扁桃体ドパミン動態に対する向精神薬の作用　情動症状の治癒機転を考える

2 1 臨時増刊1号 ) 平成82 年1月 | ( 東 女 医 大 誌 第 鉛 頁 E2幻1~E299 説 総

届桃体ドパミン動態に対する向精神薬の作用

情動症状の治癒機転を考える

東京女子医科大学医学部精神医学講座

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押 淵 英 弘 ・ 河 野 仁 彦 ・ 河 野

タ カ ヒ ロ ヤ マ ダ マ キ コ イ ナ ダ

堤 多 可 弘 ・ 山 田 麻 記 子 ・ 稲 田

平成7 年 12 2 月1 日) E f f e c t

s f Po scoiptrohcys on Amygdala Dopamine Dynamics gnitaclipmI citueparehT Mechanisms fo E m o t i o n a l nionctysDuf Pnistnieta hwti cirtiahcysP easseDi (受理 H i d e h i r

o OSHIBUCHI ， Masahiko KA W ANO ， Takaaki KA W ANO ， Hiroyuki MURAOKA ， Takahiro TSUTSUMI

，

Makiko Y AMADA

，

Ken INADA and Jun ISHIGOOKA

D e p a r t m e n t Pfoyrtaihcys lo， ohcS Mfoenicide ， Tokyo ns'meoW lacideM ytisrevinU E m o t i o n a l noitcnufsyd pnistneita htwi ainerhpozihcs sideerdinsoc bot e adetaicoss htiw rreopo mseuocto ni t e r m s ofollarev ytilauq wfolle ngeib ， tbu ylno a few cisab seiduts veha examined eht lacmiehcoib tceffe afo -n t i p s y c h o t i c s on elanotiom .noitcnuf eivssecxE dopamine sidesaeler tni eh amygdala niesonpser ot a cdenoitidno s t i m u l u s mnidezitsinee-sinamtehpmahet star ， and eht hyper cigrnemiaopd noitidnoc gnriud lanotiome evitingoc p r o c e s s i n g sidteesggsu ot eb a blaciemhcoi marker folanotiome noitcnufsyd nistneitap thwi ainerhpozihcs ( I s h i g o o k a .)， 2002 We pylsuoiver detcutrsnoc an ealtenimrepx metsys eot xamine eht stceffe afsocitohcyspitn on t h

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Key W o:sdr dopamine ， amygdala ， raef gninoitidnoc ， methamphetamine citohc， yspitna stenga

的な情動反応の神経ネットワークに関して，パブロ フの条件づけ理論を用いた恐怖条件づけモデル動物 が利用され，情動認知処理の解剖学的，生理学的知 見が蓄積されてきた本稿は，統合失調症の情動症 状の病態とその治癒機転について生物学的な理解を 深めることを目的とする.そのために，まず，動物 モデルを用いた情動認知処理研究におけるこれまで の歴史を総覧し，次に，統合失調症に主要な役割を 果たしていると考えられる神経伝達物質ドパミンと はじめに 統合失調症は，慢性進行性に社会機能が著しく低 下する疾患である.近年，統合失調症の焦燥，不安， 興奮，怒りなどの情動症状は，社会復帰を阻害する 独立した危険因子であることが報告され新たな治療 標的として注目されている1) )2 情動症状に応じた治 療法や創薬が望まれるが，情動症状の成因や治癒機 転についての生物学的知見はほとんどなく，現状で は経験に頼った治療が行われている.一方で，生理 東京女子医科大学医学部精神医学講座 -E21 図:押淵英弘 干666-8621 東京都新宿区河田町1-8 E -m a i l : [email protected]

情動認知処理との関連について総説する.最後に， この情動認知処理におけるドパミン動態に対する向 精神薬の効果について，これまでの当研究室におけ る研究結果をまとめる.

1

.

