高分子とくすり

(1)

一一総説一一

193

高分子とくすり

杉山

男ホ

M a c r o m o l e c u l e s a n d D r u g s Kazuo SUGIY AMA

l 緒言

近年，特異な機能を賦与した材料として，機能性高分 1‑5)

子の開発が注目を集めている。なかで、も医用高分子は，

機能性高分子に関する研究の主要目的の一つであり，ライフサイエンスに関連した多くの学際領域における知見の集約として，さらに発展が期待される分野である。ここではとくに薬理活性を示す高分子に焦点を合わせ， 30 年ぐらいまえから現在民至るくすりの高分子化についての研究の解説を試みた。

きて，くすりは深刻な副作用や消化器官への刺激を与えるものが多L、。また，嫌な味ゃにおい，注射時の痛みノ

なども伴う。そのため，従来からオブラートに包んで服用したり，マイクロカプセJレ化して薬効に持続性を与えたり，界面活性剤に混ぜてくすりの体内分散や吸収速度を調節するなどいろんな工夫がなされている。また，投与方法も経口投与，坐薬，注射，噴霧，塗布，貼布などが必要に応じて採用される。しかし，乙れらは便宜的な場合が多い。くすりのマイナス面の根本的な改善にはくすりそのものに化学修飾の手を加えることが有効であろう

i

〉既知のくすりを有効な誘導体に化学修飾する試みは新薬開発の出発点でもある。たとえば，サリチル酸の強い胃腸障害がアセチル化で、改良され，アスピリンとして

α /

び α

/

広く用いられている。さらに，アスピリンアルミニウムは腸管内で始めて分解して2分子のアスピリンぞ放出するので副作用は一層減少する。このように化学修飾は薬理活性物質中のOH，NHゎCOOH，SHなどの官能基を利用して実施されることが多い。

本稿では修飾基に天然および合成高分子を用いてくすりを修飾する，いいかえればくすりを高分子化する意義や構造と薬効の関係について高分子合成の立場から概観する。また関連して，高分子自身がくすりとなる薬用高分子についてもふれる。すでに医薬品と高分子に関する総説7，8)や成書9‑13)があるので合わせて参照されたい。ノ

昭和58年12月2日受理

*工学部工業化学科

2 薬理活性高分子の設計

薬理活性物質を高分子イじする目的はa)高分子が薬剤ユニットのキャリア一分子としてくすりを担持できる， b) 薬剤ユニットを徐放することで薬効の持続性と安定性の向上をはかりうることにある。すなわち，目的の生体部位まで輸送された高分子化医薬は加水分解や酵素による分解をうけ薬剤ユニットを放出する。乙の放出速度をくすりの高分子化で制御しようとするのである。これによって薬効の安定化や毒性の軽減が期待される。乙のとき，

ただ単にくすりをゆっくりと放出するのではなく単位時間当り一定量を放出する乙とが要求される。これをZero

14)

order releaseと呼ぶ。そのためキャリアーとなる高分子はa)生体内を移動でき， b)生体との親和性があり，

c)特異的にターゲットに向かつて生理活性物質を命令通

(2)

194 近畿大学工学部研究報告 N. o17

りに放出きれなければならなし、。そ乙で、高分子自身はa) 時的にキャリア一分子に固定されている。乙のように目溶解性(水溶性または脂溶性)であること， b)無毒はも的を果たしたあと修飾基は不用となってはずれるような，

ちろんアレJレギーを起こしたり，発ガン性がない乙と，一時的な結合でくすりを化学修飾した誘導体はプロドラ c)排泊され，蓄積されないこと， d)体内で分解しても分ッグ(Prodrug)と呼ばれるぞ

解生成物が無毒であることなどが必要である。きてキャ Ringsdorfらは高分子プロドラッグの基本的な構造リアー高分子でくすりを化学修飾するとき，くすりはーノのモデルを示した!ちキーム1である。それは8つのブ

/

2

P o l y m e r b a c k b o n e ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ b i o d e g r a d a b l e o r b i o s t a b l e

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N o n t o x i c ， w a t e r o r l i p i d s o l u b l e

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Scheme 1 /

ロックからなる。第一のブロックはポリマードラッグ全体を無毒にし水溶性や脂溶性にする部分，第二のブロッ

クは医薬ユニットを直接またはスペーサー基(接続基) を介在させて固定し，加水分解などで放出する部分，第三のブロックはポリマードラッグを目的の生体部位まで輸送し吸着させる部分である。

以上の目的や条件を考慮して，高分子プロドラッグ化は実施されるが，ほとんどの場合既知の医薬品を手がかりに設計が進められる。そしてくすりを物理的あるいはノ

11 .

