九州大学学術情報リポジトリ

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九州大学学術情報リポジトリ

Kyushu University Institutional Repository

抗アミロイドβモノクローナル抗体ソラネズマブの臨床開発におけるPK/PDモデリング＆シミュレーションの応用に関する研究

植仲, 和典

https://doi.org/10.15017/1398334

出版情報：Kyushu University, 2013, 博士（薬学）, 課程博士バージョン：

権利関係：Fulltext available.

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博士論文

抗アミロイドβモノクローナル抗体ソラネズマブの臨床開発におけ

るPK/PDモデリング＆シミュレーションの応用に関する研究

2013年

九州大学大学院薬学府医療薬科学専攻臨床薬学講座薬物動態学分野

植仲和典

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略語 ... 1

諸言 ... 3

序章 ... 8

第1章ソラネズマブの単回投与時の薬物動態及び薬力学解析 ... 12

1.1 序論... 12

1.2 目的... 12

1.3 方法... 13

1.3.1 対象被験者... 13

1.3.2 試験デザイン及び解析データ ... 13

1.3.3 血漿中濃度測定 ... 13

1.3.4 薬物動態及び薬力学的解析 ... 14

1.4 結果... 14

1.4.1 対象被験者... 14

1.4.2 ソラネズマブを単回投与したときの薬物動態 ... 15

1.4.3 ソラネズマブを単回投与したときの血漿中Aβ1-40濃度の変化 ... 20

1.5 考察... 21

1.6 小括... 22

第2章ソラネズマブの反復投与時の薬物動態及び薬力学解析 ... 24

2.1 序論... 24

2.2 目的... 24

2.3 方法... 24

2.3.1 対象被験者... 24

2.3.2 試験デザイン及び解析データ ... 25

2.3.3 血漿中濃度測定 ... 25

(5)

2.3.4 薬物動態解析 ... 26

2.3.5 薬力学解析... 30

2.4 結果... 32

2.4.1 対象被験者... 32

2.4.2 ソラネズマブを反復投与したときの薬物動態 ... 33

2.4.3 ソラネズマブを反復投与したときの薬力学 ... 46

2.5 考察... 49

2.6 小括... 50

第3章遊離型Aβ濃度のシミュレーション ... 51

3.1 序論... 51

3.2 目的... 51

3.3 方法... 51

3.3.1 外国人データを使ったシミュレーション ... 51

3.3.2 日本人データを使ったシミュレーション ... 52

3.4 結果... 52

3.4.1 外国人データを使ったシミュレーション ... 52

3.4.2 日本人データを使ったシミュレーション ... 54

3.5 考察... 55

3.6 小括... 57

総括 ... 58

謝辞 ... 61

参考文献 ... 62

附録 ... 65

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1

略語

ACh acetylcholine アセチルコリン

AChE acetylcholine esterase アセチルコリン分解酵素

AD Alzheimer's Disease アルツハイマー型認知症

ADRDA Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association

アルツハイマー病・関連障害協会

APP amyloid precursor protein アミロイド前駆体タンパク

質

AUC area under the curve 血漿中濃度-時間曲線下面積

AUC(0-∞) area under the concentration vs time curve from zero to infinity

0時間から無限時間まで外挿した血漿中濃度-時間曲線下面積

AUC(0-t)

area under the concentration versus time curve from time zero to time t, where t is the last timepoint with a measurable