情動認知処理のモデル:恐怖条件づけ ヒトの情動は，

4

つの段階がある.①ある刺激が生 体にとって快・不快，有利・不利の学習(情動記憶 の獲得) ，②その刺激に再度暴露されたときの意識的 な感情を担う大脳皮質の回路，③自律神経反応と骨 格運動反応(情動記憶の想起と表出) ，④体性と意識 の相互作用ーフィードパック(情動記憶の再固定化 もしくは消去)の 4段階である.恐怖条件づけモデ ルは，古典的なパブロフの条件づけ理論を基に，生 体の情動ストレスに対する反応を検証するモデルと して確立された3) 恐怖条件づけは中性的な刺激で あるブザー音(条件づけ刺激)と不快刺激である電 気ショック(非条件づけ刺激)とを同時に暴露する ことで獲得される情動記憶学習である.条件づけ獲 得後，条件づけ刺激への暴露のみで、すくみ行動，心 拍数や血圧の上昇などの体性反応が誘導される.純 粋な心理的ストレス状態を検者が任意に誘導し観 察できることがこのモデルの特徴である.

2

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情動認知処理の中枢・扇桃体 情動の研究は，

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症候群の 発見から辺縁系に注目するようになった.その後， 恐怖条件づけモデルやヒトを対象とした画像研究に よって，扇桃体核群が，情動記憶の獲得や消去，再 固定化，さらに，情動の体性反応(視床下部と脳幹 核)と意識される感情(帯状皮質，傍海馬皮質，前 頭前野皮質などの新皮質)の中継と出力の役割を果 たしていることがわかった)5)4 扇桃体は

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以上の核 からなる核群であり，あらゆる感覚刺激は属桃体基 底外側複合体

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という特定の核 に入力される7)6) その情報は扇桃体中心核に経由さ れ，そこから視床下部，視床，大脳皮質へ出力され る.投射は双方向性であり，扇桃体中心角は各領域 からのフィードバック情報を受容する役割も担って いる)8

3

.

情動認知処理における扇桃体モノアミンの役 割 セロトニンやドパミンを含むモノアミン神経系 が，広範囲調節系として大脳全体へ投射している. 脳内微小透析による研究では，条件づけ刺激によっ て扇桃体のノルアドレナリン， ドパミン，セロトニ ンが増加し，

GABA

が減少するト1)3 これら神経伝達 物質の情動関連行動に対する役割としては，以下の ことが分かつている.

GABA

，セロトニン，オピオ イド，興奮性アミノ酸，神経ペプチドは，逃避シス テムを調節する9到)凶山玖5 記憶の表出を減弱させるω如州1凶玖6 ナリンなどのカテコラミン

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はま情動記憶の獲得や表出 を強化する6川1 .¥)9 特に，外刺激に応答するドパミンの 放出は，側坐核や前頭前皮質と比較して扇桃体で有 意に大きいという局在性がある1)1 さらに，扇桃体核 群内にも局在性があり，扇桃体核群のうち特に介在 細胞群

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2受容体 遮断薬である抗精神病薬の

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4

.

メタンフェタミン慢性処理モデル 古くからメタンフェタミンの慢性処理による過感 受性と精神病との関連が検討されてきたおメタン フェタミンを反復投与すると，少量の投与で常同行 動や移所運動量が克進するという逆耐性現象が認め られ，過感受性が獲得される.この現象は，断薬後 も長期間持続する.これは，覚せい剤乱用者の残遺 症状や，統合失調症の易再発性・ストレス脆弱性に 類 似 し 表 面 妥 当 性

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さらに，過感受性の獲得が抗精神病薬で阻止される ことから予測妥当性

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もあるモデルとして考え られている.

