症 例
充実性結節陰影を呈した遅延発育型肺腺癌と悪性リンパ腫の
異時性重複がんの 1 例
山田 祐揮
＊1＊3，前田 純一
＊1，星野 竜広
＊1横田 俊也
＊1，森田 茂樹
＊2，池田 晋悟
＊1 要 旨 症例は 71 歳女性．検診で初めて胸部異常陰影を指摘され，胸部 CT で右中葉に充実性結節陰影を認めた．悪性リンパ腫の ため 49 歳から抗癌剤治療を開始し，66 歳で完全寛解を得ていた．悪性リンパ腫治療経過中の CT を見直すと，13 年前から 同部位に充実性結節陰影を認めており，緩徐に増大していた．精査目的に当科紹介となり，CT ガイド下肺針生検を施行した が確定診断は得られなかった．CT 所見と臨床経過から炎症性変化を第一に考えたが，悪性リンパ腫治療後で発がんリスクが 通常より高いことを考慮して手術の方針とした．右中葉部分切除を行い，術中迅速病理診断で肺腺癌の診断を得たため，右 中葉切除術＋ND2a-2 を施行した．遅延発育型肺腺癌はこれまでにも報告されているが，悪性リンパ腫治療後の二次性発がん の可能性が示唆され，かつ腫瘍出現時から充実性結節陰影を呈した報告はなく非常に稀である． 索引用語：悪性リンパ腫，遅延発育，肺腺癌，充実性結節陰影，異時性重複がんmalignant lymphoma, slow growing, pulmonary adenocarcinoma, solid nodule, metachronous double ma-lignancy は じ め に 画 像 技 術 の 進 歩 に 伴 い，す り ガ ラ ス 状 結 節 陰 影 （ground-glass nodule：GGN）が主体の末梢小型肺癌の 診療機会が増え，長期経過をたどる原発性肺癌の症例が 報告されている．長期の臨床経過を有する遅延発育型肺 癌の報告はいずれも腺癌であり，腫瘍出現時には画像上 GGN が主体であっても徐々に充実性結節陰影に変化し ている症例も散見される１-４） ．今回，我々は腫瘍出現時から 充実成分主体の結節陰影を呈し，かつ悪性リンパ腫（濾 胞性リンパ腫：Follicular lymphoma，以下 FL）治療歴の ある，緩徐な増大傾向を示した肺腺癌を経験したため， 文献的考察を加え報告する． 症 例 症 例：71 歳 女性． 主 訴：特になし． 既往歴：悪性リンパ腫（FL stage IIIA）． 家族歴：特記事項なし． 喫煙歴：15 本/日×18 年間． FL 治 療 歴：前 医 に て 1997 年 7 月 か ら 10 月 ま で MACOP-B 療法（Methotrexate，Adriamycin，Cyclophos-phamide，Vincristine，Prednisone，Bleomycin）を 12 コース施行され PR となり，同年 11 月に腹部リンパ節摘 出術を施行．その後，同年 12 月から 1998 年 3 月まで EP-OCH 療法（Etoposide，Prednisone，Vincristine，Cyclo-phosphamide，Doxorubicin）を 6 コース施行された．1998 年 3 月から 4 月まで放射線療法を施行され完全寛解と なった．その後は，本人の希望により丸山ワクチンを ＊1社会福祉法人三井記念病院呼吸器外科 ＊2同 病理診断科 ＊3東京医科大学呼吸器・甲状腺外科学分野 原稿受付 2020年 6 月 3 日 原稿採択 2020年11月10日 本論文の要旨は第 186 回日本肺癌学会関東支部学術集会にて 発表した．
Fig. 1 Chest radiograph in August 2019 showed a nodule in the right middle lung field.
Fig. 2 Chest CT in August 2019 showed a nodule in the right S4a lung field. The
nodule was 1.0×0.9 cm in diameter.
Fig. 3 Chest CT in 2006 showed the same nodule in the right S4a lung field. The
nodule was 0.3×0.3 cm in diameter.