concentration

0時間から最終検出可能時点（t）までの血漿中濃度-時間曲線下面積

Aβ amyloid β アミロイドβ

BMI body mass index 体格指数

CL clearance 全身クリアランス

Cmax maximum observed concentration 最高血漿中濃度

COV covariate 共変量

CV coefficient of variation 変動係数

EDTA ethylenediaminetetraacetic acid エチレンジアミン四酢酸

ELISA enzyme-linked immunodeficiency assay 酵素結合免疫吸着法

fb fraction of bound 結合率

GDS Geriatric Depression Scale 老年期うつ尺度

IgG immunoglobulin G 免疫グロブリンG

KD dissociation constant 解離定数

kin zero-order rate constant of free Aβ entering from brain to plasma

遊離型のAβが血漿中に入る 0次速度定数

kout first-order rate constant of free Aβ excreting from plasma

遊離型のAβが血漿中から消失する1次速度定数

LRP1 lipoprotein receptor-related protein 低密度リポタンパク質受容

体関連タンパク質1

MED median （患者因子の）中央値

MMSE Mini-Mental State Examination ミニメンタルステート検査

MRI magnetic resonance imaging 磁気共鳴映像法

NINCDS National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke

アメリカ国立神経障害・脳卒中研究所

NMDA N-methyl-D-aspartate NメチルDアスパラギン酸

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2

NONMEM nonlinear mixed effect model 非線形混合効果モデル

PD pharmacodynamic(s) 薬力学

PK pharmacokinetic(s) 薬物動態

Q intercompartmental clearance コンパートメント間クリア

ランス

Q12W every 12 weeks 12週間ごとに投与

QW every week 毎週投与

RAGE receptor for advanced glycation end products 高度糖化最終産物受容体

SAE serious adverse event 重篤な有害事象

SEE standard errors of estimation 推定値の標準誤差

t1/2 half-life associated with the terminal rate

constant 消失半減期

tg transgenic 遺伝子導入（マウス）

tmax time of maximum observed concentration 最高血漿中濃度到達時間

V1 central volume of distribution 中央コンパートメントの分

布容積

V2 peripheral volume of distribution 末梢コンパートメントの分

布容積

VLDL very low-density lipoprotein 超低密度リポタンパク質

VPC visual predictive check visual predictive check

Vss volume of distribution at steady-state 定常状態における分布容積

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3

諸言

アルツハイマー型認知症（以下AD）は老年期にみられる代表的な進行性の神経変性疾患であり、諸症状としては記憶障害のほか、見当識障害、計算障害、日常の実行機能障害、

判断力の低下、自発性の低下、意欲の減退、関心や興味の低下、感情障害などがしばしば認められる。

近年、高齢化が加速しており、今後さらに伸び続けると予想されている¹。それに伴い、

日本において介護を必要とする認知症の患者は 2002 年の約 150 万人から 2015 年には 250 万人、2025年には323万人と大幅に増加するものと見込まれている²。この認知症の多くを占めるのがADである。

AD治療薬としては、欧米では1990年代よりアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（tacrine、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）や、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗剤のメマンチンがADの症状改善薬として用いられてきた。日本においては1999 年よりドネペジル（商品名：アリセプト^®）がADの症状改善薬として唯一使用されてきたが、2011年よりガランタミン（商品名：レミニール^®）、メマンチン（商品名：メマリー^®）、

リバスチグミン（商品名：イクセロンパッチ^®／リバスタッチパッチ^®）が順次販売承認を取得しており、ようやく欧米の治療環境に近づきつつある。しかしながら、プラセボと比較して症状改善効果を認めるものの、現時点ではドネペジル及びその他の症状改善薬がAD 進行を抑制するというエビデンスはない^3,4。AD 患者の急増に対処するために、AD そのものの進行を遅らせるDisease modifying medicationの開発が進められている。ADの原因は未だ解明されていないが、脳内にアミロイドベータ（Aβ）というペプチドが沈着することが原因であるというのが最も有力な説の一つであり、Aβをターゲットとした薬剤が開発されている。ADの既存薬と Disease modifying medicationが作用する点の概略を図 1 に示す。

Disease modifying medicationではAD発症メカニズムの上流部分に作用する。すなわちAD

発症の原因と考えられているAβの生成を阻害したり、生成したAβを脳内から排出したりすることにより、Aβがプラークとなって脳に沈着するのを防ぐ。

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4

図1. ADの既存薬とDisease modifying medication

ADの病因として、38～42個のアミノ酸から成るAβの凝集・脳への沈着がADの発症に不可欠であることを示すエビデンスが蓄積されており、「アミロイド仮説」は広く受け入れられている（図2）⁵。アミロイド仮説ではAβの沈着が、神経原線維変化、神経細胞死へと続く一連のカスケードの引き金となり、AD を起こすと考えられている。Aβ の分子種には、主要なものとして40個のアミノ酸からなるAβ1-40と42個のアミノ酸からなるAβ1-42が知られているが、特にAβ1-42は重合しやすく不溶性が高いため、アミロイド沈着時にその核となると推定されている⁶。したがって、現在、Aβ1-42の増加がADの発症に特に重要であると考えられている。

