita:. Zur. γ‑Amino‑β‑hydroxy‑buttersaure,. Lindstedt, 14C]. und. Z.. Lindstedt:. DL‑carnitine‑[carboxy‑14C]. and. Kenntnis. Physiol.. Synthesis. Isomeren. Physiol. der Chem.,. of. der. Chem.,. γ‑Amino‑β‑hydroxybu. 304,. Struktur. 64‑68,. 316,. von. 121‑126,. 1956.. Enantiostereomeren 1959.. DL‑4‑amino‑3‑hydroxybutyric. acid‑[carboxy‑. (‑)‑carnitine‑[methyl‑14C],. Arkiv.. Kemi,. 22,. 93‑96,. acid. (1‑G. 1964. 6). 黒 野 昌 庸,宮. 本 茂 敏,重. 7). 大 口 雅 人:高. 等 動 物 中 枢 神 経 の 陰 性 化 学 伝 達 物 質. ABOB)に. 8). つ い て,日. Takeuchi, their. H., I.. relatives. sophageal 77-85, 9). 岡 叡,森. 本 生 理 学 雑 誌,. Yokoi,. ganglia. 発 表.. 22,. A. Mori. on the excitability of the african. と し て の1‑β‑hydroxy‑γ‑aminobutyric. 899‑906,. 1960.. and M. Kohsaka: of Dopamine. Effects. sensitive. giant snail (Achatina. of nucleic. giant. fulica. acid. neurones,. Ferussac),. components. identified. and. in sube. Gen. Pharmac.,. 6,. 1975.. Takeuchi,. H., I. Yokoi,. electrical. activity. ain Research, 10) Matsumoto, Amounts giant. 昭 胤,未. 103, 261-274, M., T. Morimasa,. of inorganic. snail,. A. Mori. and. of an identified. Achatina. Effects. giant. neurone. of glutamic. acid. (Achatina. fulica. relatives. on the. Ferussac),. Br. 1976. H. Takeuchi,. ions and free fulica. S. Ohmori:. molluscan. Ferussac,. A. Mori,. amino acids. M. Kohsaka,. J. Kobayashi. in hemolymph and ganglion. Comp. Biochem.. Physiol.,. 48A,. and F. Morii: of the african. 465-470,. 1974..
(12) 220. 片. 山. 泰. 人. 11) 森 昭 胤:脳 内 ア ミノ酸 の 生 理 と生 化 学,科 研 化 学 株 式 会 社,. 12) Purpura,. D. P.,. terminants apses,. J. Neurochem.,. cortex,. effects. 3,. J. Physiol. K.:. 21, 10-14,. Krnjevic,. K.. Bindman,. S.. Schwartz:. 3, 320‑336,. J. M.. L.. of neurones. in the mammalian. in the cerebral. cortex,. Brit.. The. action. of. γ‑aminobutyric. acid. on. cortical. cerebral Med. Bu. neurones,. O.. C.. Exp.. 1967.. and D. R. Curtis: The excitation and depression of mammalian. J.,. aminobutyric. syn. 1963.. on single neurones. rones by amino acid, Brit. J. Pharmacol., 17). de-. on central. 1965.. and. Brain Res., 16) Crawford,. studies. 165, 273-304,. of drugs. Structure-activity. compounds. 1959.. Iontophoretic. (Lond.),. Actions. of amino acids and related. 238-268,. K. and J. W. Phillis:. 14) Krnjevic, 15). T. G. Smith, D. D. Callan and H. Grundfest:. of pharmacological. 13) Krnjevic,. ll.,. M. Girado,. 1974.. J. Lippold. and. acid on the sensory. J. W.. 23, 313‑329,. T.. cerebral. Redfearn:. cortex. cortical neu. 1964.. The. nonselective. of the rat,. J.. blocking. Physiol.. action. of. γ‑. (Lond.), 162, 105-. 120, 1962. 18). 森 昭 胤:脳. の 生 化 学,脳. 19). 井 上 和 久:脳. の ア ミ ノ 酸 代 謝 と そ の 特 異 性,綜. の γ‑amino‑β‑hydroxybutyric. aminobutyric. acidよ. acidに. 合 臨 床,. 21,. 関 す る 研 究(I). り γ‑amino‑β‑hydroxybutyric. acidの. 