2012 年まで継続投与となっていた．2012 年 5 月に十二指 腸再発のため R-B 療法（Rituximab, Bendamstine）を 3 コース，Rituximab を 16 回施行され 2014 年に再度完全 寛解となった． 現病歴：2019 年 7 月の検診で胸部異常陰影を初めて 指摘され前医を受診．胸部 CT で右中葉に充実性結節陰 影が認められた．FL 治療中にフォローのため施行して いた CT を見直すと，2006 年から充実性結節陰影が確認 され緩徐に増大していた．臨床経過から良性病変が第一 に考えられたが，悪性の可能性が否定できないため 2019 年 8 月に精査目的で当科紹介となった． 入院時現症：身長 145 cm，体重 38 kg，体温 36.5℃，血 圧 119/77 mmHg，脈拍 76 回/分，整．表在リンパ節は触 知せず，理学所見，入院時検査ともに異常を認めなかっ た．腹部に腹部リンパ節摘出時の手術痕を認めた． 画像検査所見：当科初診時の胸部単純 X 線写真では， 右中肺野に 0.7×0.5 cm の境界不明瞭，辺縁不整な結節陰 影を認めた（Fig. 1）．胸部 CT では右 S4a に 1.0×0.9 cm の境界明瞭な充実性結節陰影を認めた（Fig. 2）．2006 年時の胸部 CT では同部位に 0.3×0.3 cm の充実性結節 陰影を認め 13 年で 1.0 cm に増大していた（Fig. 3）．経過 から肺癌を疑い，CT ガイド下肺針生検（percutaneous CT-guided transthoracic needle biopsy：CTNB）を施行 するも確定診断に至らなかったため診断治療目的に手術 の方針となった． 手術所見：腋窩切開・第 4 肋間で小開胸を行った．胸 水や胸膜播種を認めず，右中葉に腫瘍を確認し，腫瘍を 含めた中葉部分切除術を施行した．術中迅速病理診断に て腺癌と診断され，右中葉切除術および縦隔リンパ節郭 清（ND2a-1）を追加した．術中所見は sT1aN0M0 Stage IA1 であった．
病理学的所見：右 S4領域に大きさ 0.8×0.5×0.5 cm の
Fig. 4 A: Histological findings of the tumor, nonmucinous adenocarcinoma. Hematoxylin and eosin staining. The tumor often showed a lepidic growth pattern and focal invasion with active fi-broblasts. There were accumulations of macrophages and exudate in the alveoli.
B: Elastica van Gieson staining. The tumor showed condensation of elastic fibers and a few active fibroblasts in the central lesion.
A A BB 腫瘍細胞の増殖を認め，腫瘍内に巣状のリンパ球浸潤も 認められた．中心部は肺胞虚脱のため瘢痕を形成してお り，肺胞内腔はサーファクタント，マクロファージで充 満していた．ごく かに腫瘍に接して線維化がみられ， 微小な浸潤と判断した（Fig. 4A，B）．胸膜浸潤，脈管浸 潤，腫瘍の壊死，STAS（spread through air spaces）は 認めなかった．リンパ節転移および遠隔転移を認めず， 病期は pT1miN0M0 Stage IA1 と診断された．
術後経過：経過は良好で，術後 3 日目に胸腔ドレーン を抜去，術後 7 日目に退院となった． 考 察 これまで，長期経過をたどった肺癌はいくつか報告さ れているが，特徴としてはいずれも腺癌であり，粘液産 生型肺腺癌の報告が多いものの，粘液非産生型肺腺癌の 報告例も散見される．CT 上の腫瘍径，浸潤径，年齢など 有意差はない．手術までに 10 年以上の経過を有する症例 はまれで，我々の検索した結果では，本邦において 12 例の報告があるのみであった１，２，５-１３） ．そのうち，陰影出現 時から胸部 CT にて経過を追った症例が 2 例あり，いず れも初期には GGN が主体の陰影を呈しており，数年を 経て充実性結節陰影に変化している１，２）．他の 10 症例は残 念ながら陰影出現時の胸部 CT がなく確認はできなかっ た．10 年未満の長期経過を示す肺腺癌では，陰影出現時 に GGN を呈しており，徐々に充実性結節陰影に変化し ている報告が散見される３，４） ．