再生不良性貧血患者に生じた Aspergillus viridinutans による肺膿瘍の 1 例

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再生不良性貧血患者に生じた Aspergillus viridinutans による肺膿瘍の 1 例

1）鳥取大学医学部付属病院呼吸器膠原病内科，^2）同感染制御部，^3）同検査部，^4）千葉大学真菌医学研究センター

北浦剛

^１）

千酌浩樹

^１）^２）

室田博美

^３）

藤原弘光

^３）

唐下泰一

^１）

岡田健作

^１）

中本成紀

^１）^２）

井岸正

^１）

鰤岡直人

^１）

矢口貴志

^４）

清水英治

^１）

（平成 26 年 4 月 25 日受付）

（平成 26 年 7 月 9 日受理）

Key words : Aspergillus viridinutans, lung abscess, aplastic anemia

序文

近年，遺伝子解析の発達によりこれまでAspergillus fumigatus（A. fumigatus）とされていた糸状菌の中に 多くの類縁種が存在することが明らかとなってい

る^{１）〜３）}．また，類縁種においては，病原性や抗真菌薬

に対する感受性がA. fumigatusと異なる場合があることも知られている^{４）〜６）}．Aspergillus viridinutans（A. vi- ridinutans）もその一種であるが，同真菌による感染 症の報告は稀である．今回，免疫不全を有しA. virid-

inutansによる肺膿瘍を生じた症例を経験したため報

告する．

症例症例：75 歳，女性．

主訴：発熱，乾性咳嗽．

既往歴：再生不良性貧血．

生活歴：喫煙歴なし，飲酒；焼酎 0.5 合!日．

現病歴：患者は再生不良性貧血のため，当院血液内科にて蛋白同化ステロイド内服，週 1 回の赤血球・血小板輸血，抗真菌薬および ST 合剤の予防内服（flu- conazole 200mg!日，trimethoprim-sulfamethoxazole 80mg!日）を受けていた．

当科入院 1 カ月前より軽度の乾性咳嗽が出現し，胸部 CT で左肺下葉胸膜直下に 2cm 大の結節影を指摘された．当科紹介となり，経皮的穿刺を施行，淡黄色の膿汁を吸引した．肺膿瘍を疑い amoxicillin- clavulanic acid 750mg!日＋amoxicillin 750mg!日による治療を開始した．1 週間後 39℃ 台の発熱の出現，胸

部 CT 上結節影が増大するなど臨床所見の改善を認めず，穿刺液の培養検査でアスペルギルス様の糸状菌を検出したためアスペルギルスによる肺膿瘍の疑いで入院となった．

入院時身体所見：身長 145.6cm，体重 44.5kg．意識清明，体温 38.3℃，血圧 104!49mm!Hg，脈拍 83 回!

分，SpO2 95％（room air），結膜；軽度貧血あり・黄疸なし．胸部；心音清・肺副雑音聴取せず．腹部；明らかな異常所見なし．四肢；浮腫なし．

入院時血液検査：好中球減少（484!μL），Hgb 低下

（7.0g!dL），血小板減少（1×10⁴!μL），Cr 上昇（1.09 mg!dL），CRP 上昇（18.27mg!dL）を認め，血清アスペルギルスガラクトマンナン抗原およびアスペルギルス沈降抗体が陽性であった．血清β-D グルカンは陰性であった．

入院時胸部 CT 検査：左下葉胸膜直下に 5cm 大の内部に低吸収域，周囲に浸潤影を伴う腫瘤影を認めた

（Fig. 1）．

入院後経過：穿刺液の培養検査にて検出された糸状菌は，形態学的にA. fumigatusが疑われたが，コロニーの色調が白色であり，また顕微鏡所見で分生子の発育が不良であるなど，やや非典型的な所見であった．

Liposomal amphotericin B（L-AMB）135mg!day（3 mg!kg!day）にて加療開始したが，左下葉の腫瘤影はさらに増大した．このため入院 15 日目に気管支鏡検査を施行した．気管支洗浄液を用いた細胞診では，

PAS 染色・Grocott 染色でアスペルギルス様の糸状菌を認め，培養検査でも初診時と同様の糸状菌を検出した．同糸状菌による治療抵抗性の肺膿瘍と判断し，入症例

別刷請求先：（〒683―8503）鳥取県米子市西町 86 鳥取大学医学部付属病院呼吸器膠原病内科

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Fig. 1 Chest CT on admission shows mass shadow with central low attenuation area in the left lower lobe