S p e c i f i c t o b i o l o g i c a l t a r g e t s V a r i a t i o n o f t h e b o d y d i s t r i ‑ b u t i o n o f p o l y m e r s

化学的にキャリア一分子に担持させる方法がL、ろいろ工夫される。イオン交換樹脂民高分子塩として固定する方法，くすりと高分子化合物を単に混合・圧縮して複合体とする方法，さらに高分子合成の立場からポリマードラッグを設計・合成する方法などがある。有機化学的はくすりを高分子修飾するにはつぎの 3種の手法がある。

i)は主鎖に医薬ユニットを組み込む方法であり， ii)は高分子反応で、医薬ユニットを側鎖にペンダントさせる方法である。このとき，直接医薬ユニット在国定すると薬

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Scheme 2

W i t h S p a c e r

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S p a c e r W i t h S p a c e r

(3)

高分子とくすり 195 効が失われたり，また，医薬ユニットの放出が困難なと

きはスペーサーを介在させる。jjj)は医薬ユニットを重合性のモノマーに誘導して単独重合や共重合によって医薬ユニットをポリマーに組み込む方法で、ある。この場合も必要に応じてスペーサーを介在させることがある。

一方，くすりをプロドラッグ化した高分子医薬とは異なって，薬効のわかった特別な医薬ユニットを含まないのに薬理活性をもっ高分子医薬が多数あり，主としてスクリーニングによって活性が検索される。乙れらは本稿の主題から離れるが，新薬開発の観点から重要と考えられるので，まず高分子医薬から話をすすめる。

8 高分子自身がくすりとなるもの

もともと，プラスチックス，接着剤，糊剤，顔料分散剤などに用いられている高分子が分子量，共重合組成比，

あるいは架橋度を調節したり，親水性にするなどある種の化学修飾を加えると特定の薬理活性を示すようになる。

乙れらを構造別に例を挙げよう。

3.1 ピニル系

分子量8万程度のポリピニルピロリドン

1

は血柴エキスパンダー(増量剤)として知られている。しかし現在

一十

CH

2

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一十

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2

3

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2

一 ^tCH

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CONH

2

4

はもっぱら分散剤ゃけんだく剤として製剤に使用される。

なお，1は赤血球を凍結乾燥するときに受ける損傷から赤血球を保護する役割をもち， 4 %生理食塩水溶液の状態で市販されていた。ポリピニJレピリジンNーオキサイ

ド2も代用血柴に用いられるが，珪肺治療にも効果がある。ポリアミノスチレン8は消化器系の潰窮民有効である。また，ポリアクリJレアミド4とシクロヘキシJレスJレファミン酸ナトリウム，サッカリン，砂糖，香料の複合体は胃や十二指腸の潰鹿治療に用いられる。

一方，アリJレメタクリラートーメチJレメタクリラート共重合体でゆるく架橋したポリアクリル酸5やポリメタ

CH

3

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CH

2

‑CH →

ⁿ ^一^十

^CH

²

^‑C ^→ ^了 ^一

COOH COOH

5 6

クリJレ酸6，また，砂糖のポリアリーJレエーテJレで、架橋 17，18)

した水溶性の5は緩下剤K用いられる。' 乙れらは酸性では変化しないが中性やアルカリ性の水溶液中では数倍に膨潤する。すなわち，胃では変化しないが腸で膨潤するため緩下剤となる。さらに5と6は抗ウイルス性を示し1，9)5のナトリウム塩はWalkerガン256K躍ったマウ

20)

スの寿命を延ばすといわれる。アクリル酸，メタクリJレ酸，無水マレイン酸，フマJレ酸モノエチルなど不飽和カルボン酸をジピニJレグリコールやジビ、ニルベンゼンなどのはしかけ剤でゆるく架橋した樹脂は下痢止め剤として有効である

1 1

^{〉無水マレイン酸と}αーオレフィン，

R

ー

CH

=CH

2

(R=C

l'

' ' ' ̲ ' C

sのアルキル基または

C

1""，̲，

C

3のアJレコキシ基)との共重合体をクロトン酸ピニルで橋かけし

22)

た樹脂も下痢止めになる。さらにエチレンー無水マレイン酸共重合体は抗腫虜性を示すという

1 0 )

一十

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9 10

モJレホリンをペンダントしたポリマ‑ 7や Nーオキシ 23) ドのポリマー8，9は抗ガン性が認められている。また水に難溶のポリスチレンスJレホン酸ナトリウム10やカルシウム塩は腸内のカリウムイオンと結合して，体外lζ排

(4)

196 近畿大学工学部研究報告 N o.17

植する作用があるため，急性・慢性の腎不全による高カリウム血症治療に用いられる。

きて，虫歯を予防するためにフッ素イオンを含んだ飲料水，練り歯磨き，口撤ぎなどが用いられる。乙れらは歯用剤からフッ素イオンが放出され歯の構造中にとどまり虫歯を予防すると信じられている。最もポピュラーな化合物はフッ化ナトリウム，フッ化スズ，フッ化アミン類であるが，これらは余り有機化合物にとけない。しかもフッ素イオンの放出を制御できない。そ乙でメタクリル酸フロリド(MF)とメタクリル酸メチル(MMA)の共重合体11を歯用剤とする試みがなされた!日6)11のフイ

