<原著>肝腫瘍に対する化学塞栓療法後の肝区域・亜区域内の lipiodol停滞の検討 利用統計を見る

原 著

肝腫瘍に対する化学塞栓療法後の肝区域・

亜区域内のlipiodo1停滞の検討

治一

謙秀

知澤

可門

ラ     ドなロ ユ  ユ     レくヨく

力肇暁備粥

   鵬欄

   学学

木本山鍛

   医医

荒藤内礫傑

   μ目μ

オ  ユ  ユ  ユ 

画人樹

敏正正

原込楽

日苅松

抄録：肝腫瘍に対する化学塞栓療法施行後のComputed Tomography（CT）でi圭p圭odo｝（以下 Lip）の，肝区域・亜区域内停滞の原困について検討した。  2週闇後のCTで肝区域・亜区域内にLipが停滞している8例を調査した。  停滞する原閃は（1）区域・亜区域内に比較的大量のLipを動注した場合および（2）Lipが門脈 内に流入した場合であった。特に門脈内に流入した場合，3週間後のCTでもLipの停滞が腫瘍内 のLipと同様の高い濃度で認められる領域が存在し，腫瘍内hpとの区別のため少なくとも1カ月 以後のCTでの再評価を必要とすると考えられた。 キーワード CT，リピオドール，抗癌剤，門脈内流入

はじめに

 化学塞栓療法（Transarterial chemoemboliz− ation， TCE）は肝細胞癌（H：epatocellular car− cinoma， HCC）の治療に有効である。しかし Gelatぬspo澱ge（以下GS）と抗癌剤を注入す る方法は門脈内腫瘍栓や小転移巣に限界があ る1）。一方，油性造影剤Lipiodo1（Lipiodo1 て」1trafru三d， ethylester of the fatty acid of poPPy seed oi1， Andr6−Gelbe Laboratory， France）と GSに抗癌剤を混舎させる方法2『4）はこれらに対 して効果があったという。我々は抗癌剤と：Lipi− odoi（以下Lip）を懸濁化（suspension）し用い ている。すなわちCis−Diamminedichloropla− tinum（CDDP）に関しては荒木ら5）の方法， Adriamycin（ADM）に関しては山下ら6）の方 〒409−38山梨県中巨摩郡玉穂町下河東l110 受付1989年4月26臼 受理1989年5月29日 法に準じ作成したものを用いている。さらに GSを症例に応じて注入している。  またLipは腫瘍【副管2）や腫瘍内6）に集積する ことから腫瘍の局在やTCE効果判定に有用と されている。その主な評価はComputed Tomo− graphy（CT）で成されている。  我々の施設ではルーチンとしてTCE後2週 間目にCTを実施している。この時腫瘍を含 む，もしくは含まない肝区域・亜区域内に腫瘍 と同等の高い濃度の：Lipの停滞を認める症例 を経験した。この現象の機序について検討し た。 対象と方法 a．対 象  対象は昭和59年3月から昭和64年1月までの 間に山梨医科大学附属病院放射線科を受診し， 超音波検査，CT検査，血液生化学検査より

134 日 原 敏 彦，他 HCC，肝硬変症とHCCの合併，あるいは転移 性肝腫瘍と診断され，TCEを施行後2週間目 のCTで肝区域・亜区域内に：Lipが停滞してい た8症例である。男性7例，女性！例で，平均 年齢は54歳であったo b．方 法 b級  画像所見について次の項目に関して検討 した。  （！）CTでのLipの区域・亜区域内の停滞の 程度を観察しLipの停滞度を次の4つに分類し た。 惜 腫瘍内の：Lip集積とおなじ高い濃度のLip   が区域・亜区域内の大部分， 升 腫瘍内のLip集積とおなじ高いLip濃度部   分が区域・亜区域内の半分以上， 十 腫瘍内のLip集積とおなじ高いLip濃度部   分が区域・亜区域内の半分以下， 一 Lipの停滞を認めない。

 （2）さらにTCEから3週間後のCTを8例

中6例で実施し，（1）と同様に検討した。  （3）血管造影でのArterio−portal shunt（A−P shunt）の有無，：しip注入直後の門脈末梢枝の描 出の有無を調べた。  （4）肝胆道シンチグラフィにてLip注入後3 週目に，肝実質壊死の有無を3例で調べた。 b−2 TCEの手技に関して次の項目について 検討した。  （1）Catheter先端の肝動脈内での位置，  （2）Lipの注入量，  （3）抗癌剤使用の有無，（ADM 40 mgを含 有するADM一：しip suspension，もしくはCDDP 100mgを含有するCDDP−Lip suspensionを 注入している）。  （4）GS使用の有無，（1 mm3細片を注入して 表1．Lipiodolの局在部位と画像診断・TCE手技        iPostCT

