36:36
〈症例 報告〉
小柴胡湯による薬剤性肝障害の1例
門田
洋一
藤並
滋
福井
康
田川
善啓
中川
泰一
若林
正之
竹内
幸俊
城
知宏
河島
祥彦
奥野
裕康
関
寿人
塩崎
安子
井上
恭一*
岡村
明治**
要
旨:成 分別 のLSTで
陽 性 を呈 した 小柴 胡 湯 に よ る薬 剤 性 肝 障 害 の1傍 を 報 告 した.
症 例,40歳
男 性.肝
機 能 障 害 の精 査 の た め 来 院.入 院 時GOT
355, GPT 1,205, LDH
535,
ALP
999, LAP
382, γ-GTP 681 (U/l)を
示 した が 各 種 肝 炎 ウイ ル ス マ ー カ ー は 陰 性 で あ っ
た.前
医 よ り小 柴 胡 湯 を 投 与 され て お り,薬 剤 性 肝 障 害 を 疑 い全 薬 を 中 止 し,約2週
後 に軽 快
した.腹 腔 鏡 下 生 検 肝 組 織 像 は非 特 異 性 反 応 性 肝 炎,電 顕 所 見 で は肝 細 胞 内 小 器官,毛
細 胆 管
に著 変 を認 め な かっ た.小 柴 胡 湯 に た い す るLSTは
陰 性 で あ った が,少 量 再 投 与 試 験 に よ り
GOT,
GPT,
ALP,
γ-GTPお
よ びIgEの
上 昇 と好 酸 球 の増 多 が み られ た.つ い で,小 柴 胡 湯
の7原
末 ご とのLSTを
施 行 し,ハ ン ゲ,ニ ンジ ン,サ イ コお よ び カ ン ゾ ウの4成 分が 陽 性 を 示
した.本剤
によ る肝 障 害 例 の 報 告 は文 献 上7例
を 数 え るの み で あ り,各 成 分別 のLSTの
実 施 が
有 用 で あ る と考 え られ た.
索 引 用語:
薬剤 性 肝 障害
漢 方 製 剤
小柴 胡 湯
少 量 再 投 与 試 験
成 分 別LST
は じ め に 薬 剤 性 肝 障 害 の報 告 は 多 数 に 及 ん で い るが,漢 方 製 剤 は比 較 的副作用 が 少 な く用量,用 法,適 応 症 に 從 っ て 使 用 す れば 安 心 で あ る と さ れ て い る1).ま た,薬 剤 性 肝 障 害 報 告 例 の1911年 か ら1990年 ま で の 集 計 で も漢 方 製 剤 に よ る 肝 障 害 は,全 報 告 例 の0.20%を しめ るの み で あ る2,3).さ ら に,近 年 慢 性 肝 障 害 に 対 し広 く用 い ら れ て い る小 紫長 湯 に よ る薬 剤 性 肝 障 害 の 報告 は非 常 に 稀 で あ り,文献 上7例 が 記 載 さ れ て い る に す ぎ な い4∼6).漢 方 製剤 は 複 数 の 原 末 か ら 構 成 され て い る た め,そ れ ぞ れ の 成 分 と肝 障 害 との 因 果 関 係 を 明 らか に す る 必 要 が あ る と考 え られ る.逆 に,原 末 ご と で は 肝 障 害 の 原 困 とな ら な くて も,合 剤 と して 誘 因 と な る こ と も 考 え られ る.し た が って,漢 方 製 剤 に よ る肝 障 害 の 診 断 に は 合剤 だ け で は な く各 成 分 別 の リン パ 球 刺 激 試 験(LST)が 必 要 と考 え ら れ る. 