APP Ab

Ab

b-secretase g-secretase b-secretase

inhibitor

g-secretase inhibitor Processing

神経変性神経細胞内での代謝恒常性と

イオン恒常性の変化 anti-Abantibody Abvaccine

神経機能障害 ACh↓

[Ca²⁺] ↑ 興奮毒性 Glu↑

炎症反応

ソラネズマブ

AChE inhibitor

Nicotine-R agonist NMDA-R antagonist

APP：アミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein）

Abプラークの沈着 Disease Modifying Medication

既存薬

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5

図2. アミロイド仮説

この仮説を支持する所見としては、1) ADにおいて脳組織に老人斑として認められるAβ の沈着が病理学的に最も早期に認められ、神経原線維変化及び神経細胞脱落に先行すること、2) 家族性ADの原因遺伝子であるAPP遺伝子、プレセニリン1, 2（PS-1及びPS-2）遺伝子に見られる突然変異は Aβ の産生を亢進させること、3) 培養細胞系や動物実験系においてAβによる神経細胞毒性やタウ蛋白のリン酸化が引き起こされること、4) APP遺伝子の変異によってはAβの生成が減少し、高齢になってもADの発症やAβプラークの蓄積が起こらない場合もあることなどが挙げられる。よってAβ沈着を抑制したりクリアランスを増加させるような治療薬にはADの進行を抑制させる効果が期待できる。

AβはAD患者のみではなく、健康なヒトにおいても産生され、脳から排出されている。

血液脳関門が存在する血管内皮細胞ではタイトジャンクションによりAβのように大きな分子は自由に出入りすることはできず、輸送担体あるいは受容体を介して内皮細胞を通過する必要がある。脳実質側の細胞表面ではLRP1及びVLDL受容体がAβの細胞内取り込みに関与し⁷、その後 Aβ は血液中に排出されると考えられている。一方、血液側の細胞表面では、RAGEがAβを取り込み、血中から脳実質への輸送に関わると考えられている^8,9。

Ab

モノマー、オリゴマー、原線維の増加

Ab

生成の亢進

シナプスの機能低下神経細胞の死、

大脳皮質・海馬・扁桃体の委縮

Ab

プラークの沈着

Ab

クリアランスの低下

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6

ソラネズマブはヒト化抗Aβモノクローナル抗体であり、マウス抗Aβモノクローナル抗

体（m266.2）をヒト化したものである。一般的に、抗Aβモノクローナル抗体がAβ沈着を

軽減し、認知機能を改善する機序として、以下が想定されている。

 血漿中で抗体がAβと複合体を形成することにより、脳から血漿へのAβクリアランスが増大する（peripheral sink仮説）¹⁰

 脳内で抗体がAβに結合する¹¹

 プラーク中の不溶性Aβ沈着物に抗体が結合し（オプソニン化）、ミクログリアによるFc-依存性の貪食がおこる¹²

これまでの非臨床試験成績に基づくと、ソラネズマブの作用機序にはperipheral sink仮説

（図3）が最も整合すると思われる。

図3. Peripheral Sink仮説¹³

Aβプラーク脳内血漿

排泄

ソラネズマブ投与

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7

APP^V717Fトランスジェニック（tg）マウスはヒトアミロイド前駆蛋白（APP）の変異体を

過剰発現し、Aβ プラークを形成することから ADのモデル動物として汎用されている¹⁴。ソラネズマブのマウス型アナログであるm266.2をAPP^V717F tgマウスに投与すると、血漿中で抗体と Aβの複合体が形成され、その結果、血漿中 Aβ 濃度が上昇した。この血漿中 Aβ 濃度の上昇は、m266.2 が脳から血漿への Aβ クリアランスを促進させることを示唆している。一方で、非臨床試験においてソラネズマブはAβプラークには結合しないことが示されており、ソラネズマブではミクログリアによるFc-依存性の貪食を誘導する可能性は低いと考えられる。

ソラネズマブの臨床試験に関しては、2004年に海外で、2006年に日本でソラネズマブの単回投与による臨床第 1 相試験が開始され、引き続き海外及び日本においてソラネズマブの反復投与による臨床第 2 相試験が実施された。現在、臨床第 3相試験で有効性の検証を行っている。医薬品開発において通常は臨床第 2 相試験の結果から有効性が期待できる用量を設定し、第3相試験で有効性の検証を行う。しかし、ADのように有効性が認められるまでに長い時間を要する疾患では、第 2 相試験の限られた期間では有効性を見出すことが困難であり、通常の第 2 相試験の結果を用いての用量設定に代わる方法で第 3 相試験での用量を設定する必要がある。ソラネズマブの作用機序を考慮したとき、血漿中ソラネズマブ濃度及びAβ濃度の変化を有効性の予測に用いることができると考えられたため、ソラネズマブの薬物動態（PK）及び薬力学（PD）についての検討を行った。

本研究では日本及び海外で実施された臨床第 1相及び第2相試験の4 試験から得られたデータを用いてPK及びPDの検討を行った。

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8

序章

認知症の基準について

老年期認知症にはADのほかにも脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症などがあり、本研究における対象症例がADであることを正しく診断することは重要である。

