．依存性を有する薬

は じ め に

 意欲や動機づけの低下はうつ病の中核的な症状の一 つであり，報酬に対する動機づけには脳内側坐核領域 のドパミン神経伝達の変化が関与していることが知ら れている

．また，抗うつ薬治療に反応しないうつ病 に対しドパミン神経に作用する薬物が抗うつ作用を示 すこと

を考え合わせると， ドパミン神経作用薬は動 機づけへの作用を介して抗うつ作用を示す可能性が考 えられる．一方，ドパミンは脳内報酬系神経回路に深 く関与していることから，薬物報酬に基づく依存性行 動との関連性も指摘されている

．依存性を有する薬

物は，薬物自体が報酬作用を有することから，依存性 薬物によって動機づけ行動が促進された場合，ラット の内的動機づけが向上しているのか薬物の報酬作用に より動機づけが向上しているのか判別が難しい．以上 のことから，動機づけをこれらの情動から分離し，動 機づけに特異的な神経メカニズムを解明するために は，動機づけ行動だけでなく抑うつ関連行動および薬 物依存性行動などの関連した情動行動について一連の 研究を行い，比較検討する必要があると考えられる．

 本研究では，選択的ドパミン取り込み阻害薬である GBR12909の作用を中心として，動機づけの行動薬理 学モデルにおけるドパミン神経作用薬の作用について 評価し，さらに動機づけ行動，抑うつ関連行動，依存 性行動における行動薬理学的特性について検討を行っ た

．

GBR12909 の情動行動への影響：脳内自己刺激行動の Runway 法を用いた動機付け行動と，抗うつ様行動および 依存様行動の区別

江 角   悟

，相 良 英 憲

，中 本 秋 彦

，河 崎 陽 一

，五味田 裕

，  千 堂 年 昭

a岡山大学病院 薬剤部，^b松山大学薬学部 医薬情報解析学，^c就実大学薬学部

キーワード：intracranial self-stimulation，GBR12909，motivation，depression，addiction

Effect of GBR12909 on affective behavior：Distinguishing motivational behavior from antidepressant-like and addiction-like behavior using the runway model of intracranial self-stimulation

Satoru Esumi^a＊, Hidenori Sagara^b, Akihiko Nakamoto^a, Yoichi Kawasaki^a, Yutaka Gomita^c, Toshiaki Sendo^a

aDepartment of Pharmacy, Okayama University Hospital, ^bDepartment of Pharmaceutical Information Sciences, Matsuyama University, ^cSchool of Pharmacy, Shujitsu  University

岡山医学会雑誌 第125巻 December 2013,  pp. 205ﾝ209

平成2４年度岡山医学会賞　　　　　

脳神経研究奨励賞（新見賞）

平成25年８月受理

＊〒700‑8558 岡山市北区鹿田町２‑５‑１   電話：086‑235‑7650 FAX：086‑235‑7650   E‑mail：[email protected]

プロフィール

江角 悟 昭和58年生まれ

平成19年３月 岡山大学薬学部総合薬学科卒業

平成19年４月 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科博士前期課程入学 平成21年３月 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科博士前期課程修了 平成21年４月 岡山大学病院  薬剤部  薬剤師

平成22年４月 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科博士課程入学 平成25年３月 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科博士課程修了        現在に至る

 我々はこれまでに，脳内内側前脳束の脳内自己刺激 行動を応用した runway  ICSS  model における先行刺 激（priming 刺激）効果が動物の動機づけ評価に有用 であることを明らかにしている

．すなわち，ラット は runway 実験装置 （図１Ａ） におけるレバー報酬 （脳 内への電気的な快刺激） を学習すると， 装置内の start  box から goal  lever に向けて走行するようになる．

Priming 刺激はこの走行スピードを調節することか ら，レバー報酬に対する動機づけを変化させることで 走行スピードを調節すると考えられる（図１Ｂ）．

動機づけ行動に対するドパミン神経の関与

 Runway  ICSS  model を用いてドパミン神経に作用 する薬物の影響について検討を行った．ドパミン取り 込み阻害薬の GBR12909は走行スピードを上昇させ

（図２Ａ），その走行スピード上昇はドパミン受容体拮 抗薬の前投与によって有意に抑制された （図２Ｂ）． し たがって， runway ICSS model における動機づけの上