…症例禰礁麗i∵∵

の描出墨田

P盃管遥影…

_@ i

鑑，繧鴫㍑騨

罵趨iLi鷲doli擁斉畑町1呈

第・1・iHCC i右前上区域i＋

1㌧面臨前瞬＋

第 2 羊 輩 3 4、 5． 6 7． 8．

HCC

post ope

HCC

HCC・LC β本内誼L 吸虫症 HCC・LC

HCC

1eiomyo一    ご なつ ほは 肝転移

N

N

右前上区域枝i       6m1  ●_{（3次枝）i}

i鴨脚

○ 右後上区域 帯 右前下区域 門葉・右葉       升  前区域 右前上区域 右後上区域 右前上区域 帯 十 十 N    N

N

P

N

N

N

N

P P P P P P

N

N

副肝動脈 （1次枝） 右肝動脈 （1次枝） 左肝動脈 （！次枝）

7m1 ● i O

右前区域枝 （2次枝） ：右肝動脈 （1次枝） 右肝動脈 （1次枝）   N：   P： 6ml ！5㎜1 20m1 9m1 8m1 惜腫瘍内のLip集積と同じ高い濃度のLipが区域・亜区内の大部分 冊       〃       半分以上 十       ”      半分以下 一Upiodolの停滞がない ● ● ● ● ● 20ml  ● ○ ○ ○ ● ● iミ≦塞ミ’ヒ｛三        ●   イ吏ノ匿Fヨ 陽性  ○未使用 ○

いる）。 b−3 腫瘍とLip停滞との位置関係について調 べた。 c． 撮影装置，撮影法  使用機種はGE−CT9800，肝全体をスライス 幅は10rnm，スキャン時間は2．Osec／slice， window幅250 HU，1eve140 HU とした。 いる（図1−b）。血管造影でA・Pshuntを認め ず（図！−c），Lipの門脈末梢枝への停滞を示さ なかった（図1−d）。カテーテル先端を右前上区 域枝（3次枝）に置き，Lip 6 m1を注入， GS は注入していない。 ＜症例3＞（第2群）  2週間後のCTでは右後上区域にLipの灘区 結 果  8例の画像所見とTCEに関するデータを表 1に示す。これらのデータの比較から，Lip注 入直後のLipによる門脈末梢描出の有無で2つ のグループに分けることができた。認めなかっ た症例を第1群，認めた症例を2群とした。

 第1群は2例（症例1，2）あり，3週間後

のCTではLipの停滞を認めなかった。1例は カテーテル先端が3次枝（亜区域枝）に，！例 は2次枝（区域枝）におかれ，．血管造影では A−Pshuntは認められなかった。比較的大量の Lip（6ml，7m1）が注入された。

 第2群は6例（症例3∼8）あり，3週間後

のCTを実施した4例とも強いLipの停滞を認 めた。5例ではカテーテル先端は1次枝に，1 例では2次枝（区域枝）におかれた。血管造影 ではA−Pshuntは1例（case 4）のみで認めら れた。：Lipの量は6m1∼20 ml（平均13ml） で比較的大量に注入された。肝胆道シンチグラ フィを3週間後に実施した3例とも区域・亜区 域内の肝実質壊死を示さなかった。  第1群と第2群をあわせた8例においては抗 癌剤は全例で使用され，GSは2例に使用され ていた。腫瘍とLip停滞部位の位置関係では腫 瘍を含んでいるものが8例中6例認められた。 症 例 〈症例工〉（第！群）  2週間後のCTでは右前上区域にLipの亜区 域性の停滞（停滞度＋）を認めた（図1−a）。3 週間後のCTではLipは消失（停滞度一）して 攣， 図1−a 2週間後のCT 図1−b 3週間後のCT 図1℃ 右前上区域（3次枝）の選択的動脈造影