この CT 画像の変化は，病理 学的には腫瘍が肺胞構造を保ちながら肺胞上皮置換性に 進展するために初期には肺胞含気があるものの，病変の 進行に伴い肺胞の虚脱や線維化のため内部構造が変化し 肺胞含気が消失して充実性結節陰影に変化すると考えら れている１４） ．以上より，このような CT 画像の変化は緩徐 な発育を示す肺腺癌の特徴と考える． しかし，本症例は報告されている 10 年以上の長期経過 を示す肺腺癌の中で唯一，全経過を通じて充実性陰影が 主体であり GGO（ground-glass opacity）成分は かで あった．いわゆる，Bubble-like appearance を呈する肺腺 癌（BLA 型肺腺癌）に特徴的な画像所見とは若干異なる が，BLA 型肺腺癌の臨床経過や一部の画像所見と類似し ている．BLA 型肺腺癌とは陳旧性炎症との鑑別が難しい 緩徐な増大を示す腺癌であり，①辺縁が直線的で不整形 の形状，②周囲にわずかな GGO，③内部に複数の小気管 支拡張像，④著明な胸膜陥入所見，以上 4 つの画像所見 が全てそろっていることが特徴である．これらは，癌細 胞が肺胞上皮置換性に増殖する一方で，乳頭状に増殖し た癌細胞により肺胞の含気が低下し，末梢気道が透亮像 として認められるものである．気管支透亮像は，周囲組 織の広範囲な肺胞虚脱による牽引性拡張を反映している ものと考えられている１５）． 本症例の病理学的所見では中心部は肺胞虚脱のため瘢 痕を形成しており，II 型肺胞上皮類似の腫瘍細胞が肺胞 上皮置換性に増殖していた．肺胞内腔は分泌物やマクロ ファージがみられ，それらで内腔は充満していた．つま
り，一部の瘢痕形成と肺胞内腔を埋める分泌物や細胞に より肺胞含気は失われており，CT で充実性結節陰影を 呈していたことが推察された．本症例では瘢痕形成は かであり 13 年の経過を考慮すると肺胞虚脱は発育段階 の終盤以降に起きたと推測された．そのため，瘢痕形成 が高度ではなく BLA 型肺腺癌と比較し著明な胸膜陥入 像や牽引性の気管支拡張像は目立たないと考えられた． また，本症例の免疫組織化学的検索では p53 蛋白は wild type であり，Ki-67 標識率は 5% 未満であった．p53 遺伝子は癌抑制遺伝子で多くの癌で異常を示し，肺癌に おいても例外ではない．p53 遺伝子の異常が癌の発生，進 展，細胞増殖能において関係があるといわれており，p53 染色陽性群では予後不良との報告もある１６） ．また，Ki-67 標識率も増殖能を表す指標とされており出現率と悪性度 が相関するといわれている１７，１８） ．本症例ではいずれの染色 とも陽性割合は低く腫瘍の増殖能や悪性度は低いと考え られた．以上の所見は今回の臨床経過と合致するもので あった． 次に，本症例において，長期経過を示した他の肺腺癌 との相違点は悪性リンパ腫治療後に肺癌に罹患し，二次 性発がんの可能性が示唆されたということである．肺癌 を含む重複癌（造血器腫瘍を除く）の発生頻度は文献に よって多少差異があるが，5.8∼13.6% との報告があり１９） ， 悪性リンパ腫に肺癌が重複する頻度は 0.8∼2.1% との報 告がある２０）．近年，化学療法や放射線療法の進歩によって 一次がんの治療成績が向上し重複がんの治療機会が増加 してきている． 悪性腫瘍の診療において，念頭におかなければならな いのが一次がんに対して行われた化学療法や放射線療法 後の二次性発がんである２１，２２）．化学療法，放射線療法とも に二次性発がんとしては造血器腫瘍の頻度が多いとの報 告があり，化学療法と化学放射線療法での頻度が多いと されている．Hodgkin 病治療後における白血病の相対的 危険度は放射線療法単独群と比較し化学療法単独群で 24 倍，化学放射線療法群で 26 倍との報告もある２３） ． 二次性発がんを肺癌（二次肺癌）に絞ると，化学療法 と放射線療法を受けた Hodgkin 病治療後では肺癌の相 対的危険度は 3.8 であり，直腸癌の 3.2，乳癌の 1.9 と比較 し高率との報告がされている２４） ． また，放射線療法の影響と考えられる二次肺癌は一次 がんに対する照射野内に発生することが特徴である２５，２６） ． 二次肺癌発症のリスク増加因子は喫煙と放射線照射の影 響が強く，喫煙群では 15 倍，放射線療法群では 2∼6 倍 上昇すると報告されている２７） ．本症例において放射線照 射範囲は確認できなかったが，患者本人の認識は腹部に のみ照射したとのことであった．開腹歴も考慮するとお そらく腹部の残存病変に対して照射したことが推測さ れ，本症例においては放射線療法よりも化学療法が発癌 に影響を及ぼした可能性が考えられた． FL 治療後の肺癌の標準化罹患率（SIR）は 1.35 との報 告があり２８），長期の化学療法による免疫機能不全，体細胞 変異，細胞増殖の刺激が発癌に影響を及ぼすものと考え られている２２-２４，２８） ．