Jレムを37⁰C.リン酸パッファー(pH6.98)中に浸し，フッ素イオンの放出速度が調べられている。共重合体の組成比と1日当りのフッ素イオンの放出量を表1にまとめる。 11はフッ素イオンを徐放するので充分実用化しうる

歯用剤となろう。なおフッ素イオンを放出したあと.11 は酸無水物12となる。

2ーメタクロイルオキシエチJレトリエチJレアンモニウムブロミドとNービニルピロリドンの共重合体13は抗菌性があり，トリエチルアンモニウムやIθの濃度が高く

27)

なると抗菌性も増す。また，スズ右含むピニルモノマ一類がスチレン，無水マレイン酸と8元共重合された??こ

CH

3

CH

3

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o 0 Sn(CH

3

h

Table 1 In vitro release of ions from various copolymer a) films Mole fraction of

F8 content in weight/are FG released/ day at M F units in the steady lo state in %of polymer the polymer (%) in mg・cm²

total load 0.225 4.39 2.79 0.03 0.368 7.31 2.13 0.04 0.494 9.97 2.28 0.06 0.663 13.67 7.19 0.19

1.000 2.43 0.52

a) copolymer of methyl methacrylate and methacrylic

f 1

uoride.

(5)

高分子とくすり 197

とえば14である。 14はStaphylococcusauγ'eus

，

Escherichiαcoli

，

Bαcillus subtilisなどに抗菌活性 29) をもっ。また， 15も抗菌性ポリマーとして開発された。

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2 ‑

CH →

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²

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3)2

R

原素・ホJレムアJレデヒド樹脂で水にはあまりとけない

I OH I OH

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2→ 十十一

CH

2

I X I X I n 1 6

性が検討されており，殺菌性界面活性剤として期待されている。 17のモデ、ル化合物であるダイマー型オリゴマー

18の抗菌性も検討されている

3 2 )

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1 8

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9

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H

13

A = CHO ， N0

2

， NH

2

が無色，粉末のオリコ。マーは ^t<Anaflex"の商品名で市販されており，ニキピ，尿道炎，鼻炎の治療に有効である。フェノールとホルマリンからノボラック樹指をっくり，乙れにエタノール，

nC

16

H

33

NHCH

ゎヨウ化メチ Jレなどを反応させて得られる樹指16は殺菌性樹脂として病原菌を含んだ汚水処理民有効である。乙の樹脂の0.5

%水溶液はStaphylococcusaureusの99.99% 以上 .̲ .. ̲ 30)

を殺すとL、う。

高分子界面活性剤(ポリソープ)は通常の界面活性剤 (モノソープ)より表面張力低下能や浸透作用は劣るが可溶化力や分散力に優れている。オリコeマー型界面活性剤は両方の性質を兼備しかっ低毒性であることが知られている。そ乙で， p ‑ノニルフェノールとパラホルムアルデヒドから得たフェノール・ホルムアJレデヒド樹脂にクロロメチル基などを導入してオリゴマー型界面活性剤 17を得た。31)17は大腸菌など12種の菌に対する抗菌

CH

3

(CHA 一 S t k

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CH

3

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16

H

33

m=1‑‑9 ， A=Br ， I

3.3 重付加重合系

ポリマー19は抗ガン性があり， Sa^γcomα180， Eh^γlichガン腫，Leτρis肺ガン腫を移植したマウスに

23)

対して抗ガン性を示す。 19は2種の置換基が種々の割合

H N R + H

FU

H

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(一︺ OIC

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H

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11

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ぢ

(6)

198 近畿大学工学部研究報告陥 17

で導入されている。 20と21もまた抗腫鹿剤として開発された

? M 4

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CH 2 CH 2 ‑C‑N N 十一

1 1

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22

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CH ， ‑ ぺ 0 ‑ ，

ーひ ^CH2 ， o ‑ ‑

‑ o ‑ ^CH2CH2 ^‑ ^D ^‑

3.4 糖およびポリペプチド系

直鎖状グJレカンのパキマラン(Pachymaran)やレンチナン(Lentinan)はすぐれた抗腫鹿性を示す?〉また，

分子量7.5""10万のデキストラン(とくに Bacterial dextranという)23は血液エキスパンダー(増量剤) として知られている。これは細菌や酵素で生産されたデキストランを希酸で部分分解したものを生理食塩水に6

%溶解させ殺菌したものである。また硫酸エステルは血

CH

2

H fi‑一仏 H

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2

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^γ

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O OH

^{寸一一一一}

^γ

OH

23

液凝固防止剤としてヘパリンの代用に用いられる。さらに鉄との複合体は鉄欠乏性貧血に用いられているoデキストリン類似グJレカンとして，無水Dークツレコースからポリリン酸エステJレとの反応で得た無色粉末の水溶性グ

Jレカンは酸化を受けておらず，ショ糖の硫酸エステルアルミニウム塩が整腸剤として用いられているように医薬

7部)