208‑218,. 1972.. 14C‑γ‑aminobutyric. 生 成 に つ い て:生. acidに 化 学,. 31,. よ る γ‑ 127‑129,. 1959. 20). Ohara,. K.,. brain, 21). 金 行 考 雄,森. Yoshikawa, hydroxybutyric 152,. H.. 129,. 昭 胤,高. 関 す る 研 究:条 22). I. Sano,. Science,. 坂 睦 年:ネ. 件 反 射, T.:. Koizumi. 111,. Studies acid. and. 1225‑1226,. Nishimura:. Free. β‑hydroxy‑γ‑aminobutyric. コ 脳 脱 炭 酸 酵 素 に よ る β‑hydroxyglutamic 147‑150,. on. in. K.. in. acidよ. りGABOBの. 生 成 に. 1971.. γ‑amino‑β‑hydroxybutyric. perfusion. acid. 1959.. through. the. liver. and. acid,. III.. Metabolism. brain,. Acta. Med.. of Okayama. γ‑amino‑β‑ 15,. 141‑. 1961.. 23). 高 田 彰 一,丹. 治 昭 治,未. 24). 片 山 泰 人,森. 昭 胤,未. 25). 加 藤 譲,千. 原 和 夫,阿. 発 表 発 表 部 広 己,岩. ホ ル モ ン 分 泌 促 進 作 用,第3回. 崎 美 子,大. 郷 勝 三,井. 村 裕 夫,前. 日 本 内 分 泌 学 会 西 部 部 会 講 演 抄 録,. 田 潔: 63,. GABOB, 1975.. GABAの. ラ ッ ト成 長.
(13) 4‑amino‑3‑hydroxybutanoic. Metabolism and. their of. acid. (GABOB)の. 体 内代 謝 と中枢 抑 制 作 用 に関 す る研 究. of 4-amino-3-hydroxybutanoic inhibitory the. cat. effects. cerebral. of an. on. Yasuto. and. mouse. spike. on. electrical. snail giant. neurone.. organs. activity. activity. KATAYAMA. Section of Neurochemistry, Okayama. in the. penicillin-induced. cortex. identified. acids. 221. Institute. University. for Neurobiology. Medical School. (Director: Prof. Akitane Mori) 1) 1-14C labelled (3R)-(-)-4-amino-3-hydroxybutanoic acid (l-GABOB) and (3S)-(+)-4amino-3-hydroxybutanoic acid (d-GABOB) were prepared from their racemic compound using camphor‑10‑sulfonic. acid.. These. optical. isomers. were. administered. at. the. dose. of. 5.6μCi. (1mg). to mice intraperitoneally and observed that l-GABOB was uptaken more rapidly into blood and organs, and metabolized more rapidly in the liver and kidney than d-GABOB, and that l-GABOB could penetrate significantly into the brain , while d-GABOB could hardly do it. 2) These substances in the concentration of 10-3M were topically applied on the epilepto genic focus of the cat cerebral cortex induced by potassium benzyl penicillin. As the results of the experiment, no more spike was observed several minutes after l-GABOB administration (n=6, all cases). On the contrary, the optical isomer, d-GABOB, showed a very weakly effect (Spike (Spike. counts counts. were were. reduced reduced. to to. 64.5±3.8%, 16.4±5.5%,. n=6, n=6,. P<0.05),. and. racemic. GABOB. moderately. P<0.05).. 3) These substances were applied on the giant neurone, identified subesophageal ganglia of the african giant snail (Achatina fulica Ferussac) by bath-application method and microdrop application method. As the results of the experiment, it was clarified that l-GABOB inhibited more strongly the electrical activity of the neurone than d-GABOB did it ..
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