症 例 40歳,男 性. 主 訴:全 身 倦 怠 感. 既往 歴:39歳,痔瘻 手術.輸血 歴:な し. 象 族 歴:父,母,高 血 圧. 飲 酒 歴:3合 ×20年.喫 煙 歴:な し. 現 病 歴:1989年,健 康 診断 の 際 に,肝 機 能 異 常 を 指 摘 され,同 年4月 頃 よ り,慢 性肝 炎 の 診 断 の も とに, 近 医 に て 小 柴 胡 湯 を 投 与 され て い た が,ト ラ ン ス ア ミ ナ ー ゼ の 上 昇 が 認 め ら れ た の で,グリ チ ル リチ ン製 剤 の 静 注 を 併 用 され た.し か し,さ らに 増 悪 傾 向 が み ら れ た た め,約2カ 月 間 入 院 し た.退 院 後,他 医 に て 経 過 観 察 さ れ て い た が,肝 機 能 検 査値 が 安 定 して い た た め 服 薬 は 中 断 して い た.1991年3月 初 旬 か ら,再 度, 慢 性 肝 炎 と の診 断 で,小 柴 胡 湯 の 投 与 を受 け た と ころ, 全 身 倦 怠 感,腹 部 膨 満 感,心 窩 部 不 快 感 が 出 現 し,肝 機 能 検 査 値 の 急 激 な 増 悪 が 認 め ら れ,3月29日 当科 を 紹 介 され,入 院 し た. 入 院 時 現 症:身 長,160cm.体 重,56kg.体 温, 35.6℃,血 圧,138/80mmHg.左 右 差 な し.結 膜 に, 黄 染,貧 血 な く,皮 膚 に,黄 染 お よび 皮 疹 な し,表 在 リン パ 節 触 知 せ ず.心 肺,異 常 な し.腹 部 に 圧 痛,腫 瘤,認 め ず.肝 は,右 乳 腺 上1横指 触 知,肝 縁 鋭,表 * 関 西医 科大 学第3内 科 ** 同 中検 病 理 〈 受 付 日1992年7月8日 〉面 平 滑,硬 度 軟,脾 は 触 知 せ ず.神 経 学 的 に 異 常 所 見 を 認 め な か った. 入 院 時 検 査 成 績:末 梢 血 液 像 に は 異 常 な く,ト ラ ン ス ア ミナ ー ゼ と胆 道 系 酵 素 の 上 昇 を 認 め た が,ビ リル ビ ン値,脂 質 系 お よ び 蛋 白分 画 は 正 常 で あ った(Table 1).肝 炎 ウ イ ル ス検 査 で はIgM-HA抗 体,HBs抗 原, HCV-RNA (PCR法)と も陰 性 で あ っ た .他 の ウ ィ ル スの 検 索 で は,E-Bウ イ ル ス,サ イ トメ ガ ロ ウ イ ル ス
Table l Laboratory data (I).
Table 2 Laboratory data (II).
は,既 往 感 染 の 成 績 で あ った(Table 2).ま た 免 疫 学 的 検 査 は す べ て 正 常 範 囲 を 示 した.
入 院 後 経 過:入 院 後,全 て の薬 剤 を 中 止 し,安 静, 食 事 療 法,点 滴 に よ る肝 庇 護 を 中 心 と した 治 療 を 開 始 し,約2週 間 後 肝 機 能 検 査 値 は 改 善 した(Fig. 1).ま
Fig. 1 Clinical course.
Fig. 2 Laparoscopic
examination
disclosed
chronic inactive
hepatitis.