を介した神経伝達が関与していることが示唆された．

報酬刺激および報酬を予報する合図 （cue） 刺激の提示 によって脳内側坐核におけるドパミン濃度が上昇する こと

から，GBR12909はドパミンの取り込みを阻害 し刺激の提示によるドパミン上昇を増大させることで 動機づけを促進したと考えられる．さらに，本研究で 用いた haloperidol および raclopride の用量は自発運 動量に影響を与えないこと

から， GBR12909による 走行スピードの上昇は単純な自発運動量の変化に基づ いた行動変化ではないことが示された．

 一方，ドパミンＤ １およびＤ ２受容体作動薬を投与 した場合には走行スピードは低下し，単純にドパミン 受容体の刺激が動機づけ促進作用をもたらすのではな いことが明らかになった （図２Ｃ， Ｄ）．すなわち， ド パミン取り込み阻害薬による内因性ドパミン濃度の上 昇と，ドパミン受容体作動薬によるドパミン受容体の 刺激では動機づけに与える影響が異なる可能性が考え られた．動機づけの向上にはドパミン神経伝達を含む 複雑な神経メカニズムが関与していると考えられ，今

Goal lever

Start box 

Reward Motivation

Start box

Goal lever 180cm

18cm

30cm 30cm Door Runway

A

Vehicle Vehicle or Drugs 10 Prim.

１ Rew.

10 Trials

Pretest Session Baseline Session Test Session ５ Prim.

１ Rew.

10 Trials

５ Prim.

１ Rew.

10 Trials

Motivational effect (%) = Test Session / Baseline Session

* *

N.S.

Pre Baseline Test 60

40 30 20 10 0 50

Running speed (cm/sec)

Effect on the PSE Enhancement

Supression

B

図１ Runway 装置を用いた動機づけの評価法

Ａ：Runway 装置と動機づけの概念．上部には Runway 装置の概略図，下部には装置の写真を示している．Runway 終末部の Goal lever と電気刺激報酬（Reward）の関係と，装置の構造を学習したラットは報酬に対する動機づけ（Motivation）を生じ，Start box から走 行してレバーを押すようになる．Ｂ：Runway 装置を用いた実験スケジュール．Priming 刺激はラットの報酬に対する動機づけを調節 する刺激であるため，Priming 刺激を10回（10 Prim.）与えている場合と比較して５回（5 Prim.）しか与えない条件では報酬に対す る動機づけは低下し，走行スピードは低下する（グラフの Pre と，Baseline および Test との比較）．一方，Priming 刺激回数が同じで ある Baseline と Test では走行スピードに違いはなく，施行の前後効果は認められない．Test の前に動機づけに影響を与える薬剤を 投与すると，Baseline と比較して走行スピードが上昇あるいは低下すると考えられる．（転載許諾を得て文献８より改変引用）

後さらなる研究が必要である．

動機づけ行動と抑うつ関連行動および薬物依存性行動 における行動薬理学的相違点

 動機づけ行動を向上させた GBR12909は抗うつ薬の イミプラミンと同様，抗うつ薬のスクリーニング試験 法である強制水泳試験における抗うつ様作用を示した

（図３Ａ）．一方で，三環系抗うつ薬のイミプラミンは runway  ICSS  model における動機づけ行動を改善せ ず， 逆に低下させた （図３Ｂ）． 脳内自己刺激行動にお ける反応低下はうつ病における興味や喜びの低下を表 現すること

から，runway ICSS model は抑うつ情動

のうち動機づけの低下を特にあらわした行動モデルで あり， runway ICSS model と強制水泳試験の併用は動 機づけ促進作用を併せ持つ抗うつ薬の探索に有用な可 能性が考えられた．

 GBR12909は薬物依存性の指標として用いられる条 件付け場所嗜好行動において，場所嗜好性を示さなか った （図３Ｃ）． 本研究で陽性対照として用いたニコチ ンは， runway ICSS model における動機づけ行動を促 進することはこれまでの研究で明らかになっている

． つまり，動機づけ行動を促進する薬物であっても薬物 依存性を惹起せず，依存行動と動機づけ行動には異な る神経メカニズムが存在することが示唆された．

   動機づけの行動薬理学的特性：江角 悟，他５名    Single-treatment of GBR12909

Percent of baseline speed

120 100 80 60 40 20 0 140

1 5

Cont. 3

GBR12909 (mg/kg, i.p.)