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メタンフェタミン慢性処理モデルにおける扇 桃体ドパミン動態 脳内微小透析により恐怖条件づけされたラットの 扇桃体ドパミン動態を計測すると，条件刺激でドパ ミンレベルが上昇する.さらに，メタンフェタミン 過感受性ラットでは，条件刺激によるドパミンレベ ルの上昇が過剰となる

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).13 ドパミンを含む カテコラミンは恐怖記憶の強化を促進するため，条 件刺激に対するドパミン放出が過剰であることは， 情動記憶の過剰な獲得を意味すると考えられる.ヒ トでは，ストレスに対するドパミンの異常反応が統

-E22-8

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S t r e s s o r s S t i m u l a n t seu D i s c o n t i n u a t i o n mfonoitacide F i g . 1 dizeitsene-snmitapheamhteM )ecnarelot-esrever( model M e t h a m p h e t a m i n e -i n d u c e d noitazitisnes esrever( ecnarelot phenomenon) si na almian model sfodecudin-tnalumit sisochysp and ainerhpozihcs ni terms tfo eh dinoarpa citohcysp s t a t

e and stiytilibarenluv ot.espaler The model si uaqc deri by yldeateper noitartsinimda o f methamphetamin e. 合 失 調 症 の 発 現 と 悪 化 に 相 関 す る た め23) メタン フェタミン過感受性ラットにおけるこの扇桃体ドパ ミンの過剰な応答は，精神病患者のストレス脆弱性 の生化学的マーカーと考えられる一

6

.

扇桃体ドパミン動態に対する抗精神病薬の作 用 1)扇桃体ドパミン基礎レベルに対する抗精神病 薬の作用 側坐核において，抗精神病薬を全身投与した場合， ドパミン基礎レベルが上昇することが報告されてい るお)ゲ- 扇 桃 体 に お い て は 選 択 的 な ド パ ミ ン

D

2 受容体遮断薬である haidolloper が ド パ ミ ン の 基 礎 レベルを増加させ. plairta stagoni である anplpra-z o l e が扇桃体ドパミンの基礎レベルを低下させるこ とを近年われわれは見出した

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ゲ 扇桃体に対 して，腹側被蓋野

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z自己受容体によ り持続的に抑制されている3_{欄. よって• haloperi} d o l と aleazoipripr の扇桃体ドパミンに対する作用は， ドパミン

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z自己受容体に対し て そ れ ぞ れ 遮 断 作 用 による脱抑制性のドパミン放出促進と部分刺激によ るドパミン放出抑制であると考えられる. さらに a r i p i p r a z o l e は，海馬，前頭皮質，側坐核の

3

領域の うち，低用量で海馬や前頭前皮質においてのみドパ ミ ン レ ベ ル が 上 昇 し 高 用 量 下 で は 側 坐 核 に お い て のみドパミンレベルが減少するという用量・部位依 存性に作用する? この用量・部位依存性は，プレシ ナプスのドパミン

D

z自己受容体の感受性に依存す ることが示唆されており (reserve level 仮説) .これ は ar

匂

i中pr悶ezola の特徴の一つと考えられる制 また. clozapine は，錐体外路症状などの副作用が 少なく，他剤に抵抗性のある統合失調症に唯一有効 であるという優れた臨床効果を有する. Clozapine は，ドパミン

D

z受容体の遮断作用が極めて弱く，セ ロトニン

5-HT

zA/Czの ほ か 様 々 な 受 容 体 と の 親 和 性 をもっという薬理学的特徴がある.通常のラット(メ タ ン フ ェ タ ミ ン 非 処 理 ) に お い て . neclozapi は h a l o p e r i d o l と 同 様 に 用 量 依 存 性 に ド パ ミ ン 基 礎 レ ベルを増加させるが. clozapine の効果がより大き い? 一方で，特筆すべきことにメタンフェタミン慢 性処理ラットにおいては. lridoopehal は通常のラッ トと同様にドパミン基礎レベルを上昇させたが. c-ol zapme は ド パ ミ ン 基 礎 レ ベ ル を ま っ た く 上 昇 さ せ なかった(河野仁彦，未発表).

.