136 日 原 敏 彦，他 図1−dlipiodol 6 m1の注入後

繊﹃

響

欝

繰，灘

    ∫箋 図2−c 腹腔動脈造影 域性の停滞（停滞度忘）を認め（図2−a），3週

間後のCTでもLipは停滞していた（停滞度

十）（図2−b）。血管造影でA−Pshuntを認めな かったが（図2−c），Lipの門脈末梢への停滞を 認めた（図2−d）。カテーテル先端は右肝動脈 （1次枝）に置かれLip 6 ml注入， GSは注入 していないQ 図2−a 2週間後のCT 図2−d：Lipiodol 6 ml注入後 〈症例5＞（第2群）  ：Lip注入直後，左葉と右葉前区域の門脈末梢 に，Lipの停滞がみられた。2週間後のCTで も同様に左葉と右葉前区域にLipの停滞を見た （停滞度什）（図3−a）。3週間後の肝胆道シンチ グラフィでは異常区域欠損像を認めなかった （図3−b）。

図2−b3週間後のCT

図3−a 2週間後のCT

図3二b 3週間後の肝胆道シンチグラフィ 討 論

 TCE後2週塚目のCTで：Lipが肝区域，亜

区域内に停滞する誘因として，Lip注入直後Lip による門脈末梢の描出を認めない症例（第1群） では比較的狭い領域に大量のLipを注入したこ とがあげられる。この群に属する2例のうち1 例は3次枝から，他は2次枝からLipが注入さ れている。：Lipによる門脈末梢の描出を認める 症例（第2群）のうち5例は1次枝から1例は 2次枝から注入されているが，やはり比較的大 量のLipが注入されている。以上より2次枝 （区域枝）ないし3次枝（亜区域枝）に単に：Lip を大量に注入した場合とLipが門脈末梢枝に流 入した場合があるといえる。  さらにLipの注入量に注目し，同量（6 m1） のLipを注入した症例1と症例3の3週間後の CTを比較してみると，門脈にLipの停滞を見 た症例3で明らかにより高濃度のLipの停滞を 認める。すなわちLipが門脈内に流入した場合 は，流入しない場合に比べ，非腫瘍性肝実質で Lipの停滞が長いと考えられる。また3週間後 に実施したCTで，症例3を含めた第2群のす べての症例が，腫瘍内Lipと同じ高い濃度とし て，区域・灘区域内にLipの停滞を示したこと はこの事を裏付ける。  臨床的には肝腫瘍，特に肝細胞癌に対する Lipの肝動脈注入は小腫瘤の存在診断やTCE の評価に有用であるとされている1−4）。Yumoto ら7）は，Lip 2∼5mlと抗癌剤および， GSを注 入後7∼10日目で非腫瘍1生肝実質と腫瘍内の ：LipをCTで明瞭な濃度差として認めている。 また松井ら8）の手術切除標本の組織観察例での 検討では，Lip単独1∼7ml（平均3．5ml）の 注入で非腫瘍性肝実質から15日前後で，また腫 瘍非壊死部からは20∼30日前後で消退してい る。さらにLip単独動脈内注入後に惹起された 腫瘍壊死部，非腫瘍性肝実質壊死部では30日以 上長期停滞をCTで認めている。これらの結果 から彼らは，Lipは病巣のvascularityに比例 して分配集積し，注入後に惹起された壊死部に 30日以上長期停滞する。またLipには腫瘍選択 性あるいは腫瘍親和性はないと述べている。我 々の検討では門脈へLipが流入した場合，3週 間後のCTでも非腫瘍性肝実質に腫瘍内と濃度 が同じ程度に高い：Lipの停滞が認められた。特 に腫瘍を含んでLipの停滞をみるとき，非腫瘍 性肝実質との鑑別がつかない。少なくともTCE 後のCTで2週間目と3週問目の区域・亜区域 内のLipの高い濃度領域の減少が認められるこ とから非腫瘍性肝実質からはLipが排出を継続 していると考えられる。よってTCE後に惹起 された腫瘍壊死部のLipと非腫瘍性肝実質内 Lipの明瞭な濃度差をCTで証明するためには ！ヵ月以上の期間を要すると考えられる。  我々はLipに抗癌剤を懸濁化したものを注入 し門脈末梢を描出した3例において，Lipによ る門脈閉塞ないし抗癌剤の毒性で非腫瘍1生肝実 質の壊死をきたすのではないかと考え，肝胆道 シンチグラフィで3週間後に調べてみたが，区 域・亜区域性の壊死像は認められなかった。 Lipに抗癌剤を用いた我々の症例では肝梗塞を 示すような所見は特に認めなかった。しかしな がらSatohら9）の犬の実験ではLipとGSを用 いると肝実質の壊死率が高く，併用時はLip O．2m1／kg以下が妥当とされる。人間にそのま まこのことを適応させるのは難しいが。Lipに GSを併用するときはLipの注入量に注意しな ければならない。同様のことをNakamuralo）ら も報告している。