品の担体として利用される可能性がある。

ポリペプチドで欄を示すものがあるグ}ポリーα^ーアミノ酸ジカJレボン酸エステル(たとえば，ポリメチJレーα^ーポリー^Lークツレタメート，ポリメチJレー

α

^ーポリ一^DL^ーアミドアジペート)やポリアミノジカルボン酸無水物(たとえば無水ーポリージアJレキJレエチレンジアミン)とジアミン(たとえばエチレンジアミン，

s‑

^{ジアルキルエチ}

レンジアミン)から得られるポリペプチドである。典型例として，ポリメチルーα^ーポリ‑Lークソレタメートとエチレンジアミンから得られるポリペプチドの塩酸塩24は

0 ‑NH‑CH ‑C‑ n (CH

₂)2

C=O

NH( CH2 ) 2 N H2 .HCl

24

"Polya^ηth仇"と呼ばれ結核菌，ブドウ状球菌に対し抗菌活性がある

1 9 )

4 天然高分子と医薬品の複合体

医薬品を担持した高分子医薬品は生体内で薬物の放出が終了するとともに担体である高分子の存在は不要となるので，生体適合性とともに生体消化性を有するキャリアー高分子材料の開発が望まれている。アルブミン，コラーゲンのような天然のタンパク質や合成ポリアミノ酸 (ポリペプチド)をキャリア一分子とする研究がこの範ちゅうに入るものとして多くの研究者によって行なわれてい社⁴²⁾すなわち乙れらが生体内の代謝経路氏従って

(7)

高分子とくすり

消化されるためである。以下に例をあげよう。ポリ(L

‑アラニン)，ポリ(

r ‑

ベンジJレーL‑ク、、ルタマート)，

ポリ(

r ‑

メチルーLークツレタマート)と男性ホルモンテストステロンの複合体は， in vitroやinvivoでテストステロンの溶出速度やペプシンなどの消化酵素によるキャリアーの消化性が検討されており，ポリ (r‑ベンジJレ

ーL‑クツレタマート)との複合体が特に優れていることが 43)

わかった。また，塩酸ブレオマイシン，マイトマイシン C. 5‑フJレオロウラシルなどの制ガン剤と人血清アルブミンやグロブリンなどのタンパク質との複合体について制ガン剤の徐放性やタンパク質分解酵素存在下での放出速度が検討されている。同様に，加圧一加熱溶融で得た44)

アルブ、ミンやグロブリンとテストステロンの複合体についても調べられている。さらに人血清アルブ、ミンやコラ45)

ーゲンと 2‑ヒドロキシエチルメタクリラートなど2.3 のビ、ニJレモノマーからなる高分子を担体とした塩酸ブレオマイシンの複合体についても，その徐放性や酵素分解

46) 性が検討されている。

同様の研究はポリ酪酸と制ガン剤であるシクロホスフアミドやcis‑ジクロロジアミン白金(n)錯体との膜状

47) 複合体がラットをつかって徐放性が調べられている。

また.5‑フJレオロウラシJレとポリグリコール酸との複合体でも制ガン剤の緩除な放出が確認されている。48)

5 イオン交換樹脂を担体とする高分子医薬

カチオン交換樹指やアニオン交換樹脂に医薬品を固定化し，徐放性を期待した高分子医薬が多数アメリカ特許に登録されている。乙の場合医薬成分はイオン交換樹脂と高分子塩の状態で固定イじされている。

5.1 カルポン酸型カチオン交換樹脂

橋かけしたカルボン酸型カチオン交換樹脂(例えば Amberlite IRC‑50)に鎮遮剤のアトロピンやホモアトロピンを高分子塩として固定した例，鎮咳性のアザフェノチアジン25をAmberliteMicro XE・64HK固定

。 :

。 ^。 ^一 ^日 ^一 ^?‑CH3 ^NH

²

2 5

O‑TH‑TH

ー

CH 3 OH NHCH 3

27 CH

3

‑N ー「てlI'i

fγγ""'OCH 3 I l . . . . ノ一一 0

OH 28

199

イじしたもの

1 0

^{覚醒剤アンフェタミン}

2 6 .

気管支けいれん緩解剤エフェドリン

2 7 .

および鎮痛・鎮咳剤コデイン

2 8

を固定化したイオン交換樹脂もある

i l )

コバルトを含むカ 52) ルボン酸型樹脂は糸状菌などの感染防止に効果があり，

銅を含むものは皮膚炎に有効でローション，クリーム，

軟乙うとして用いられる?)