38:38 肝 臓 34巻1号(1993) た,小 柴 胡 湯 と グ リチ ル リチ ン 製 剤 に 対 してLSTを 行 った が,陰 性 で あ った.腹 部 超 音 波 検 査 お よ び腹 部 CT検 査 で は 軽 度 の 肝 腫 大 を 認 め た が,他 に 異 常 所 見 は み られ な か つた . 腹 腔 鏡 検 査 で は,肝 左 葉 が や や 腫 大 して お り,肝 縁 は ほ ぼ 鋭.硬 度 は 軟,肝 表 面 は,ほ ぼ 平 滑 で淡 赤 褐 色 調,近 接 像 に て,白 色 紋 理 を 軽 度 認 め た が 赤 色 紋 理 や 細 血 管 浸 潤 は み ら れ ず 大 白 色 肝 の 所 見 で あ っ た(Fig. 2).同 時 に 施 行 した 生 検 組 織 像 は,光 顕 的 に は,肝 細 胞 のballooningとspotty necrosisお よ び 門 脈 域 の 軽 度 の リ ンパ 球 浸 潤 を 認 め た が,limiting plateは 保 た れ て お り,門 脈 域 の 開 大 な く,Nonspecific reactive hepatitisと 診 断 した(Fig. 3).電 顕 的 に は,肝 細 胞 内 小 器 官 は 比 較 的 良 く保 持 され,mitochondriaの 膨 化 や cristaeの 消 失 もみ ら れ な か っ た.毛 細 胆 管 腔 の 拡 大 な く,microvilliの 消 失 も認 め ら れ な か っ た(Fig. 4). 以 上 よ り,LSTで は 陰 性 で あ っ た が,小 柴 胡 湯 に よ る 薬 剤 性 肝 障 害 が 強 く 疑 わ れ た た め,十 分 に イ ン フ ォー ム ド ・コ ン セ ン トを 得 た 上 で,小 柴 胡 湯 の 少 量
Fig. 3 Microscopic examination showed
specific
reactive
hepatitis.
Fig. 4 Electronmicroscopic observation revealed no abnormalities in both intra-cellular organelle and bile canaliculi.
再 投 与 を 慎 重 に 実 施 し た.小 柴 胡 湯2.5gの 投 与 に よ り 12∼24時 間 後 に,全 身 倦 怠 感 お よ び 腹 部 膨 満 感 が 出 現 し,好 酸 球 増 多 と と も にGOT, GPT, ALP, γ-GTP お よ びIgEの 上 昇 が 認 め ら れ,少 量 再 投 与 試 験 は 陽 性 と 判 定 し た(Table 3). さ ら に,小 柴 胡 湯 の 原 末 の7製 剤 に 対 し て 成 分 別 に LSTを 施 行 し た と こ ろ,ハ ン ゲ(Pinelliae Tuber), ニ ン ジ ン(Ginseng Radix)お よ び サ イ コ(Bupleuri Radix)が 陽 性,カ ン ゾ ウ(Glycyrrhizae Radix)が 偽 陽 性 を 示 し た(Table 4).
以 上 の 結 果 よ り,小 柴 胡 湯 の4成 分 に よ る ア レ ル ギ ー 性 の 薬 剤 性 肝 障 害 と 確 診 し た7).
考 察
Table 3 Changes after administration
of Sho-saiko-to.
Table 4 LST on 7 cemponents of Sho-saiko-to.