＊

Scheffeʼs test

＊  < 0.05, ^＊＊  < 0.01 vs. Control n = 5-6

A

Percent of baseline speed

120 100 80 60 40 20 0 140

Cont. Hal. − Hal.

120 100 80 60 40 20 0 140

Cont. Rac. − Rac.

GBR12909 (5 mg/kg, i.p.) GBR12909 (5 mg/kg, i.p.)

Scheffeʼs test

＊  < 0.05, ^＊＊  < 0.01 vs. Control n = 5-6

＊ ＊＊ ＊ ＊

B

Percent of baseline speed

0.01 0.5

Cont. 0.1

Quinpirole (mg/kg, i.p.) 120

100 80 60 40 20 0

Single-treatment of dopamine agonists

120 100 80 60 40 20

0 Cont. 3 5

SKF38393 (mg/kg, i.p.) Scheffeʼs test

＊

＊＊ ＊＊

C

＊  < 0.05, ^＊＊  < 0.01 vs. Control n = 6

Percent of baseline speed

SKF. SKF.

Cont. −

120 100 80 60 40 20 0

Quinpirole (0.01 mg/kg, i.p.) Simultaneous-treatment of dopamine agonists

D

Bonferroniʼs test

＊ < 0.05 vs. Control n = 5

＊

図２ Runway ICSS model におけるドパミン神経作用薬の影響

Ａ：GBR12909は用量依存的に動機づけを促進した．Ｂ：GBR12909による動機づけの促進はドパミンＤ２受容体拮抗薬である haloperidol（Hal.）および raclopride（Rac.）の無作用量によって有意に抑制された．Ｃ：ドパミンＤ２受容体作動薬である Quinpirole およびＤ１受容体作動薬の SKF38393を単独投与した場合，どちらの投与によっても動機づけは用量依存的に低下した．Ｄ：Quinpirole および SKF38393（SKF.）の無作用量を同時に投与した場合，動機づけは相加的に低下した．（転載許諾を得て文献８より改変引用）

お わ り に

 本研究により，動機づけ行動である runway  ICSS  model には報酬に関連深い神経伝達物質であるドパミ ン神経を含む複雑な神経メカニズムが関与することが 示唆された．さらに，強制水泳試験や条件付け場所嗜 好行動など従来から用いられている行動実験法を用い て比較研究を行うことで，依存行動や抑うつ状態と比 較した場合の動機づけ行動における行動薬理学的特性 を明らかにした．本研究で明らかとなった結果は動機 づけに特異的な神経メカニズム解明のための基盤デー タとなり，意欲の改善を介した精神疾患の新たな治療

薬の開発に発展可能であると考える．

文 献

１)  Naranjo  CA,  Tremblay  LK,  Busto  UE：The  role  of   the  brain  reward  system  in  depression.  Prog  Neuropsychopharmacol  Biol  Psychiatry (2001) 25，781‑

823．

２)  Slattery DA, Markou A, Cryan JF：Evaluation of reward  p r o c e s s e s  i n  a n  a n i m a l  m o d e l  o f  d e p r e s s i o n. 

Psychopharmacology (Berl) (2007) 190，555‑568．

３)  Flagel  SB,  Clark  JJ,  Robinson  TE,  Mayo  L,  Czuj  A,  Willuhn I, Akers CA, Clinton SM, Phillips PE, Akil H：

A selective role for dopamine in stimulus-reward learning. 

Nature (2011) 469，53‑57．

Immobility time (sec)

1 5

Cont. 3

300 250 200 150 100 50 0 350

GBR12909 (mg/kg, i.p.)

Cont. 5 10 20

Imipramine (mg/kg, i.p.) 300

250 200 150 100 50 0 350

Scheffeʼs test

＊ < 0.05 vs. Control n = 6

＊

＊

5 20

Cont. 10

Imipramine (mg/kg, i.p.) 120

100 80 60 40 20 0 140

Percent of baseline speed

Scheffeʼs test

＊ < 0.05 vs. Control n = 6

＊＊

Saline

Nicotine (0.2 mg/kg, s.c.) GBR12909 (5 mg/kg, i.p.)