5.2 スルホン酸型力チオン交換樹脂

スJレホン酸型カチオン交換樹脂ζlネオマイシン硫酸塩 54)

を担持させたものは抗菌活性がある。 Keatingは多数の塩基性窒素を含む医薬品をスJレホン酸型カチオン交換樹脂に結合させ，経口投与したのち薬効の維持や毒性の低下を期待し

T F T

ことえばエフェドリン，プロマジン，

コデイン，メトポン，アトロピン，あるいは抗ヒスタミン剤ピペラミン29.ピリベンズアミンを固定化した高分子塩は食欲抑制，血圧降下，抗ヒスタミン性，泌尿器系

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H 1

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H H C C 弘一

ClN ヘ

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の鎮痛，鎮痛や鎮咳，ケイレン緩和，筋肉弛緩などの生理活性を示す。同様にモルヒネ型の麻酔薬や抗ヒスタミン剤の高分子塩が開発されている。 7^.^.^.^.^.^.^.^，8%はしかけしたスjレホン酸型カチオン交換樹脂を20""50メッシュの粉末にしこれにモルヒネ，コデイン，ジヒドロコデインを作用させて高分子塩としたものは鎮痛期間の延長が認め

56) られている。

5.3 アニオン交換樹脂

ゲンチアナの根中に分布する解熱鎮痛薬ゲンチシン酸 30.^{ホモゲンチシン酸}31をポリアミンーアJレデヒド(また

ω l s H o b o H 30

:

か ^ONa

32

(8)

200 近畿大学工学部研究報告 No. 17

はケトン)型アニオン交換樹脂XE‑581ζ 担持させた高 57)

分子塩はリウマチ性関節炎に効く。'また，ツピニルベンゼンではしかけしたポリスチレン型強アニオン交換樹指に催眠剤，'¥ルピツーJレ酸32類，たとえばアミロパルピトン，チオパルピトン，キナJレパJレピトンのナトリウム塩を担持した高好塩が合成されている?〉さらに，アンバーライト lRA400やDowex型アニオン交換樹脂にペニシリン類のカリウム塩ぞ担持させた複合体は薬剤ユニツトの徐放性が優れている?)

6 主鎖に薬剤ユニットを組み込んだもの

主鎖中ζl薬理活性成分を含み，酵素分解や加水分解で薬剤ユニットぞ徐放する医薬高分子がある。このように化学修飾された高分子医薬は主鎖が分解し低分子となるのでキャリア分子は体内にとどまる乙とが少ないと考え

られる。

きて，イソシアナートと第一級アミンを反応させると尿素結合を生じる。尿素結合はさらに第2のイソシアナ

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^{オリゴマー}³³^{はプリマキンとジフ}

ェニルメタンジイソシアナートまたはヘキサメチレンジイソシアナートから得た高分子抗マラリア剤である。乙のときプリマキンの第一級アミンのみが反応して第2級アミンは反応に関与しない。 33の固有粘度[η]はO.1

H N

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+O=C=N‑R‑N=C=O

一一一一+

‑N‑C‑NH‑R‑NH‑C‑

(CH

2)s

CHCH 3

b NH ^ぅ CH

3

。

‑ R 一: ‑ Q ‑ ^CH2‑ Q ‑ . 刊 ^H2 九

dl/g (DMSO中.0.5%)で，加水分解するとプリマキン，二酸化炭素，ジアミンとなる。また，インフルエン

ザAP:抗ウイルス性を示し，パーキンソン病治療薬でも 60) あるアマンタジンもピュレット結合で341<:高分子化された。

スルホンアミドやスJレホンとジメチロール尿素とのオ

̲ .61‑66)

リコ、、マ‑35は抗マラリア性を示す。スルホンアミド

時 H

²

0 A

11

[ 1 1

+ HO‑CH2 ‑NH

ー

C‑NHCH 2 0H S02R

R;‑NH2 ，NH‑J‑CH3'‑NHJO，

‑4‑ ^{叫咽}

(9)

高分子とくすり 201 にはスルファニルアミド，スルファアセトアミド，スル

ファベンズアミド，スルファピリジン，スルファチアソ

‑)レ，スJレファメタジンが適用され，スルホンには4‑

アミノ‑4'‑ニトロジフェニルスルホンと4，4'ージアミノジフェニJレスルホンが用いられた。 8種のオリゴマー35

はStaphylococcuspyogenes， Escherichia coli， Aerobαcteγαeγogeγ'es

，

Pseudomonas Iと対する抗

64‑66)

菌試験も行なわれ好成績であった。同様にスJレホンアミドやスルホンとホJレムアルデヒドからなる樹脂

3 6

も

66) 合成され，抗菌活性が調べられている。

NH

2

中叩 ^{0 ‑ ‑}

^‑^‑^‑^‑^;^，

S02R

止 R : 一 ζ ひ〉肌一咽 N

悶

H

一

‑NH 工 ‑ Q

^{一悶肌叩}

^C ∞ ^0‑( 色 _〉

7 個IJ鎖に医薬ユニットをペンダントしたもの機能性高分子を合成する重要な手段の1つに高分子反能がある。乙れは高分子構造中のとくに側鎖の適当な官能基を用いて合目的な誘導体とする方法である?)乙の高分子反応を薬理活性物質に適用し，側鎖ζlぺンダントさせる。乙のとき直接ペンダントすると薬効が失われる場合にはスペーサー基を介在させる。以下ζlキャリア一分子の構造別に例を挙げる。

Z 1 ポリピニル系

抗不整脈薬キニジンがN‑ビニJレピロリドン』無水マレイン酸共重合体ζl直接C37a)あるいはスペーサーを介し

68，69)