て 以 来,医 療 分 野 で は 広 く漢 方 製 剤 が 使 用 され て い る が,本 邦 に お け る 漢 方 薬 に よ る 薬 剤 性 肝 障 害 の 報 告 は 1990年 末 ま で の 集 計 では28例 で,全 報 告 数 の0.20%に 過 ぎ な い.し か し,溝口 らは 漢 方 薬 と い え ど も薬 剤 で あ り,0.01∼0.05%の割 合 で 副 作 用 が 起 こ り得 る と述 べ て い る8).漢 方 薬 に 起因 す る 肝 障 害 と して は,1978年 か ら1984年 ま で は,市 販 の 漢 方 製 剤(改 源,金鵄 丸, 金鵄 玉,正 露 丸,防 風通 聖 散 お よ びMK散)に よ る 症 例 が 報 告 さ れ ていた9,10).し か し1985年 久 保 ら4)が小 柴 胡 湯 に よ る薬剤性肝 障害 を 報 告 し て 以 降,紫 苓 湯 や 猪 苓 湯 等 の 医 療 薬 に よ る 解 障 害 例 も散 見 され る11,12).す なわ ち,一 般 に薬 害は な い よ う に考 え られ て い る漢 方 製 剤 で も肝 障 害 が 発 現 す る こ とが あ う,使 用 に あ た っ て は 十 分 留 意 す る こ とが 必 要 と考 え られ る. 小 柴 胡 湯 は,ハ ンゲ,ニ ン ジ ン,サ イ コ,カ ン ゾ ウ, オ ウゴ ン,タ イ ソ ウお よ び ショ ウ キョ ウ の7種 類 の 生 薬 成 分 の 混 合 体 で あ り,肝細胞 障 害防 御 作 用13),肝 再 生 促 進 作 用14),抗 炎 症 作 用15,16),肝内 過 酸 化 脂 質 低 下 作 用17)や肝 血 流 量 低 下 抑 制 作 用18)な ど多 様 な 薬 理 作 用 を 持 ち 慢 性 肝 疾 患 の 治 療 薬 と し て 臨 床 的,実 験 的 に 有 効 性 が 認 め ら れ 広 く用 い られ て い る.副 作 用 と して は, 低 カ リウ ム血 症,血圧 上 昇 な どが よ く知 られ て い る が, 本 剤 に よ る 薬 剤 性 肝 障 害 の 報告 は きわ め て 稀 で あ り, 我 々 が 調 べ 得 た 範 囲 で は1991年 末 ま で に7例 が 報 告 さ れ て い る に 過 ぎ な か つ た 、 丸 谷 ら5)は,小 柴 胡 湯 に よ る肝 障 害5例 に 対 し電 顕 的 検 討 を 行 い,肝 細 胞 内小胞体 の空胞 化,mitochon-driaのcristaeの 消 失,matrixの 空胞 化,粗 面 小 胞 体 のribosomeの 脱 落,消 失 な どが 見 ら れ た と報 告 し て い るが,本 例 で は そ の 何 れ の所 見も 見 出 さ れ な か っ た. ま た,本 例 で はGOT, GPTに比 しmGOT, LDHが 低 値 で あ り,腹 腔 鏡 像 も生 検肝組 織像 も 比 較 的 軽 微 な 変 化 に と ど ま って い た こ と か ら肝 実 質 細 胞 壊 死 は 強 く な かっ た も の と推 測 さ れ る. ア レル ギ ー性 の 薬 剤 性肝 障 害 の 診断 に は,免 疫 学 的 診 断 法 と く にLSTが 有 用 で あ る ぶ 周 知 の ご と く陽 性 を 示 さな い 症 例 もあ る.本例は,合剤 と して の 小 柴 胡 湯 が 陰 性 を 示 し た が,本剤 に よ る薬剤 性 肝 障 害 が 強 く 疑 わ れ た た め 少 量 再 投 与 試 験 を 実 施 した.薬 剤 性 肝 障 害 の 診 断 に 関 して は,免 疫 学的 診断 法 が 確 立 され る以
40:40 肝 臓 34巻1号(1993) 前 は 皮 膚 試 験 や 再投 与 試 験 が 主 流 を な し て い た.し か し,皮 膚 試 験 の 陽 性 率 は 低 く,一 方 再 投 与 試 験 は 最 も 有 用 で あ る が,再 投 与 に よ り重 症 化 した 症 例 も認 め ら れ 倫 理 上 の 問 題 も あ り,最 近 は 施 行 例 は 著 減 し て い る . 鮫 島 ら19)は一日 量 の1/3∼1/2量 の 少 量 再 投 与 が 安 全 で か つ 有 用 で あ る こ とを 示 し た が,本 例 で も 少 量 再 投 与 試 験 は 診 断 に有 益 で あ った. 漢 方 製 剤 の 成 分別 のLSTに よ る検 討 は 戸 塚 ら に よ り初 め て 施 行 され て い る10).