Preference for drug-associated compartment (sec)

-150 -100 -50 50 100 150 200 250 300 -200

-250

-300 0

GBR12909 does not produce the place preference

C

Bonferroniʼs test

＊  < 0.05 vs. Control, ^＃  < 0.05 vs. nicotine n = 8

＊

＃

図３ 動機づけ，抑うつおよび薬物依存に関連した行動薬理モデルにおける作用の比較

Ａ：GBR12909は抗うつ薬である Imipramine と同様に不動時間を短縮し，抗うつ様作用を示した．Ｂ：Imipramine は Runway  ICSS  model における動機づけを低下させた．Ｃ：依存性薬物である Nicotine を陽性対照とした条件付け場所嗜好行動では，GBR12909は薬 物関連区画の滞在時間に影響を与えず，GBR12909は場所嗜好性を誘導しない（報酬作用のない）薬物であることが示された．（転載 許諾を得て文献８より改変引用）

４)  Owesson-White CA, Cheer JF, Beyene M, Carelli RM,  Wightman RM：Dynamic changes in accumbens dopamine  correlate with learning during intracranial self-stimulation. 

Proc Natl Acad Sci U S A (2008) 105，11957‑11962．

５)  Barone P, Poewe W, Albrecht S, Debieuvre C, Massey  D, Rascol O, Tolosa E, Weintraub D：Pramipexole for the  treatment  of  depressive  symptoms  in  patients  with  Parkinsonʼs disease：a randomised, double-blind, placebo- controlled trial. Lancet Neurol (2010) 9，573‑580．

６)  Trivedi MH, Fava M, Wisniewski SR, Thase ME, Quitkin  F,  Warden  D,  Ritz  L,  Nierenberg  AA,  Lebowitz  BD,  Biggs  MM,  Luther  JF,  Shores-Wilson  K,  et  al.：

Medication  augmentation  after  the  failure  of  SSRIs  for  depression. N Engl J Med (2006) 354，1243‑1252．

７)  Niehaus JL, Cruz-Bermudez ND, Kauer JA：Plasticity of  addiction：a  mesolimbic  dopamine  short-circuit.  Am  J  Addict (2009) 18，259‑371．

８)  Esumi S, Sagara H, Nakamoto A, Kawasaki Y, Gomita  Y, Sendo T：Effect of GBR12909 on affective behavior：

distinguishing motivational behavior from antidepressant- like and addiction-like behavior using the runway model of  intracranial self-stimulation. Behav Brain Res (2013) 243，

313‑321．

９)  Sagara H, Sendo T, Gomita Y：Evaluation of motivational  effects induced by intracranial self-stimulation behavior. 

Acta Med Okayama (2010) 64，267‑275．

10)  Carlsson  ML,  Martin  P,  Nilsson  M,  Sorensen  SM, 

Carlsson A, Waters S, Waters N：The 5-HT2A receptor  antagonist  M100907  is  more  effective  in  counteracting  NMDA  antagonist-  than  dopamine  agonist-induced  hyperactivity in mice. J Neural Transm (1999) 106，123‑

129．

11)  Lucot  JB,  Wagner  GC,  Schuster  CR,  Seiden  LS：The  effects of dopaminergic agents on the locomotor activity of  rats after high doses of methylamphetamine. Pharmacol  Biochem Behav (1980) 13，409‑413．

12)  Mobini S, Chiang TJ, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi  E：Comparison  of  the  effects  of  clozapine,  haloperidol,  chlorpromazine and d-amphetamine on performance on a  time-constrained  progressive  ratio  schedule  and  on  locomotor  behavior  in  the  rat.  Psychopharmacology  (2000) 152，47‑54．

13)  Strombom  U：Antagonism  by  haloperidol  of  locomotor  depression  induced  by  small  doses  of  apomorphine.  J  Neural Transm (1977)40，191‑194．

14)  Cryan JF, Holmes A：The ascent of mouse：advances in  modelling  human  depressionand  anxiety.  Nat  Rev  Drug  Discov (2005) 4，775‑790．

15)  Sagara H, Kitamura Y, Yae T, Shibata K, Suemaru K,  Sendo  T,  Araki  H,  Gomita  Y：Nicotinic  acetylcholine  alpha4beta2 receptor regulates the motivational effect of  intracranial  self  stimulation  behavior  in  the  runway  method. J Pharmacol Sci (2008) 108，455‑461．

   動機づけの行動薬理学的特性：江角 悟，他５名