本研究では日本及び海外で実施された第1 相試験2試験及び第2相試験 2試験の合計 4 試験から得られたデータを用いた。海外で実施された第2相試験ではAD患者に加え、健康成人被験者が含まれていたが、これら4試験での患者群は軽度及び中等度のAD患者を組み入れた。なお、以下に示す基準を満たす患者を軽度又は中等度のAD患者と定義した。現在では PET検査などによりアミロイドーシスを比較的容易に診断することができるが、これら4試験を実施した当時はPET検査は一般的ではなかったため、アミロイドーシスの有無はAD患者の基準に含めなかった。

 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/ Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association（NINCDS-ADRDA）work groupの診断基準¹⁵に

よりprobable AD（ほぼ確実）の基準を満たしている

 Mini-Mental State Examination（MMSE）スコア¹⁶が軽度及び中等度のADと定めた範

囲内の値である

 Modified Hachinski Ischemia Scaleスコア¹⁷が4点以下である

 Geriatric Depression Scale（GDS）スコア¹⁸が10点以下である

NINCDS-ADRDA work group の診断基準は、アメリカの国立神経障害・脳卒中研究所

（NINCDS）とアルツハイマー病・関連障害協会（ADRDA）が共同で作成した ADの診断

に関する基準であり、欧米及び日本で広く用いられている。病歴、神経学的所見、精神症状、臨床検査、神経心理学的所見などの結果から、アルツハイマー型認知症の診断を「疑い」、「ほぼ確実」、「確実」の3つに分ける。

(14)

9

MMSEは11の質問からなる認知機能検査で、見当識、記憶力、計算力、言語的能力、図形的能力などをカバーする。満点は 30点で、総合得点が 21 点以下の場合は認知症などの認知障害がある可能性が高いと判断される。附録 1 に質問項目を示す。日本人を対象とした第 1相試験ではスコアが 10～26 点の被験者を、外国人を対象とした第1 相試験では14

～26点、日本人及び外国人を対象とした2つの第2相試験では15～26点の被験者を軽度及び中等度のADとした。

Modified Hachinski Ischemia Scaleは脳血管性認知症の基準であり、脳血管性認知症の患者

を除くために用いた。GDS は高齢者用うつ尺度であり、老人性うつ病の患者を除くために用いた。

PDマーカーとして用いたAbについて

APPはプロセシングを受けAb1-40及びAb1-42が産生される。b-セクレターゼによりAbの N末端側が、γ-セクレターゼによりAbのC末端側が切断され、Abが産生される。C末端の切断部位の違いによってAb1-40（40アミノ酸）とそれよりアミノ酸2つ分C末側で切断されるAb1-42（42アミノ酸）が存在している。産生されるAbの多くはAb1-40であるが、約10%

は疎水性がより強く、老人斑内に多く見られる Ab1-42であるといわれている。そのため、

Aβ1-42の方がAβ1-40よりも凝集しやすく、Aβ1-42がよりAD の発症に関わりが深いと考えられている。

しかし、Ab1-40濃度と比較してAb1-42濃度は低く（約1/5～1/10）、Ab1-42濃度を指標にして薬力学的作用を定量的に解析することは技術的に困難であることから、薬力学的作用のシミュレーションには血漿中Ab1-40濃度を用いた。また、薬力学的作用に関連するのはソラネズマブと結合していない「遊離型」Abであるが、血液検体中において遊離型Abを安定に保つのは難しく、血液検体中でソラネズマブとの結合率が変化するため、遊離型Abと結合

型Abの合計（総）濃度を測定した。第2章に示すモデルを用いて遊離型Ab1-40濃度を算出

した。

(15)

10 期待される有効性の判断の基準について

ソラネズマブが脳内に蓄積したAbを排出する機序はperipheral sink仮説に従い、以下に示すような機序により脳内のAbが排出されると考えられている。

1. ソラネズマブ投与により血液中でソラネズマブとAbが結合する

2. 血液中のAbがソラネズマブと結合することにより、遊離型Ab濃度が低下する

3. 脳内と血液中の Ab濃度に差ができ、濃度勾配に従って脳内から血液中に Abが排泄される

4. 脳内から血液中に排泄された Abにソラネズマブが結合し、遊離型 Ab濃度が再び低下し、濃度勾配に従って更に脳内から血液中にAbが排泄される

したがって、ソラネズマブ投与により、血液中における遊離型Ab濃度をどれだけ低下させることができるかが有効性を予測する重要な指標となる。

非臨床試験において、APP^V717F tgマウスにソラネズマブのマウス型アナログであるm266.2

を360 µg/週投与したとき、脳内アミロイドプラークの有意な減少が認められた。PK/PDモ

デルを用いて、定常状態における遊離型Aβ1-40濃度の平均値を推定したところ、ベースライン（各被験者のソラネズマブ投与前）に比べて遊離型Aβ1-40が67%低下していると推定された。そこで、ヒトにおいても遊離型Ab1-40濃度のベースラインからの低下率が67%以上であることを基準に、ソラネズマブの用法・用量を設定することとした。