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ドパミン神 経は，介在性

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ニュー ロンは自身が発現するセロトニン

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より持続的に興奮性制御を受けている(伊Fi

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刊削0ω) よつて， clozpaine のセロトニン 5-HT 2N 2C受容体遮 断作用は，脱抑制性にドパミン放出を促進すると考 えられ，これがclozapine の非定型性の根拠と考え られているベ しかし局所的には，腹側淡蒼球や側 坐核など部位依存性にはセロトニン 5-HT 2A/2C 受容 体とドパミンとの相互作用は興奮性制御に逆転し かっ，メタンフェタミン慢性処理のような過感受性 時には，これら腹側淡蒼球や側坐核のセロトニン 5 -HT 2N2C受容体の機能的なup- noitgaluer が生じるこ とが分かつている (Fig.4B) 仰 3) このことは，メタ ンフェタミン慢性処理モデルにおいてclozapine が ドパミン基礎レベルを上昇させなかったわれわれの 研究結果と合致する. ドパミン神経の状態に応じて c l o z a p i n e がドパミン神経を制御することが示唆さ れ，これはclozapine の 特 徴 の ー っ と 考 え ら れ る (F.gi 4C). 要約すると，扇桃体ドパミン基礎レベルに対する これらの薬剤の効果の差は， idolhaloper の選択的ド パ ミ ン D2自 己 受 容 体 遮 断 作 用 ，clozapine の-5 HT 2N 2C 受容体遮断を含む多受容体作用，loeraziippra のドパミン D2自己受容体lairtap agonist 作用によ ると推測される. 2 ) 情動認知処理における扇桃体ドパミン動態に 対する抗精神病薬の効果 条件づけ刺激時の扇桃体ドパミン動態に対する抗 精神病薬の効果は これまであまり検証されていな かった.前述したメタンフェタミン過感受性ラット を用いて脳内微小透析と HPLC により解析したと ころ， ridolhalope は，非処理ラットとメタンフェタ ミン過感受性ラットの両方で条件づけ刺激に対する 扇桃体ドパミンの応答を抑制した.giF( 2B ， 2C). こ れに対して， lazopripiar は，メタンフェタミン過感 受性ラッ トではある程度の応答を示しつつ過剰な反 応を抑制しg.iF( 2D) ，非処理ラットではドパミン神 経の応答に影響しなかった(Fig.2E) ゲ 一方，p-zaclo me は，前述のようにドパミン基礎レベルの上昇な く，かっ条件づけ刺激に対する ドパミンの応答を h a l o p e r i d o l より優位に抑制した(河野仁彦，未発 表).このように， clozapine がドパミン神経の状態依 存性にドパミン放出を制御するという特異的な薬理 作用は， clozapine の情動症状に対する優れた臨床効 果に関連することが示唆される. 各抗精神病薬は扇桃体ドパミン基礎レベルに対し

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Cloza + Fig. 4 Hypothetic action of clozapine on mesolimbic dopamine pathway

Serotonin 5-HTzAI2C receptors arewidelyexpressed on glutamate， GABA and dopamine neurons in the brain. The overall action of the serotonin 5-HTzcreceptors is to inhibit ac -cumbal dopamine output through activating inhibitory GABA neurons in the ventral teg mental area(A).A dopaminergic-sensitized condition induces up-regulation of the function and the expression of the serotonin 5-HTzcreceptors in the nucleus accumbense and the ventral pallidum(B).Thus， serotonin 5-HTzc receptor blockade inhibits accumbal dopamine output through specifically inhibiting GABA neurons in the nucleus accumbense and the ventral pallidum in dopaminergic-sensitized condition in contrast to physiological condi -tion， and CLZ may control the mesolimbic dopamine pathway specifically in dopaminergic -sensitized conditions(C).

DA: dopamine， NAC:nucleusaccumbense， PFC: prefrontal cortex， VP:ventral pallidum， VT A ventral tegmental area.