Fig. 2 Clinical course

（VRCZ）の併用療法に変更した．経過中抗菌薬も併用したが，穿刺液，気管支洗浄液，胸水いずれも嫌気培養を含めて細菌は検出されず，真菌の単独感染と考えられた．入院 34 日目の胸部単純 CT で胸水（滲出性）の出現，炎症反応の上昇，エコー検査で胸腔内に隔壁を認め，膿瘍の胸腔内穿破が疑われた．随時穿刺排液によるドレナージを行ったが発熱，炎症反応高値が持続し，徐々に ADL（activities of daily living）も低下した．このため入院 44 日目より G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）投与を開始したところ，好中球の上昇とともに炎症反応の低下，画像所見の改善を認め，全身状態も良好となった．外来加療の希望から VRCZ 内服とし入院 66 日目退院とした．経過中 VRCZ の投与量は血中濃度（トラフ値）に基づき 200〜300mg!日で適宜増減し，トラフ値は 0.9〜3.5 μg!mL で推移した．3.5μg!mL となった時点で幻視が出現したため投与量を減量，血中濃度低下後症状は消失した．その後も外来にて VRCZ 内服を継続しているが，肺病変の再発は認めていない（Fig. 2）．

検出された真菌の同定を千葉大学真菌医学研究センターにて行った．検鏡所見では大型，フラスコ形の頂のう，球形，粗面の分生子などの形態がA. fumigatus に類似する菌株が得られた（Fig. 3）．しかし，A. fumi-

gatusと異なり 48℃ 下での培養で生育を認めず，ポテ

ト・デキストロース寒天培地，25℃，14 日間の培養でも分生子の形成が悪く，白色のコロニーとなった

（Fig. 3）．また，β-tubulin 遺伝子の塩基配列を決定し，

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Fig. 3 Image of Aspergillus viridinutans (IFM 61579) culture on Potato Dextrose Agar (PDA) medium at 25℃ at 14 days (A) and microscopical examination (B) (C). (Bars＝

10μm)

Clustal X を用いて関連種と系統樹を Neighbor- joining 法で描いたところ，A. viridinutansの分岐群に含まれた．系統樹の統計学的有意性の検証は Boot- strap 法（1,000 回試行）により行い，起因菌 IFM 61579 株を含む分岐は高い Bootstrap 値で支持された（Fig.

4）．以上の形態的，分子系統的所見から，A. viridinutans と同定した．

考察

A. viridinutansはA. fumigatus類縁種に分類され^１）^７）^８），広く土中等に存在するものである^９）．形態学的

にはA. fumigatusに類似し判別は困難であるが，分生

子の形成量が少なく，最高生育温度が低い点は異なる^１０）．本症例においても，分生子の形成量が少なく，

コロニーの色調が白色調であり典型的なA. fumigatus の特徴とは異なっていたため，詳細な同定を行った．

A. viridinutansによる感染症の報告は極めて稀であ

り，著者らの調べた限りでは本邦における詳細な感染症症例の報告はない．世界においては呼吸器感染症として 4 例が報告されており^{１０）〜１２）}，患者はすべて何らかの免疫不全を有していた．その他角膜への感染例が 1 例存在する^１３）．本例を含む呼吸器感染症 5 例の報告のうち 4 例が肺膿瘍を呈している（頸部膿瘍，縦隔膿瘍の合併を 1 例ずつ含む）（Table 1）．Vinh らもA. vi-

ridinutansによる肺感染症が，慢性的な経過をとり，解

剖学的に隣接した臓器に広がっていく傾向があることを記述している^１０）．これは免疫不全者におこるA. fumi-

gatusによる侵襲性肺アスペルギルス症が急速に進行

し，血管侵襲や血行性の播種を伴うのとは明らかに異なる経過である．A. viridinutansと近縁であるN. uda-

tusと比べ低いことが示されており^６），A. viridinutans においても同様に病原性・侵襲性の低さが，本臨床的特徴をもたらしている可能性がある．

A. viridinutansのポリエン系，アゾール系等の抗真

菌薬に対する感受性はA. fumigatusに比べ低いことが報告されている．A. fumigatusでは，amphotericin B，

VRCZ に対する MIC はいずれも 0.5〜1.0μg!mL 以下である場合が多いが^１４）^１５），これまでに報告されたA. vi- ridinutansにおいてはそれぞれ 1〜8μg!mL，1〜4μg!

mL と高値を示しており（Table 2），予後も不良であった．本例も MIC はそれぞれ 2μg!mL, 4μg!mL と高く，

これら抗真菌薬のみでは十分な臨床効果は得らなかった一因と考えられた．一方，本症例では CPFG＋VRCZ の併用療法に変更後も病状の悪化を認めた．その後，

再生不良性貧血の白血病化を懸念し使用を控えていた G-CSF の併用を開始したところ，明らかに臨床症状，

検査所見の改善を認めた．以上の経過からは G-CSF が本症例の改善に最も寄与したと考えられ，抗真菌薬に対し低感受性の菌種による肺アスペルギルス症に対して，G-CSF 投与などによる宿主状態の改善が有用である可能性が示された．