本研究ではAb1-40及びAb1-42のいずれについてもPDパラメータを推定したが、用量設定のシミュレーションにはAb1-40をPDマーカーとして用いた。APP^V717F tgマウスにおいて産生されるAbに占めるAb_1-42の割合はヒトとほぼ同等であり、また、APP^V717F tgマウスに

m266.2 を投与すると、血漿中のAb1-40及びAb1-42濃度はいずれも同程度上昇する。これら

のことから、本剤の薬力学的作用の解析には、血漿中Ab1-40又はAb1-42濃度のいずれも用いることができると考えられ、臨床試験ではAb1-40とAb1-42の両方の血漿中濃度を測定している。しかしながら、Ab1-40濃度と比較してAb1-42濃度は低く（約1/5～1/10）、Ab1-42濃度を

(16)

11

指標にして本剤の薬力学的作用を定量的に解析することは技術的に困難であることから、

本剤の薬力学的作用のシミュレーションには血漿中Ab1-40濃度を用いた。

用法・用量の設定には、臨床第2相試験で得られた血漿中ソラネズマブ及びAβ1-40濃度データを用いた。日本及び海外で実施された臨床第2相試験の実施時期が異なっていたため、

まず先行する試験である外国人を対象とした試験で得られたデータでPK/PDモデルによりベースラインからの遊離型Aβ1-40濃度の低下率をシミュレーションした。次に日本人を対象とした試験で得られたデータにより、シミュレーションの検証を行った。

用法・用量の設定に PK/PDモデルを用いたシミュレーションを適用するという方法は、

AD のように有効性が認められるまでに長い期間が必要な疾患に対して有用な方法である。

医薬品の臨床開発において PK/PD モデリング&シミュレーションでの用法・用量設定が有効に利用された結果を報告し、今後の臨床開発におけるモデリング&シミュレーションの有効な利用を提案する。

(17)

12

第1章ソラネズマブの単回投与時の薬物動態及び薬力学解析

1.1 序論

これまでに数多くのヒト化モノクローナル抗体製剤が開発、市販されており、薬物動態についての報告がされている。母集団薬物動態解析を実施した結果についての報告もあり、

そのうちの多くが2-コンパートメントモデルに当てはめて解析している¹⁹。母集団薬物動態解析によると、これらのヒト化モノクローナル抗体製剤に共通した特徴は消失半減期が長いことであり、多くの化合物で中央コンパートメントの分布容積（V1）が概ね3 L程度であった。また、コンパートメント間クリアランス（Q）が比較的小さく、組織中へゆっくり分布することが示唆された。また、内因性IgG抗体については、消失半減期は約23日と長く、

多くのヒト化モノクローナル抗体製剤と同様のPKであることが報告されている²⁰。ソラネズマブ投与による脳内Aβの排泄はPeripheral sink仮説によると考えられている。

この仮説によると、ソラネズマブを投与することにより血液中のAβがソラネズマブと結合し、血液中の遊離型Aβ濃度が低下する。そのため脳内と血液中の遊離型Aβ濃度勾配が生じ、脳内の遊離型Aβが血液中に移行する。技術的な問題により、血液中でソラネズマブと結合した「結合型」と、ソラネズマブと結合していない「遊離型」のAβを分離して測定することはできないが、この仮説に従うとすると、血液中の総（結合型＋遊離型）Aβ濃度が上昇すると予想される。血液中に十分な量のソラネズマブが存在する場合、脳内から血液中に移行したAβは、血液中でソラネズマブと結合し、再び血液中の遊離型Aβ濃度が低下し、遊離型Aβ濃度勾配により脳内の遊離型Aβが更に血液中に移行する。この機序により脳内に蓄積したAβが脳から排出される。

1.2 目的

本章では、日本及び海外で実施された臨床第 1相試験 2 試験から得られた、ソラネズマブ単回投与後に頻回採血した血漿中ソラネズマブ濃度、並びに総Aβ1-40及びAβ1-42濃度デー