-E26-2 7

Table 1

E宜

e'stc fo scripohtocysp on blsaa dopamine esealer and icashp dopamine esaeler ni -er sponse a sot ssert tni he amygdala methamphetamine-sensitized fo star and ruトdeztiisnes satr

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I)の急性投与は，前 頭前野におけるセロトニン濃度を用量依存性に増加 させ斜恐怖行動を減弱させる)61 一方で，

SSRI

の慢 性投与は，扇桃体ノルアドレナリンの基礎レベルを 低下させ，かつストレス刺激に対する応答を抑制す る4)5 抗不安薬であるベンゾジアゼピン系薬剤は，恐 怖条件づけ刺激による扇桃体ノルアドレナリンの上 昇を減弱させ，同時に恐怖行動を減弱させる)9 この ように，全般的には，

SSRI

とベンゾジアゼピン系薬 剤は，直接的な

5-HT

レベルの上昇や

GABA

神経系 の興奮による恐怖行動を抑制する効果に加えて，間 接的にノルアドレナリン神経の応答を抑制し恐怖行 動を抑制する効果が期待される. われわれは，メタンフェタミン慢性処理モデルの 情動認知処理における扇桃体ドパミン動態につい て，現在までに，気分安定剤valproate 46_)，

_SSRI

_escita

司 lopram( 村岡寛之，未発表) ，ベンゾジアゼピン系抗 不安薬diazepam (河野敬明，未発表)の効果を検証 している (Table

.

)

1

Table

1

に示すように，向精神 薬は，扇桃体ドパミン基礎レベルに対する作用はそ れぞれ異なるものの 条件づけ刺激に対する過剰な ドパミンの応答を抑制する効果は共通して有してい ることを明らかにした.これらの結果からは，情動 処理中のドパミンを安定させることが情動症状に対 する治癒機転の一つであることが示唆される. おわりに 恐怖条件づけパラダイムを用いた情動記憶のモデ ル動物の詳細な検証によって，情動認知処理におけ るモノアミンなどの広範囲調節系の意義が明らかに なって来た.われわれは，抗精神病薬は， ドパミン

D

z受容体遮断という既知の作用機序に加えて，スト レスに対するドパミンの応答自体を制御することを 見出した.扇桃体ドパミンの過剰放出とそれに対す る抗精神病薬の安定作用が，統合失調症の情動症状 の病態と治癒機転の一端であることが推測される. 基礎的知見をそのままヒトに反映することは難し く，また統合失調症の病態をドパミンのみで説明す ることは限界がある.しかしこのような経時的， 生化学的に観察可能な精神症状学的モデルを用いる -E27

ことで，創薬に実用可能な基盤的知見を検出するこ とが期待される. 謝 辞 本総論は， 2005 年から現在まで東京女子医科大学精神 医学教室化学実験室で、行った一連の研究とその関連す る知見についてまとめたものである.研究結果は，石郷 岡純教授の御指導と深い御示唆の賜物である.この場を 借りて深謝申し上げます. 開示すべき利益相反はない. 文 献 1 ) Lysaker PH ， seryalS MP: etyAnxi symptoms ni s c h i z o p h r e n i a ectrumsp :sredrosid snoitaicossA w i t h laicos noitcnuf ev， itisop and evtiagen symp-toms ， hope and trauma .yrotsih Acta rtaihycsP Scand :611 892-092 ， 7020

2

) lreltheWe JL ， Palmer B W ， Thorp SR e at:l Anxi 同

e t

y symptoms and ytilauq lfoefi mniedage-lddi and o l d e r stneitaptuo hitw ainerhpoizhcs and -faozihcs f e c t i v e .redrosid J Cnil yrtaihcysP :46 82476-141 ， 2 0 0 3 3 ) Fanselow MS: deoniitdnoC and lanoitidnocnu com -p o n e n t s pfokcoh-stso .gnizeerf ovvlaP J Bloi icS :51 1 7 7 -1 8 2 . 1 9 8 0 4 ) LeDoux :EJ alontimoE memory: nihrcase fo-sys tems and .sespanys Ann NY Acad icS :207 57-1491 ， 1 9 9 3 5 ) LeDoux JE: alonitomE memory smestys ni eht b r a i n . Behav inaBr Res :85 9-769 ，9391 6 ) titrevE BJ ， Parkinson JA ， Olmstead MC e at:l As 幽 s o c i a t i v e sesescorp ninoitcidda and .rdaewr The r o l e afolartneva-ladgym latairts .smetsybsus Ann NY Acad icS :778 8432-14 ，9991 7