中尾 ら は,合 剤 と し て の 小 柴 胡 湯 とそ の 生 薬 成 分 の うち,ニ ン ジ ン,シ ョ ウキ ョ ウ お よ び ハ ン ゲ のLSTが 陽 性 を 示 し た 小 柴 胡 湯 に よ る薬 剤 性 肝 障 害 を報 告 して い る6).一 方,後 藤 ら は 榊 ガ ッチ ャギ に よ る 薬剤 性 肝 障 害 例 を 報 告 し,合 剤 で LSTが 陽 性 を呈 し た が 各 成 分 別 で は 陰 性 で あ っ た と 述 べ て い る20). 自 験 例 で は,会 剤 とし て の 小 柴 胡 湯 に 対 す るLST は 陰 性 で あ り,原 末別 の測 定 で7成 分 中4成 分 が 陽 性 を 示 した.そ の 原因 と して は,薬 剤 の 溶 解 性 の 差 や 原 末 相 互 の 干 渉 また は 影 響 が 考 え られ,今 後 同 様 の 症 例 に 遭 遇 し た 場合 には合剤 の み な らず 原末 で の 検 討 が 重 要 で あ ろ うと考 え られ る. 結 語 現 在,慢 性肝 疾 患 の 治 療 薬 と して 広 く用 い られ て い る小 柴 胡 湯 に よ る薬 剤 性肝 障 害 の 報 告 は 非 常 に 稀 で あ り,ま た,合剤 ではLSTが 陰 性 を呈 した が,原 末 の4 成 分 に お いて陽性 を示 した1例 を 経 験 し,示 唆 に富 む 症 例 と考 え 報 告 し た. 文 献 1) 大 塚 恭 男:漢 方 使用 上 の 注 意.日 医 師 会 誌87: 1453-1457, 1982 2) 鮫 島美 子,塩崎 安子,水 野孝 子:日 本 にお け る薬 物 性 肝障 害 の実 態―過 去70年 間 の薬 物 性 肝 障 害 症 例 ―.日 消誌81: 37-45, 1984 3) 塩 崎安 子,鮫島 美 子:日 本 に お け る過 去80年 間 の 薬 剤 性肝 障害例.日 本 臨牀,特 集 本邦 臨 床統 計 集, 50巻 増刊624-633, 1992 4) 久保 精 志,渡辺 文 時,咲間 純夫,他:肝 庇護目 的 で 投 与 され た漢 方 薬(小 柴 胡 湯)に よ る薬 剤性 肝 障 害 の1例.医 療40: 257-260, 1986 5) 丸 谷 和 洋,松尾 秀 一,西 島樹 重,他:小 柴胡 湯 に よ る薬 剤 性肝 障 害5症例 の 肝 の 電顕 的 検 討.日 消誌 87: 640, 1990 6) 中 尾 春 寿,柴 田 貢,天 野和 雄,他:小 柴 胡 湯 に よ る 薬 剤 性 肝 障 害 の1例.日消 誌83: 888, 1987 7) 薬 物 性 肝 障 害 の 判 定基 準 案:薬 物 と肝(第3回 薬 物 と肝 研 究 会 記 録).杜 陵印刷,東 京,p96, 1978 8) 溝 口靖 紘:特 集 漢 方 薬,そ の 医 学的 研 究 の 最 先 端. 漢 方 薬 の 現 況 と 今 後.代 謝29: 430-444, 1992 9) 高 畠 賢 司,西 福 幸 二,市川 尚 一,他:漢 方 薬 に よ り 過 敏 性 肝 障 害 を 呈 し た2症例.日 消 誌75: 1884 -1885, 1978 10) 芦 塚 慎 一,筒 井 秀 人,坂 本 龍,他:市 販 漢 方 薬 に よ り 過 敏 性 肝 障 害 を 呈し た1症 例.肝 臓24: 1032-1035, 1983 11) 村 上 晶 彦,班 目 健 夫,阿 部 弘 一,他:柴 苓 湯 に よ る 薬 剤 性 肝 障 害 の1例.日 消 誌87: 148-149, 1990 12) 清 水 聡,白 井 忠,座光寺正治,他:猪 苓 湯 に よ る肝 障 害 の1例.日 内 会 誌76: 759, 1987 13) Araki N, Noda T, Ogawa K: Cytochemical studies on the effect of intraperitoneal and oral administration of a traditional chinese cine (Sho-saiko-to) on the induced hepatic injury of rats. Acta Histochem Cytochem 21: 439-453, 1988 14) 藤 原 研 司:小 柴 胡 湯 に よ る肝線維 化 抑 制 お よ び 肝 再 生 促 進 効 果.消 化 器科12: 136-142, 1990 15) 大 倉 靖 史,溝 口 靖 紘,小 株 絢 三,他:小 柴 胡 湯 の マ ク ロ フ ァ ー ジ に お け る ア ラ キド ン 酸 代 謝 に 及 ぼ す 影 響.