(18)

13

タを用い、軽度及び中等度のAD患者におけるソラネズマブの基本的なPKを明らかにすること、PDマーカーとして用いた血漿中Aβの推移を検討することを目的に、ノンコンパートメント法による解析を実施した。また、得られた日本人と外国人の薬物動態及び薬力学についての結果を比較し、民族差の有無を検討した。

1.3 方法

1.3.1 対象被験者

日本人及び外国人の軽度及び中等度AD患者を対象としたそれぞれに試験において、4群

（各5例）に患者を組み入れた。それぞれの群の4例にソラネズマブ、1例にプラセボとして生理食塩水を投与した。各群のソラネズマブの投与量は0.5、1.5、4.0及び10.0 mg/kgであった。患者の組み入れには NINCDS-ADRDA work group の診断基準、MMSE スコア、

Modified Hachinski Ischemia Scaleスコア及びGDSスコアの基準を満たす者を軽度又は中等

度のAD患者と定義し（序章参照）、これらの試験に組み入れた。

1.3.2 試験デザイン及び解析データ

ソラネズマブ0.5、1.5、4、10 mg/kg又はプラセボを30分の点滴静注により単回静脈内投与した。ソラネズマブ投与後、PK及び PDの検討のために経時的に採血を行った。日本人を対象とした試験ではソラネズマブ投与前、点滴終了時、点滴終了から4及び48時間、7、

14、21、42、70及び112 日後に採血を行った。外国人を対象とした試験では、ソラネズマブ投与前、点滴終了時、点滴終了から1、3、6、12、24、36及び48時間、7、14、21、42、

70及び112日後に採血を行った。

1.3.3 血漿中濃度測定

EDTA 入り採血管を用いて得られた血漿サンプルを用いて、血漿中ソラネズマブ濃度を

Enzyme-Linked Immunosorbent Assay（ELISA）法により測定した。日本人及び外国人を対象

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14

とした臨床試験において、血漿中ソラネズマブ濃度の定量範囲はそれぞれ160～7680 ng/mL、

200～6400 ng/mLであった。血漿中Aβ濃度についてはEDTA入り採血管を用いて得られた

血漿サンプルを用いて ELISA法により Aβ1-40及び Aβ1-42の総濃度（ソラネズマブとの結合型＋遊離型）を測定した。血漿中Aβ1-40及びAβ1-42濃度の定量範囲はそれぞれ25～800 pg/mL

及び37.5～600 pg/mLであった。

1.3.4 薬物動態及び薬力学的解析

PK及びPD解析はWinNonlin（日本人を対象とした試験ではVersion 5.0.1、外国人を対象

とした試験ではVersion 4.1）を用いてノンコンパートメント解析を行った。PK解析において、片対数プロットを用いて目視により血漿中ソラネズマブ濃度の終末相を決定した。PK 解析においてはAUCの算出には対数線形台形法（linear-log trapezoid method）を用い、PD 解析においては線形台形法（linear trapezoid method）を用いた。

PKに関して、Cmax、AUC0-∞についてパワーモデル²¹を用いて用量線形性の検討を行った。

日本人、外国人ともに各投与量群で 4 例と少数であったため、人種間差については統計学的な比較は行わず、目視による比較を行った。

1.4 結果

1.4.1 対象被験者

日本人を対象とした試験において、16 名がソラネズマブ、4 名がプラセボ投与を受け、

合計20名全員が試験を完了した。外国人を対象とした試験では16名がソラネズマブ、3名がプラセボ投与を受け、合計19名全員が試験を完了した。外国人AD患者はすべて白人であった。外国人を対象とした試験においてプラセボに割り付けられた 1 名が投与前に試験を中止したが、代わりの症例は組み入れられなかった。それぞれの試験でソラネズマブ又はプラセボ投与を受けた患者の背景を表 1-1 に示す。

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15

表1-1. 日本人及び外国人における第1相試験の患者背景

プラセボ 0.5 mg/kg 1.5 mg/kg 4.0 mg/kg 10.0 mg/kg 日本人第1相試験

N（女性/男性） 3/1 2/2 2/2 3/1 2/2

年齢（歳） 68.3 (12.1) 70.5 (9.9) 77.0 (9.0) 72.8 (13.7) 75.8 (7.3) 体重（kg） 54.0 (6.5) 55.2 (13.4) 56.6 (7.7) 49.3 (8.5) 53.9 (6.6)