138 日 原 敏 彦，他  Lipが門脈へ流入する経路として鏡L管造影で A−Pshuntが認められる場合は明らかである。 一方，A−P shuntが認められない場合， Naka− muraら10）は門脈末梢Lipの停滞は：Lipの動注 量と関係しており，A−P communicationを通 過すると推定している。すなわちA−Pcom− mu取icationとはBookstainら11）の言うtrans− si難usoidal routeとtransvasal route， Choら12） の言うperibiliary vascular plexusの3つ通路 を意味する。また出町ら13）は肝硬変を除外する と門脈と sinusddの間に弁様の endothelial ce1P4）が存在するためperibiliary vascdar plexus を通過するであろうとする。我々のCTでの Lipの区域・亜区域性の停滞の観察では腫瘍を 含んでいる症例が多く（8例中6例），腫瘍と関 連するtransvasahouteを推定した15）が結論に は達しなかった。  Lipが門脈内に流入し，非腫瘍性肝実質に比 較的長期に停滞していた理由を考える場合， Lipの排出経路を知らなければならない。 Iwai ら16）のC−14Lipiodo1の生体内分布の研究では 注入後15分で肝臓に高い活性を認めたが，本質 的には胆汁内に存在する活性を示したとする。 さらに少量は肺臓と脾臓に存在したという。最 近のMillerら17）の報告によれぽ胆汁内への早 期排出は肝臓間質系の活性化によるが，それは Lipのsi獄usoidでの微小塞栓による肝虚」血の存 在もしくはKupffer細胞によるLipの貧食によ り促進されると推定している。その後：Lipは Kup登er細胞から肝細胞へ移動し，そこで代謝 され胆汁内へ排出される。残りのLipは循環系 である肝血管を通過して，肺臓・脾臓・骨髄の 網内系で処理されるとする。しかし門脈内に流 入した場合に関しては特に報告がない。我々は 推定の域を脱しないが，門脈圧が肝動脈圧より 低い状態のため，門脈内へ流入したLipがゆっ くりsiRusiodへ」順行性に流れており， Kup旋r 細胞で直接貧食されるまでに時間がかかると考 えている。さらに：Lipと抗癌剤には毒性が存在 するため，Lipないし抗癌剤の停滞が長いこと によりKupf￡er細胞ないしは肝細胞に障害を与 え胆汁内への排出を遅らせている可能性が考え られる。  我々の今回の検討では：Lipに抗癌剤を懸濁化 （suspensiOH）したものが門脈へ流入して区域・ 亜区域内に比較的長期間停滞したものが多かっ た。肝胆道シンチグラフィでは肝梗塞所見は認 めなかったが，この領域での肝機能障害は強い と推定される。またこのような場合少なくとも ！ヵ月以後のCTを実施しないと非腫瘍性肝実 質部のLipを腫瘍内：Lipと見誤ると考える。 1【≧e￡erellces りNakanlura H：。， Tanak我TりHori s・・8‘α∼・：  Tr鋤scathαer cmbolizatiα10f hepatocdlular  carcinoma： assess翌］αent of ef轟cacy in cascs of  resectioll f◎110wing em正）oliz盆tion． Radiology，  1983； 147：401−405． 2） Ohishi H．， Uchida H・， Yoshi］［蒙1ur批 H・・ 8孟 αど。：  Hepatocellular carcinoma deteαed−by io（玉ized  oi至：use o釜anticancer ageuts・ R・adio玉ogy，1985；  154： 25−29． 3）Nakam珈a H．：Tra装sc縦theter chemoemboliza−  tion o￡hepatocelMar carcinoma・1η：Kimura  K。，Yamada K．， Krako経IH．， C㍑ter SK． eds．  Cancer chen㌃otherεしPy： challenges for the fu一  ωre． h玉ternational Congress Series 729。 Tokyo：  Excerpta M￠（lica，1986；272」280・ 4）Takayasu K，， Shima Y．， Muramatsu Y．8‘αZ．：  Hep縦t・ce1Mar carci捻・ma：treatme航with in−  traar宅erial io（lized oil with a麹d without chemo−  therapeutic agen￡s・ Radiology，1987；王63：345−  35璽． 5）Araki T．， Hihara T・， Kachi K・8’α乙：Newly  developed transarterial chemoembolizatlon搬a−  teria1： C］DI）P−Lipioぐlo三 Suspension Gastroin−  tes￡． RadioL， 1989； 14：46−48． 6）山下康行，他：各種轡型の抗癌剤一Lipiodolに  よる肝動脈塞栓療法の実験的研究。口細医議会  誌， 1985； 45： 1313−1321， 7＞Yumoto YりJh｝no K・， Takuyama K．8孟αz・：  Hepat・cellu1段r carcin・ma detected by iodized  oiL Radiology， 1985； 145： 19−24・ 8）松井 修，高島力，角谷真澄，他：肝癌内Lip。  iodo互集積機序について一Lipiodo1単独動注例  における検討一日本医放会誌，1987；47：1395−  1404． 9）Satoh M・， Kish玉K・， Shimoy段ma Y沼∠α1・：￡耀ects  o11：Liver Tissue o｛犯xperi㎜ental B：ep縦tic Ar  しeγyRmbol三zaticH with Iodized Oil and Gei飢i嶽