A. viridinutansによる肺膿瘍の 1 例を経験した．A.

fumigatusには臨床経過や薬剤感受性が大きく異なる

類縁種が存在する．従ってアスペルギルス様の糸状菌が検出された場合には，A. fumigatus類縁種の可能性を念頭に置く必要がある．殊に慢性に拡大する病変を認める，ポリエン系及びアゾール系薬への反応が乏しい，分生子の形成が乏しく白色調のコロニーとなる等の特徴を有する場合には，A. viridinutansによる感染

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Fig. 4 Phylogenetic tree of Aspergillus viridinutans (IFM 61579) and the related species.

Table 1 The five cases with pulmonary disease due to A. viridinutans.

Age Sex Underlying disease Diagnosis Outcome

Vinh, et al.¹⁰⁾ 14 M Chronic granulomatous disease Lung/mediastinum abscess Cure

8 M Hyperimmunoglobulin-E syndrome Lung abscess Death

Coelho, et al.¹¹⁾ 56 M Rheumatoid arthritis, Diabetes Lung/neck abscess Death

Pelaez, et al.¹²⁾ 48 F Acute lymphocytic leukemia IPA Death

Our case 75 F Aplastic anemia Lung abscess Improved

IPA: invasive pulmonary aspergillosis

Table 2 Antifungal susceptibility of A. viridinutans isolated from clinical specimens.

Age Sex Amphotericin B

(MIC; μg/mL) Itraconazole

(MIC; μg/mL) Voriconazole

(MIC; μg/mL) Posaconazole

(MIC; μg/mL) Caspofungin

(MEC; μg/mL) Micafungin (MEC; μg/mL)

Vinh, et al.¹⁰⁾ 14 M 4 1 1 0.06 0.25

8 M 2-8 8 2-4 ≦0.016-0.5 0.06-0.25

Coelho, et al.¹¹⁾ 56 M 1 ＞16 4 0.25 ≦0.016

Pelaez, et al.¹²⁾ 48 F 1 1 0.5 1 ＜0.03

Our case 75 F 2 4 4 ≦0.015

MIC: minimal inhibitory concentration, MEC: minimal effective concentration

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本論文の主旨は，第 87 回日本感染症学会学術講演会（2013 年 6 月）において報告した．

利益相反自己申告：申告すべきものなし文献

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A Case of Lung Abscess Due toAspergillus viridinutansin a Patient with Aplastic Anemia

Tsuyoshi KITAURA^１）, Hiroki CHIKUMI^１）^２）, Hiromi MUROTA^３）, Hiromitsu FUJIWARA^３）, Hirokazu TOUGE^１）, Kensaku OKADA^１）, Masaki NAKAMOTO^１）^２）, Tadashi IGISHI^１）, Naoto BURIOKA^１）,

Takashi YAGUCHI^４）& Eiji SHIMIZU^１）

1)Department of Multidisciplinary Internal Medicine, Faculty of Medicine, Tottori University,^２）Center for Infectious diseases and^３）Department of Clinical Laboratory, Tottori University Hospital, ⁴⁾Medical Mycology Research Center,

Chiba University

A 75-year-old woman with aplastic anemia was admitted to our university hospital because of a dry cough that had persisted for a month. Chest computed tomography showed a mass shadow with a central low attenuation area in the lower lobe of the left lung. Filamentous fungus resemblingAspergillus fumigatus was cultured from the specimens obtained by transthoracic needle aspiration biopsy and bronchoalveolar lavage. The initial diagnosis was a lung abscess due to A. fumigatus, although the patient did not respond well to antifungal agents. Subsequently, the filamentous fungus was identified as Aspergillus viridinutansby sequence analysis of theβ-tubulin gene, and the patient was successfully treated with combination therapy along with granulocyte colony-stimulating factor.

The incidence ofA. viridinutans infection is very rare.A. viridinutansis morphologically similar to A. fu- migatus; however,the response to antifungal agents is generally worse than that observed inA. fumigatus in- fections. Therefore, the selection of agents and supplemental therapy is of vital importance in cases ofA. vi- ridinutansinfection.

〔J.J.A. Inf. D. 88：855〜860, 2014〕

再生不良性貧血患者に生じた Aspergillus viridinutans による 肺膿瘍の 1 例