) Simmons DA ， Brooks BM ， llieN D B: GABAergic i n a c t i v a t i o n folaretalosab amygdala sretla -avehb i o r a l sessecorp rehto anht marypri reward vfo-ne t r a l alntmeget .noitalumits-fles Behav inaBr Res 1 8 1 : 1710-11 ， 7002 8 ) 西条寿夫，小野武年:扇桃体.分子精神医学 9 ( 4 ) : 40- 84 ，0920 9

) Tanaka M， Yoshida M， Emoto H e at:l a-ernadNor l i n e emsysts tnieh asumalphtoyh ， amygdala and -01 c u s suelureoc era devlovni ni eht noiatcoovrp fo a n x i e t y : ciasB .seiduts Eur J Pclohamra :504 97-3 4 0 6 ，0002 1 0 ) noueI T: Estceff fodenoitidnoc raef sserts on m o n o a m i n e r g i c systems ni eht tar.niarb idoHokka I g a k u ihssaZ :86 093-773 ，3991 1 1 ) silgnI FM ， Moghaddam D:B cigermniapo -avrenni t i o n tfoeh amygdala siylhgih evisnopser ot.sserts J Neurochem :27 4901-8801 ， 9991 1 2 ) Stork 0， FYiJ ， Obata K: Rnioctude efo-ullecartx l a

r GABA ni eht mouse amygdala gnirud and -lof l o w i n g noitatnorfnoc thwi a cdenoitidno raef -umits l u s . ciosreuN tteL :723 4218-13 ，2002 -E28-1 3 ) e Groote d L ， i nLtsroht AC: uerxsopE otyltevon and decrfo swimming evoke tnedenpedr-ossrets c h a n g e s niralullecartxe GABA ni eht tar -pih p o c a m p u s . ceeniscroeuN :841 05-8947 ，7020 1 4

) Amat J， Matus AP ， Watkins LR e at:l elbaapcEs and elbapacseni sserts yllaitnereffid retla -lecartxe l u l a r slevel 5fo ・HT in ehtlaretalosab amygdala fo t h e a tr. nairB Res :218 20-1311 ， 8991 1 5

) Matsumoto M ， Togashi H， Kaku A e at:llacitroC GABAergic noitaluger focigreinmapod essonpesr t o placigolohcys sserts nieht tarlaretalosrod -airts t u m . ynapseS :65 217-11 ，15020 1 6 ) Hashimoto S， noueI T， Muraki I e at:l stceffE fo a c u t e maprolatic ton eh noisserpxe fodenoitidnoc f r e e z i n g nnievia ssuerv cinorhc detaert-marpolatic r a t s . Prog locomrahpahcysporueN loiB yratihycsP 3 3 : .711-311 0920 1 7 ) noueI T ， Izumi T ， Maki Y e at:l tceffE fo eht d o p a m i n e D ()5/1 tsinogatna SCH 90332 on teh -ca q u i s i t i o n fodenoitidnoc .raef lPharmaco Biochem Behav :66 857-735 ， 0020 1 8 ) ereissiB S， Humeau Y， hiutL A: Dopamine setag L TP inoitcudn nilaretal amygdala by sgnsisrepup f e e d f o r w a r d .noitibihni Nat icsroueN :6 587-592 ， 2 0 0 3 1 9 ) bieceD J， LeDoux :EJ cigrenedraroN gnilangis ni t h e amygdala setubirtnoc ot ehtnoitadilosnocer fo f e a r memory: ntmeatert snoitacilpmi rof PTSD. Ann NY Acad icS :1701 425-215 ， 0602 2 0 ) Asan The :E cigrneimalhocetac noitavrenni tfoeh r a

t .ladaygma Adv Anat Embryol lleC 2:41loiB 1 -1 1 8 . 8919 21) onllFa JH ， Moore RY: enimalohcetaC noitavrenni o f eht lasab .niarberof .VI Topography fo eht dopamine noitcejorp ot eht lasab niarberof and n e o s t r i a t u m . J Comp :018olrueN 08-5455 ， 8791 2 2