炎症7: 287-288, 1987 16) 荻 原 幸 夫,岩 間 裕 子,雨 谷 栄:小 柴 胡 湯 と プ レ ド ニ ゾ ロ ン の 併 用 効 果 の 解 析.和 漢 医 薬 学 会 誌2: 460-463, 1985 17) 戸 田 隆,後 藤 泰 隆,近 藤 亨 子,他:ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 に 対 す る 小 柴胡 湯 の 予 防 効 果 に 関 す る 検 討.アルコール 代 謝 と肝7: 371-375, 1988 18) Imai F, Yamazaki K, Kameda H: Effect of ranitidine on hepatic blood flow and action of Xiao-Chai-Hu-Tang on this effect, Excerpta Medica ICS 693: 256-260, 1985 19) 鮫 島 美 子,塩 崎 安 子:血清酵 素活 性 測 定 に よ る 少 量 再 投 与 試 験.「 薬 物 性肝 障害 の 臨 床 」 山 本 祐 夫 編,金 原 出 版,東 京,p116-133, 1976 20) 後 藤 充 男,小 松 眞 史,石田 真 一,他:馬 鈴 薯 肝 を 呈 し た 漢 方 製 剤 起 因性重症肝障 害 troenterological Endoscopy 32: 2427-2432, 1990
A case
of drug-induced
liver
damage
caused
by Sho-saiko-to
Yoichi KADOTA,
Shigeru FUJINAMI,
Yasushi FUKUI, Yoshihiro TAGAWA,
Taiichi NAKAGAWA,
Masayuki WAKABAYASHI,
Yukitoshi TAKEUCHI,
Tomohiro SHIRO,
Yoshihiko KAWASHIMA,
Hiroyasu OKUNO,
Toshihito SEKI, Yasuko SHIOZAKI,
Kyoichi INOUE*
and Akiharu OKAMURA**
A case of drug-induced liver damage caused by Sho-saiko-to in a 40-year-old male is presented. Laboratory tests revealed serum GOT to be 355, GPT 1205, LDH 535, ALP 990, LAP 382, γ-GTP 681 U/l,and eosinophils 2%. IgM-HA, HBsAg, and HCV-RNA (PCR) were negative. Tbe laparoscopic diagnosis was chronic inactive hepatitis with microscopic finding of non-specific reactive hepatitis. Electron microscopic examination revealed no abnormalities.
Lymphocyte stimulation test (LST) for Sho-saiko-to was negative, but when a small dose of Sho-saiko-to was administered to the patient, GOT, GPT, ALP, γ-GTP, eosinophils, and IgE increased. Thereafter, LST for each 4 components of Sho-saiko-to was found to be positive. These components were "Hange" (Pinelliae Tuber), "Ninjin" (Ginseng Radix), "Saiko" (Bupleuri Radix) and "Kanzo" (Glycyrrhizae Radix).
The final diagnosis of allergic drug-induced liver damage caused by Sho.saiko-to was established. To date, only seven cases of this entity have been reported in Japan. The value of performing LST for each component of the drug is emphasized.