二次性発がんにおいて，他の悪性腫瘍 の標準化罹患率は Hodgkin リンパ腫（SIR：5.85），急性 骨髄性白血病（SIR：4.88），胃癌（SIR：1.43），腎癌（SIR： 1.43）であり，二次肺癌の標準化罹患率は低いものの２８） ， 本症例では化学療法が癌化に影響を及ぼした可能性は否 定できない． 10 年以上の長期経過を示した肺腺癌と他がんとの異 時性重複がんは本症例以外に 3 例報告があり２，５，７） ，それぞ れ甲状腺乳頭癌，大腸癌，乳癌であった．そのうち，一 次がんが他がんであった症例（甲状腺乳癌，乳癌）は 3 例中 2 例で術後化学療法や放射線療法は施行されていな かった２，７） ．したがって，長期経過を示した肺腺癌症例の 中で，本症例のみ二次性発がんの可能性が示唆され，希 少な症例であると考える． 本症例では CTNB の結果は未確診であり，悪性を完全 に否定できないものの，長期経過から炎症性疾患を第一 に疑い，通常であれば CTNB 後経過観察を考慮してもよ いものと考えられる．しかし，悪性リンパ腫の治療後の ため二次肺癌のリスクは通常と比較すると高く，我々は 手術による確定診断を追求した．結果として肺腺癌であ り，本症例のような臨床経過では積極的に生検などの精 査や手術を検討すべきであると考えられた． 結 語 腫瘍出現時から充実性結節陰影を呈し，術前 13 年とい う長期経過を経た悪性リンパ腫と肺腺癌の異時性重複が んの 1 例を経験した．本症例のように通常と比較して発 がんリスクが高い場合において，充実性陰影で緩徐な経 過であっても常に悪性の可能性を念頭におき，積極的な 診断確定が必要であると考えられた．
利 益 相 反 本論文について申告する利益相反はない． 文 献 1．吉岡 孝，張田信吾，久山彰一，野上尚之．CT にて術前 11 年間の経過を観察できた肺腺癌の 1 例．肺癌 2007; 47: 343-6. 2．諸鹿俊彦，濱武大輔，前川隆文，岩崎昭憲．10 年以上の 長期的な経時画像変化を観察できた肺腺癌切除例．『呼 吸』e レポート 2018; 2: 18-21. 3．中島宏和，澤口博千代，川合右展，神尾義人，門倉光隆， 中島宏昭，他．9 年間 CT で経過観察後胸腔鏡下に切除さ れた遅延発育型粘液非産生性肺胞上皮癌の 1 例．日呼吸 会誌 2004; 42: 336-41. 4．岩嶋大介，八木 健，菅沼秀基，中島幹男，小林 淳．8 年間にわたり経過した遅延発育型肺腺癌の 1 例．気管支 学 2006; 28: 66-9. 5．荒木和浩，後藤功一，横瀬智之，永井完治，西脇 裕．異 常陰影の発見から 18 年後に切除された粘液非産生型 I 期肺腺癌の 1 例．日呼吸会誌 2003; 41: 708-11. 6．長谷川功，有本太一郎，山田忠明，駒谷暢代，原 洋． 手術までに 19 年の経過を有した粘液非産生肺腺癌の 1 例．日呼吸会誌 2005; 43: 313-6. 7．宇山 攻，先山正二，松岡 永，鳥羽博明，滝沢宏光，丹 黒 章．術前約 10 年の経過を有する粘液産生肺腺癌の 1 例．肺癌 2009; 49: 890-3. 8．渡辺紀子，児玉哲郎，亀谷 徹，下里幸雄，小出 勉，成 毛韶夫，他．20 年以上の臨床経過を有する肺の粘液産生 腺癌の 2 例．肺癌 1983; 23: 193-203. 9．稲毛芳永，角 昌晃，藤原正親，山本達生，石川成美，鬼 塚正孝．手術までに 12 年の臨床経過を有した粘液非産生 高分化乳頭型肺腺癌の 1 例．肺癌 2002; 42: 35-40. 10．松山まどか，佐々木春夫，佐野暢哉，清蔭恵美，宇山 正， 門田康正．手術までに 14 年の臨床経過を有する肺腺癌の 1 例．肺癌 1997; 37: 105-10. 11．阪口全宏，松村晃秀，桂 浩，伊藤則正，中村幸生，北 市正則．20 年の経過観察後確定診断できた杯細胞型肺腺 癌の 1 切除例．日呼外会誌 2009; 23: 590-3. 12．増本英男，須山尚史，荒木 潤，浅井貞宏，南 寛行，池 野雄二．約 10 年の臨床経過を有する粘液産生肺腺癌の 1 例．肺癌 1991; 31: 247-52. 13．片山達也，渡 正伸．約 40 年の臨床経過を有する粘液産 生腺癌の一例．日呼外会誌 2006; 20: 86-90. 14．清水邦彦，山田耕三，野田和正．径 15 mm 以下肺野微小 腺癌の CT 画像の解析―病理形態学的分類との比較検討 を中心に―．日呼吸会誌 1998; 36: 672-8. 15．小島陽子，斉藤春洋，伊藤宏之，近藤哲郎，尾下文浩，中 山 治 彦，他．Bubble-like appearance（BLA）の Thin-section CT 画像所見を呈する肺腺癌の検討．肺癌 2008; 48: 801-6. 16．米田 敏，草野卓雄，白日高歩，菊池昌弘．原発性非小細 胞肺癌における p53 蛋白発現と予後との検討．日呼外会 誌 1995; 9: 9-18. 17．原 享子．Ki67 を用いた肺癌の増殖能の検討．肺癌 1993; 33: 177-86.