MMSE 21.5 (2.4) 19.3 (4.5) 20.0 (4.2) 18.3 (2.6) 21.3 (4.9)

外国人第1相試験

N（女性/男性） 3/0 1/3 1/3 2/2 1/3

年齢（歳） 70.3 (5.5) 61.0 (6.2) 71.5 (12.3) 67.5 (7.6) 75.3 (3.9) 体重（kg） 57.9 (4.9) 81.3 (22.3) 68.4 (11.6) 68.5 (17.0) 72.5 (20.4)

MMSE 19.3 (2.5) 18.6 (3.9) 19.0 (2.4) 20.2 (3.5) 21.0 (4.8)

算術平均値（標準偏差）

1.4.2 ソラネズマブを単回投与したときの薬物動態

日本人及び外国人にソラネズマブ0.5、1.5、4及び10 mg/kgを単回投与したときのPKパラメータを表1-2に示す。また、日本人及び外国人における血漿中ソラネズマブ濃度推移をそれぞれ図1-1及び図1-2に示す。

表1-2. 日本人及び外国人にソラネズマブ0.5、1.5、4及び10 mg/kgを単回投与したときのPKパラメータ［幾何平均値（CV%）］

ソラネズマブ 0.5 mg/kg

ソラネズマブ 4 mg/kg

ソラネズマブ 10 mg/kg 日本人患者

N 4 4 4 4

Cmax (nM) 94.6 (10) 265 (14) 686 (8) 1400 (6)

AUC(0-∞) (nM•h) 16300 (14) 48400 (24) 130000 (17) 381000 (11)

t1/2a (h) 546 (465 – 580) 496 (394 – 618) 646 (550 – 740) 634 (538 – 758)

CL (mL/h) 10.8 (13) 11.5 (18) 9.85 (15) 9.24 (5)

Vss (L) 6.74 (24) 6.10 (33) 5.44 (8) 5.76 (14)

外国人患者

N 4 4 4 4

Cmax (nM) 91.1 (9.15) 225 (36.6) 761 (22.8) 1630 (21.2)

AUC(0-∞) (nM•h) 16700 (32.6) 64200 (21.4) 258000 (25.7) 541000 (20.4) t1/2a (h) 344 (126 – 513) 653 (499 – 843) 709 (572 – 1190) 631 (508 – 685)

CL (mL/h) 15.4 (62.0) 10.4 (29.5) 6.86 (45.0) 8.50 (18.7)

Vss (L) 6.50 (34.9) 8.09 (33.4) 5.71 (32.5) 6.11 (22.7)

a 幾何平均値（範囲）

(21)

16

図1-1. 日本人AD患者にソラネズマブを単回投与したときの

平均血漿中ソラネズマブ濃度推移

図1-2. 外国人AD患者にソラネズマブを単回投与したときの

平均血漿中ソラネズマブ濃度推移 Time (h)

0 672 1344 2016 2688

Mean Plasma Solanezumab Concentration (nM)

1 10 100 1000 10000

0.5 mg/kg 1.5 mg/kg 4.0 mg/kg 10 mg/kg

Time (h)

0 672 1344 2016 2688

Mean Plasma Solanezumab Concentration (nM)

1 10 100 1000 10000

0.5mg/kg 1.5 mg/kg 4.0 mg/kg 10.0 mg/kg

(22)

17

日本人及び外国人のいずれにおいても、血漿中ソラネズマブ濃度は 2 相性で消失し、終末相での消失半減期は約3～4週間であった。これは内因性免疫グロブリンG1抗体（IgG1）及び他のIgG1抗体製剤と同様の消失半減期であった^19,20。

日本人を対象とした試験における投与量とCmax及びAUC(0-∞)の関係をそれぞれ図1-3及び図 1-4 に示す。ソラネズマブ 0.5 mg/kg から 10 mg/kg を単回投与したとき、Cmax 及び

AUC(0-∞)は投与量が増えるにしたがって上昇し、概ね用量比例性が認められた。

図1-3. 日本人を対象とした試験におけるソラネズマブの投与量とCmaxの関係

Cmax(nM)

Dose (mg/kg)

0 0.5 1.5 4.0 10

0 300 600 900 1200 1500

(23)

18

図1-4. 日本人を対象とした試験におけるソラネズマブの投与量とAUC(0-∞)の関係

体重当たりの投与量により補正した血漿中ソラネズマブ濃度推移を図1-5に示す。また、

日本人及び外国人において推定されたクリアランスの分布を図1-6に示す。血漿中ソラネズマブ濃度推移には日本人と外国人で大きな差は認められず、クリアランスの中央値は日本人と外国人でほぼ同様であることが確認された。