) Marowsky A， Yanagawa Y， Obata K e at:l A s-ep c i a l i z e d ssalcbus fo snoruernetni esatdiem d o p a m i n e r g i c noitatilicaf fo amygdala .noitcnuf Neuron :84 7301-5201 ，5002 2 3 ) Greba Q， snikfiG A， sidinikkoK :LnoitibihnI fo a m y g d a l o i d edopamin D 2 rsrotpece sripami emo -t i o n a l gninrael measured hitw detaitnetop-raef s t a r t l e . inarB Res :998 6228-21 ， 1020 2 4 ) Borowski TB ， snidiokkiK :L The stceffe fo-oc c a i n e ， amphetamine ， and eht enimapod D1 rrotpcee a g o n i s t SKF 33938 on frae noitcnitxe measured sa w i t h detaitnetop :eltrats snoitacilpmi rof -psychomo t o r tnalumits .sisohcysp Behav icsorueN :211 952 -9 6 5 ，8991 2 5 ) Inoue T， Tsuchiya K， Koyama E:T 旺stce tfo-ipy c a l and lacipyta citohcyspitna gsurd on fgnizeer -eb h a v i o r dceduin by cdenoitidno .raef locamrahP -oiB chem Behav :55 102-591 ， 6991 2 6 ) cihbuihsO H， Inada K， Sugawara H

c o 1 6 1 5 :)3-1( 09-38 ， 9002 2 7 ) ichbushiO H， Inada K， Sugawara H: A-ysiptn c h o t i c sntega etaunteta eniamodp raef esnopesr ni t h e laretalosab amygdala by gntiladumo lasab d o p a m i n e .esaeler J Euro egelloC N eo-hycsopur pharmacoll9 :)3( 426 ， 9002 2 8 ) oSat M ， Numachi Y ， Hamamura T: Resapel fo p a r a n o i d ciothcysp etats ni methamphetamine model sf.aoinerhpozihc rhpoizhcS lluB :81 2125-11 ， 1 9 9 2 2 9 ) Tenn CC ， Kapur S， erchetFl :JPnoitazitisneS ot amphetamine ， but tonenidlicycnehp st， pursid -erp p u l s e noitibihni and tnetal .noitibihni r-hahopycPs m a c o l o g y :081 673-663 ， 5020 3 0 ) Selemon LD ， vciogeB A， Goldman-Rakic PS e at:l Amphetamine noitazitisnes sretla citirdned mor -p h o l o g y pnilatnorfer lacitroc laidmaryp soneurn ni t h e non 圃human .etamirp loc-ramahhopsycpNreuo ogy :23 3-9199 ，17002 31) Suzuki T， akoogihsI J， Watanabe S e at:l n-E hancement dfo edylae esaeler fo ienpmaod ni eht amygdala educndi by cdenoitidno raef sserts ni m e t h a m p h e t a m i n e -s e n s i t i z e d .star Eur J Pharma-c o 1 4 3 5 : 5 9 -6 5 ，2020 3 2 ) ylainF JM ， Zigmond MJ: The stceffe sfossert on c e n t r a l icrgnemipado :snoreun elbissoP lacinilc -mi p l i c a t i o n s . Neurochem Res :22 4931-7831 ， 7991 3 3