てC37b)ペンダントされた。 37はホワイトマウスを使って急性毒性テストが行なわれている。他にもミオカイン，抗腫鹿剤メJレファランが同じ共重合体にぺンダン

68) トされている。

抗ガン剤メトトレキサート(Methotrexate)38がポリビ、ニルアルコーJレ，ジピニルエーテJレー無水マレイン酸共重合体あるいはポリイミノエチレン托ペンダントされ，白血病に躍ったマウスに対してその効果が調べられ

70)

た。ポリ‑LーリシンやカルボキシメチJレセルロースにも38 はペンダントされている。

一時的なスペーサーを用いると薬剤ユニットを容易に放出でき，薬効の持続性が向上すると言われている。精神病治療薬メスカリン

3 9

をジペプチド

‑gly‑leu

ーをスペーサーとしてN‑ビニルピロリドンーアクリル酸共重合体に固定したポリマ‑40は薬効の持続性の向上が認め

‑CH 2

^ー

CH 一一 C H ‑ C H ー ‑CH2 ‑CH

一一一

CH

一一

CH

一一

OCH

3

Q: 。 "‑/""‑.CH‑ ^υ ふ

1 1 1 /N ， ^COOH COOQ

/ ト

O

w i t h s p a c e r 37 a

NH

2 /i"'也

1 1 1

， ^N¥ ^COOH C=O

(>=0 1

¥.̲̲J

NH

ι 。 ^p

I C

C H ‑ N " " " ' ‑ ¥

CH 人 / ¥

，/

CH‑NHCOR

う C 、 ~CH

CH

3

〆

"

S /

R : 一品台 ‑ω‑0

また.Ushakovらは結核治療薬pーアミノサリチル酸 (PAS)をポリビニJレアルコールに担持させた注射用高分子医薬42を合成した

4 :

^〉

COOH C O C l

f f _NH

^80C1²^k^"^{/ ' /}^" ^PVA^k^r

2

NH

2

H H

e l l o

出 H

C 0

一

O / H

= v l / H

c j

o i

e ‑

r l

N

H C

H H

FU lz nu

H

pu

42

42は水溶性でウサギを用いた実験でPAS自身より排植に時間がかかり，またinvitroですぐれた抗結核性を示すとL、う。

ビタミンB}(チアミン)43の高分子化も行なわれて 75)

いる。ポリN‑アクリロイルシスティン，ポリピニJレチ

CH

3

亡己 ; : コヨ

_⑦'-'~~

プ ^{ω H}

オーJレ，デンプンジメチルカプトトリアリJレエーテJ，レ N‑アクリロイルおよびNーメタクロイJレシスティンなどチオール基をもっビニJレモノマーとスチレンやメタクリ

Jレ酸メチルからなる種々の共重合体に高分子反応でチアミンを結合させた。これら高分子ビタミンB}剤の安全性や体内吸収性が検討されている。その結果，チアミン塩酸塩に比べて高分子誘導体は体内吸収性が良好であった。

さらに，医薬品ではないが，各種害虫駆除剤がスチレ 76.77) ンー無水マレイン酸共重合体にペンダントされている

α

^Lⁱ⁾^。

。人介。

。

← ^01=O

…合 O H O ‑ N = 叩

S

^叫

また，白血病治療薬5‑フッ化ウラシJレ(5・Fu)がポリグリシジルエーテルに担持された。45は薬理活性を保持

78) したまま毒性を抑えることを目的としている。

(11)

高分子とくすり 203

CH

3

5~Fu

→ CH

²

‑C → 了

COOCH

2

一 ^CH‑CH

²

¥0/

o

CH

³

HN ヘ， / ^F

十印

2 4 ^寸 ^JV

COOCH

2

一 ^CH‑CH

²

OH 45

Z2 ポリエーテル系

前出の抗マラリア剤でマラリア原虫に抗生殖体作用が強いプリマキンがポリエピクロルヒドリンにペンダント

60) された。 46である。

ポリエチレングリコール(PEG)は溶解性にすぐれ，

人体に全く無害で、かついろんな重合度のものが入手しやすいため低分子医薬品のキャリア一分子として非常に有

1 .

COC

z I 2 .

procaine

HO t ‑ CH

2ー

CH

2

0 七 CH

2

CH

2

0H

CH

3

Pri

→ ^CH

²

^‑CH‑0 ^サ十CH

²

一 CH ート

Y

DMF

I I

~

CH

2

CH

2

C l

Pri

46

用である。重合度4と400のPEGK局部麻酔薬プロカインをペンダントした麻酔薬47が開発され，薬効がウサギ

79)

の角膜に対して調べられている。 47の水溶液を点眼したのち目を刺激して，マパタキをするかどうかで麻酔効果一一薬効の持続性を確認している。

。

1 2 2 2 PEG alone 2 2 2 2 2 Procaine/PEG 400 1

。。

1 2 Procaine/PEG 4

。。。。

1

a) Gradiation of blink response

o

is no blink， ie.， anesthesis 1is sl

，

^l^uⁱⁿ^ggish response ^k 2 is blink， ie.， no anesthesis

qhqrM円Gqru

(12)

204 近畿大学工学部研究報告

N o .