1G） 三1） 12） 13） Sponge。 Radiology，1988；RSNA scient三fic pro− gram・P．100． Nakamura H．， Hashimoto T。，0． H，認αZ．： 王odize（1 0il in とhc portal veま11 after ar之eria1 αuboIization・ RadioIogy， 1988； 167： 415−4r7・ Bookstein JJ．， cho KJ．， Davis Gs．， Dai豆D．： Arterioportal communications： observations and hyPotheses concer臓ing transs三nusoidal and transvasal types・Radiology，1982；142：581−590・ cho KJ。， hmderquist A．： The perib三1圭ary vascular plexus：the㎜icrovascular architectuye of the bile duαiR the rabbit and in clinical cases・ Radiology， 1983； 147： 357−364． 出町 洋：実験的肝動脈塞栓術後の肝内微小一血 管の変化について．一鋳型走査電子顕微鏡法によ 14） 15） 16） 17） る検討・日本医放会誌・1988；48：139M405． 8urkel WE．：The飴e structure o￡the termi− nal bra臓ches of the hepatic artαial sys￡em of 亡he rat，1Anat Rec．，1969；167：329−350． 日原敏彦，荒木 力，可知謙治，他： リピオド ール大量動注におけるA−Pシャントの描出。臨 床放射線，1987；32：1529−1532・ Iwai K， M：aeda H， Kolmo T・：Use o￡oily con− traSt mediUm fOr SeleC宅iVe drUg targeting tO tumor：enhance（l theガapeutic effect a職d x−ray image， Cancer Res．，1984；44，：2115−2121． Miller DL， o’Le盆ry TJ・， Gir皇on M・：Dis￡ribu− tion of iod圭zed oil within theまiver after hepatic artery illject壼on・ Ra（1iology，1987；162：849隔852・ Lipiodol Accumulation after Tmnsarterial Chemo・embolizat量。無         i蕪the Segme瓶or S曲segme飢of the Liver  Toshihiko Hihara， Tsutomu Araki， Kenli Kachi， M：謎sahito Karikom董， Haji㎜e Fujimoto， Shu量cti Monzawa， M：asaki Matsusako， Guio Uchiyama      D6プ）απη∼6η‘0∫RαdεoJogy，こノπ銘・σ5ゴりHo5μεα♂0∫yα，ηαηα51π    The causes of hepatic segmelltal or subseg㎜ental densc accumulation of lip圭odo1 （1」ip）011 Computed Tomography（CT）after transar皇erial chemoembolizadon（TC￡）were studied． There were eigh￡patien￡s who showed such accumulation of Lip a￡several weeks after TCE Two fact・rs apPear t・be resp・nsible f・r the accumu玉ati・n：（蓋）are圭ative圭y large d・se・壬Lip injected into segmelltal or subsegme職tal arteries・And（2）Lip inHow to portal branches・Dellse segmen毛al or subsegmental accumuladon was noted on CT even 3 weeks after TCE in cases with L呈p in無ow to portal branches．丁蓋is shou夏d be carefully di∬erentiated from之he Lip accumulation三n tumors． Key words：CT， Lipiodol， an￡i−cancer agents， inaow to portal branches