AUC(0-∞) (nM•h)

Dose (mg/kg)

0 0.5 1.5 4.0 10

0 100000 200000 300000 400000 500000

(24)

19

図1-5. 体重当たりの投与量により補正した血漿中ソラネズマブ濃度推移

図1-6. 日本人及び外国人において推定されたクリアランスの分布

Time (h)

0 480 960 1440 1920 2400 2880

Dose/Weight-Normalized Solanezumab Concentration [nM/(mg/kg)]

0 50 100 150 200 250

Japanese (n=16) Caucasian (n=16)

Clearance (mL/h)

Japanese

( n = 16 ) Caucasian ( n = 16 ) 0

5 10 15 20 25 30

Horizontal lines denote median Clearance Median CL for Japanese: 9.95 Median CL for Caucasian: 9.7

Study H8A-JE-LZAI, H8A-LC-LZAH; CL Comparison between LZAI and LZAH Created by Kazunori Uenaka, February 2011 using S-PLUS 7.0 for Windows Source of Data: Documentum (Genesis Docbase) \Pharmacokinetics\Compound_related\H8A_LY2064230 \Clinical_LZAI\WNL_FINAL_2008FEB05\Statistics\H8A-JE-LZAI_PK_stats_data.xls Documentum (Genesis Docbase) \Pharmacokinetics\Compound_related\H8A_LY2064230 \1.7_Clinical_LZAH\Interim_PKPD_19092005\Analysis\LY2062430_nM\LY2062430_mol.xls Location of S-PLUS Script: Docu

(25)

20

1.4.3 ソラネズマブを単回投与したときの血漿中Aβ1-40濃度の変化

日本人及び外国人にソラネズマブ0.5、1.5、4及び10 mg/kgを単回投与したときの血漿中 Aβ1-40濃度推移をそれぞれ図1-7に示す。また、Aβ1-40のPDパラメータを表1-3に示す。

図1-7. 日本人及び外国人AD患者にソラネズマブを単回投与したときの

血漿中Aβ1-40濃度推移 0.5 mg/kg

0 480 960 1440 1920 2400 2880

Mean Plasma Ab1-40 Concentration (nM)

0 2 4 6 8 10 12 14 16

18 1.5 mg/kg

0 480 960 1440 1920 2400 2880

0 5 10 15 20 25 30

Japanese Caucasian

4.0 mg/kg

Time (hr)

0 480 960 1440 1920 2400 2880

0 10 20 30 40

50 10.0 mg/kg

0 480 960 1440 1920 2400 2880

0 10 20 30 40 50 60 70

(26)

21

表1-3. 日本人及び外国人にソラネズマブ0.5、1.5、4及び10 mg/kgを単回投与したときのAβ1-40のPDパラメータ［幾何平均値（CV%）］

ソラネズマブ 4 mg/kg

ソラネズマブ 10 mg/kg 日本人患者

N 4 4 4 4

Cmax (nM) 13.3 (20.1) 22.4 (24.0) 27.0 (16.8) 39.4 (23.3)

AUC0-t (nM•h) 11900 (20.6) 23000 (20.2) 38100 (14.2) 65700 (17.5) 外国人患者

N 4 4 4 4

Cmax (nM) 12.0 (21.9) 24.2 (17.6) 35.4 (12.2) 50.9 (24.8)

AUC0-t (nM•h) 9160 (60.4) 30600 (22.3) 56500 (22.6) 92300 (21.1)

ソラネズマブの投与量が増えるにしたがって、血漿中Aβ1-40濃度は上昇したが、投与量に比例した上昇ではなかった。また、投与量が増えるにしたがって最高血漿中濃度到達時間

（tmax）も大きくなる傾向が認められた。ベースライン（各被験者のソラネズマブ投与前）

における血漿中 Aβ1-40 濃度の総濃度（遊離型とソラネズマブとの結合型の合計）の平均値

（CV%）は日本人で0.0532 nM（27.6%）、外国人で0.0458 nM（21.8%）であった。いずれの試験においても、ソラネズマブを投与することにより、血漿中Aβ1-40及びAβ1-42濃度の総濃度は大きく上昇した。これらの試験での最高用量である10 mg/kgを投与したとき、ベースラインと比較して血漿中 Aβ1-40濃度のCmaxは日本人では約 849倍に、外国人では約 466 倍に上昇した。また、血漿中 Aβ1-42濃度のCmaxは日本人で約190倍に、外国人で約103倍に上昇した。