17 l

ζ，重合度4の方が400のものより持続性の向上がみられるが，乙れは分子量の問題以外民生体膜への透過性や分配係数の差に依ると考えられている。

7 .

3 ポリジク口口ホスファゼン

水溶性のキャリア一分子としてポリホスファゼンは優れている。ヘキサクロロトリホスファゼン48は重合して

C l C l

"'~/

f ' " "

N ' N C l

1

11

2 5 0

⁰ ̲ ̲

J

P P

ー十

N=P →

7 /I-~__/- \~

c r / " N ' ¥ ' C l C l C l C l 4 9

4 8

ゴム状の無機高分子ポリ塩化ニトリルを与えるが架橋前に反応を停止して得られる溶媒可溶(宮町やトルエン)のポリジクロロホスファゼン49はナトリウムトリフルオロ

) ̲ . 80

エトキシド，'メチルアミン，イミダゾールやグリニヤー試薬83)と反応させると塩素原子が置換したポリマ一回，

5

1 .

52， 53が得られる。とくに引は塩酸塩であるため極めて水に易溶で，その水溶液は塩基性(pH'8‑‑91 %w/v) である。このように49の cl原子はL、ろんな官能基とお

OCH

2

CF

3

ー十

N=P →

7

OCH

2

CF

3

5 0

NHCH

₃ 一

+N=P →

⁷

NHCH

3

5 1

I D

‑

→ ^‑N=P

^一寸

^τ

凸

52

I OR' R I

I I I I

JNhM1 _I _I

OR' OR' R=Me ， E t .

n‑

P r

o

，

n‑BU

R'=CH

H

s

5 4

NHCH

3

NH CH

2

COOC

2

H

s

‑ ‑ ← N=P N=P

局部麻酔薬として知られるプロカイン57，ベンゾカイン58，クロロプロカイン59，ブチルーpーアミノベンゾエ

m‑OcomcH 〈 : : : : :

57

(13)

H C

口叫

o o

円し

C 8

合 5

N H

C l

H ， N‑ O ‑ ^CO

^叫

^CH 〈 : : :

削‑Q‑ ^COOCH2ω

(

ト ^一 ^一 ^← ^N=P ^NHR ^一一→ ^τ

NHR

61

62

N= 7 C H ヤトP NHR ‑ ‑ ‑ t : ‑ t N= N P

I I

ート60および2‑アミノー4‑ピコリン61を担持させたポリマードラッグ62および63が合成されている。

ここに62.63中のRは麻酔薬残基である。

62と63は有機溶媒に可溶である。 62は水には難溶であるが酸性の水にはとける。一方，63は極めて水にとけやすL、。乙れらポリマーの平均分子量は4^X10^5.^.^.^.^.^.^， 5 ^X

10⁵^程度で63のx:y:zは31PNMRから1:1: 1であることがわかった。即ちP(NHCH3)z， P(NHCH3HNH R)，およびP(NHR)zの³¹pNMRのケミカJレシフトは

8.5.および2.5ppm にありこれらの吸収が単純で等価である。

82) Z 6 カルポキシル基をもっ医薬品の導入

Cl‑( 下 ‑OCH2 COOH

、

C l

ファモイJレ安息香酸67.および除草剤2.4‑ジクロロフエノキシ酢酸68を導入した高分子医薬69が合成されている。合成経路をつぎに示す。乙乙で，カルボン酸誘導体はペプチド合成に用いられる手法でジシクロヘキシJレカ

Jレボジイミド(DCC)によって付加させた。

I OPh C l I

NaOPh

I ^I J I

49--~̲ 斗← N=P→ァ十^N=P寸τトー NaCl

I .

I

^A

I .

Y

I OPh OPhl I

s

i n d i o x a n e

^L ^"n¹¹ ^{' v}^~^~~

Nao‑

Q‑

^CN

i n d i o x a n e

0‑(

ちー

CN

?Ph I

^'==d

N=P‑ _→了寸ー N=P OPh OPh

NaBH4まIこlま NaAIH4 THF，ー78⁰C

0‑( 下一CH

2

NH

z

~Ph ¥

'==d

N=P

一寸

τ

一十

N=P

OPh OPh

(14)

206 近畿大学工学部研究報告 Nn 17

RCOOH， DCC， OOC

‑HzO， in THF

0‑(

~Ph I

'==1

N=P‑ → ‑ ; ; ‑ + N = P

OPh OPh

ポリマー691<:1ま医薬ユニットは34%導入されている。

86，87) Z 7 ステロイドの導入

生体系でゆっくりと加水分解され，ステロイドを放出するならば医薬品やプロドラッグとして有用となろう。

6種のステロイドがポリホスファゼ、ン骨格に導入された。

デソキソエストロン70，エストラジオールー3ーメチルエーテル71，1，4‑ジヒドロエストラジオールー8ーメチルエーテJレ72，エストロン73および17

s ‑

エストラジオーJレ

74と17αーエチニJレエストラジオール75がとりあげら

H O ρ

s t > r W >

〉 ζ

72 73

広~_Æ5CSCH

7 4 7 5

れた。ステロイド類の導入はステロイドのナトリウム塩とし49と反応させて行なわれ，さらにポリマーを水溶性 lとするためモノメチルアミノ化された。即ちステロイドのTHF溶液に過剰のNaHを加えてRONa( Rはステロイド残基)とし乙れに49のTHF溶液を滴下してステロイドをペンダン卜した水溶液のポリホスファゼン76を得た。76は柔軟でフィルム形成能を有し，空気中で安定で