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A case of metachronous double malignancy of slow growing lung adenocarcinoma
with solid nodular shadow and malignant lymphoma
Yuki Yamada＊1＊3 , Junichi Maeda＊1 , Tatsuhiro Hoshino＊1 Toshiya Yokota＊1 , Shigeki Morita＊2 , Shingo Ikeda＊1 ＊1
Department of Thoracic Surgery, Mitsui Memorial Hospital ＊2
Department of Pathology, Mitsui Memorial Hospital ＊3
Department of Thoracic Surgery, Tokyo Medical University
A 71-year-old woman was found to have an abnormal shadow on a chest radiograph during a medical checkup. Chest computed tomography (CT) showed a solid nodule in the right S4a segment. The nodule was 1.0×0.9 cm in diameter.
She had been treated by chemotherapy for malignant lymphoma at age 49 and achieved complete remission at age 66. Looking back at her previous chest CT performed during the treatment of malignant lymphoma, the solid nodular shadow had been increasing slowly over the last 13 years. Therefore, she was referred to our department for more de-tailed examination and treatment. Although percutaneous CT-guided transthoracic needle biopsy (CTNB) was per-formed for diagnostic purposes, a definitive diagnosis was not made. From the chest CT findings and clinical course, in-flammatory disease was suspected. However, we decided to perform surgery due to the high risk of carcinogenesis af-ter treatment for malignant lymphoma. We performed right middle wedge resection, and the intraoperative rapid pathological diagnosis was adenocarcinoma. Therefore, we added right middle lobectomy with nodal dissection. From the findings, the tumor was suggested to be secondary malignancy due to chemotherapy for malignant lymphoma. It is extremely rare because it showed a solid nodular shadow from the time of tumor appearance, and there are no reports of slow growing lung adenocarcinoma suggesting secondary malignancies.