) Westerink BH ， Kwint HF ， seirVed :JB The -rahp m a c o l o g y mfocbiimoles enimapod :snoruen a d-lau p r o b e sisylaidorcim yudst nieht lartnev alntgmete a r e a and uselcun accumbens tfoeh tar.niarb J Neu -r o s c i I 6 : 2 6 0 5 -2 6 1 1 ，6919 3 4 ) eltzerM HY ， Z ， iL Kaneda Y e alt :innotoreS -er c e p t o r s : rieht key elor ni gsrud tottaer -erhpozihcs n i a . Prog locaosychopharmpeNur loiB yratichysP 2 7 : 1 1 5 9 -1 1 7 2 ，3002 3 5 ) Z ， iL Ichikawa J， Dai J e at:lelozarpipirA ， a nlevo a n t i p s y c h o t i c drug ， yllaitnereferp sesaercni dopamine esaeler ni ehtlatnorferp xetrco and -pih pocampus nitar.niarb Eur J Pcloramah :394 -8375 ， 2 0 0 4 3 6 ) Oades RD ， aylidalH GM: lartneV latnemget (A )Ol s y s t e m : .yglooiboureN .1 Anatomy and -vitcennoc i t y . inarB Res :434 56-1171 ， 7981 -E29-2 9 3 7 ) lldeA A ， sigartA The :F citirndedoatmos esaeler fo d o p a m i n e ni eht lartnev latnmeget aera and sti r e g u l a t i o n by a旺e'tner rettimsnart .smetsys Neuro 胴 s c i aviobehB Rev :82 345-41 ，10420 3 8 ) vasaliK PW ， Duffy A c:P noispramo alonaxof and s o m a t o d e n d r i t i c dopamine esaeler gnisu nioviv id同 a l y s i s . J Neurochem :65 769-169 ， 1991 3 9

) Tadori Y， Forbes RA ， McQuade RD e at:l -epecR t o r tnedenpde-evreser seitreporp afsocitohcyspitn a t human dopamine D2 r.srotpece Eur J Pharmacol 6 0 7:)3-1( 40-53 ， 0902 4 0 ) Abdallah L， Bonasera JS ， Hopf FW e at:l mpactI o f sninotore 2C rrotpcee llun nioattmu pno-loisyh ogy and riovhaeb detaicossa thwi latairtsorgin d o p a m i n e pathway .noitcnuf J Nicosrue 92 :)52( 8 1 5 6 -8 1 6 5 ，0920 41) Bonaccorso S， zerMelt HY ， Z eiL at:l 49-BSR463 ， a 5-HT (2A/2C) rotpeecr sinogatna ，tsetaitnetop h a l o p e r i d o l 幽educndi ienpmaod esaeler nitar ladiem p r e f r o n t a l extroc and sueclun .snembucca Neu -r o p s y c h o p h a r m a c o l o g y (27:)3 440-34 ，10202 4 2 ) Napier TC ， ertsI ED: ecuddmnni-peimateahhteM s e n s i t i z a t i o n sedulcni a flanoitcnu noitalugerpu fo v e n t r a l AC2/2a15-HTdpalli .srotpecer apseSyn :26 1 4 -2 ，10820 4 3 ) Y oshimoto K ， Watanabe Y ， Tanaka M e at:l roSe 司 t o n i n 2 C srotepcer nieht seulcun accumbens era -ni v o l v e d ni enhancde gniknird-lohocla .roivaheb Eur J N eicsoru (53:)8 08138-361 ， 2012 4 4 ) Muraki :1laroviaheB and lacmihecrouen dytus on t h e mechanism tfoehcityloixna e旺e't oc a sf evitcele s e r o t o n i n eakpteur rotibihni ， eva sitcele 1ninotores A atsinog and muihtil .etanobrac odiakkoH uIgak Z a s s h i :67 0-775 ，0102 4 5

) Kawahara Y， Kawahara H， Kaneko F e alt : L o n g -t e r m noitartsinimda cfomarpolait esucedr -ab s a l and decudni-sserts ralullecartxe enilanredaron l e v e l s rnita .niarb ygolocamarpohcyhsP :491 73-8 ，1 2 0 0 7 4 6 ) Miyagi J， ichibuOsh H， Kasai A e at:l ciorplaV a c i d stibihni sscexe meniapod esaeler niseonpesr t o denoia ftidnoc-rae sulumits ni eht laretalosab c o m p l e x fo eht amygdala fo methamphetamine-s e n s i t i z e d .star Eur J Paoclmrah :037 250-2 ， 1420