1 OR Cl

RONa

I

1 1

I

4 9 ‑ ‑

_‑NaCl‑3>斗←

_l _' N=P‑ _l' ←

_x

‑+N=P → ー + ー

、

1 .

^Y

1

in THF

L

Cl Cl

J

n

I

OR NHCH3

CH3NHz

I ̲ ̲ ̲ 1 1 一工特 N=P →

^τ‑

← N=P‑+.:

‑HCl 1

1 " I'Y L

NHCH3 NHCH3

1 n

76

ある。 76の重合度と良溶媒を表8にまとめる。

また， 76のモデ)レ化合物として77も合成された。

Table 3 Degree of polymerization of polymer 46 ROH

壬

‑NP(OR)x (NHCHx y 3)yうτGPCMw solvent

70 0.10 1.90 1 X 10⁶ EtOH， H20 74 0.26 1.74 1 X 10⁶ EtOH， H20 74 0.70 1.30 1 X 10⁶ THF 75 0.20 1.80 1 X 10⁶ THF，EtOH 71 0.024 1.976 1 X 10⁴ EtOH， H20 71 0.10 1.90 1 X 10⁶ THF，H20 71 0.25 1.75 1 X 10⁵ THF， EtOH， H20

(15)

H 3 C H H C N H 一 N V H N l p

¥ 7

( /

¥ / 7

P N H ¥

〆

︑

q N 1 1 P 日一

/H ヨ

H

抑

U { N H H 一 C

FU

Z8 白金錯体の導入

白金錯体の抗ガン性は Rosenbergが最初したヂ)しかしcis‑Pt

H

_(NH

3hC12のような白金錯体の臨床試験の結果は著しい治療効果を示したが脊髄障害を与える副作

89，90)

用を伴うのが問題であった。この激しい副作用を抑えるためにいろんな工夫はなされているが.今まで完全な成果はあがっていなし、。副作用の原因は低分子錯体の場合腎臓の半透膜を通じて速やかに排泊されることによると考えられている。そ乙でキャリアーに高分子を用いるとポリマーは半透膜を通過できないので排油の速度を遅くすることができる。このようなポリマーは水溶性で無毒であることと白金を結合させるための配位サイトを有していることが必要である。また，高い抗ガン性を示すためには2つのシス塩素原子を含むことが重要である。

これらの諸条件を満足させる高分子としてポリ〔ピス(メチルアミノ)ホスファゼン)51カ5ある。 51とK₂PtC1₄ を18‑クラウン‑6‑エーテJレ存在下に反応さて一般式 (PtC1₂)x [NP(NHCH₃h

J

_n 78で表わせる高分子白金

91)

錯体を得た。ここにx: n=1 : 17程度であり，柔軟な熱可塑性のプラスチックで水に可溶である。ところでパックボーンの51は抗血栓性がある。 78の構造はモデル化合物としてホスファゼンのテトラマー79とK2PtC1₄ との錯体PtC12[N4P4 (NHCH3)s

J

を合成して決定された。 NHCH3NHCH3

1 1

CH3NH‑P =N‑P‑NHCH3

1 11

N N

1 I

1

CH3NH‑P ‑N=P‑NHCH3

1 1

NHCH3 NHCH3 79

C l p

N どヘ

f コ ̲ . : p

~

I

、P

く

CHsNH、

1 /

CHsNH

/、、よ/

"NHCa

: P

CH

s N 問、 N

CH3NH

〆¥ー p l

N‑::::=戸，:::::::=‑~

I

"NH C H3 NHCH3

80

207

X線解析から錯体は骨格のN原子ICPtが配位した構造80であった。したがって78も同様の配位をした高分子と信じられており， 78と80の抗ガン性が試験されている。

Z9 デンプンおよびセルロース

p‑アミノサリチJレ酸(PAS)は結核治療薬として周知であるが副作用が激しいので作用の緩和と副作用の軽減を期待して，pASを徐放しうる高分子医薬81がジアJレ

、^h

，

90

の4仏 80

z

q

b

比tId』3

w J

UEE A

b、角

~~>L。

NH2

+ 本 ^OH

C=O

￨

ONa

H 。か HO~

•

4 5 6 7 8 9 TIME ‑hours

F ig. 1 Rate of passage of NaPAS from a compound through a filter paper barrier when bathed in simulated gastrointestinal fluids.

高 分 子 と く す り

一一総 説一一