サル コイ ドー シス心 病変 の診 断 と治療
加藤靖周,森 本紳一郎
【
要 旨】
サ ル コ イ ドー シ ス の 心 病 変 は,本 邦 の サ ル コ イ ドー シ ス 患 者 に 多 く合 併 し,サ ル コ イ ドー シ ス 剖 検 例 で は,サ ル コ イ ドー シ ス に よ る 死 因 の 大 半 を 占 め る.し か し な が ら,心 病 変 の 診 断 は 困 難 な こ とが 多 く,剖 検 あ る い は 心 臓 移 植 後 に 初 め て 明 ら か と な る こ と も あ る.心 病 変 が と ら え られ に くい 原 因 と し て は,そ の 病 態 が 非 常 に 多 彩 で あ る こ と,心 生 検 に よ る 組 織 診 断 率 が 低 い こ と,特 異 性 の 高 い 検 査 法 に 乏 し い こ と な ど が 挙 げ ら れ る.し か し,近 年 で は MRIやPETな ど新 し い 診 断 法 も発 展 し つ つ あ り,心 病 変 の 早 期 診 断 に お け る 有 用 性 が 期 待 さ れ て い る.本 稿 で は, サ ル コ イ ドー シ ス の 心 病 変 の 診 断 お よ び 治 療 法 の 現 状 に つ い て 概 説 し た. [日 サ 会 誌 2008; 28: 15-24] キ ー ワ ー ド:心 サ ル コ イ ドー シ ス,診 断,治 療Diagnosis
and Treatment
of Cardiac
Sarcoidosis
Yasuchika
Kato, Shin-ichiro
Morimoto
ABSTRACT•z
Myocardial involvement of sarcoidosis occurs more frequently in Japan than in the United States and Euro
pean countries, and is responsible for the major part of deaths from sarcoidosis. But, antemortem diagnosis of
cardiac involvement remains difficult due to its subtle and latent characteristic.
Cardiac involvement is not often
revealed until autopsy or extraction at heart transplant. The reason why the diagnosis of cardiac involvement
is difficult is that the clinical manifestations are various and not specific, and the diagnostic rate with endomyo
cardial biopsy is low. There are few diagnostic tools specific for cardiac sarcoidosis. But, in recent years newer
imaging techniques, cardiac MRI and PET, are evolving for determining
cardiac involvement. This review de
scribes the current status of the diagnosis and treatment of this condition.
[JJSOG
2008; 28: 15-24]
Keywords: Cardiac sarcoidosis, Diagnosis, Treatment
藤 田保 健 衛 生 大 学 循 環 器 内 科 著 者 連 絡 先:加 藤 靖 周 〒470-1192愛 知 県 豊 明 市 沓 掛 町 田 楽 ケ 窪1-98 藤 田保 健 衛 生 大 学 循 環 器 内 科 TEL: 0562-93-2312 FAX: 0562-93-2315
E-mail: ykato@fuj ita-hu. ac. jp
Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, School of Medicine, Fujita Health University
日 サ 会 誌2008, 28(1)
は じめ に
サ ル コ イ ド ー シ ス は, 1869年 に 英 国 の 皮 膚 科 医J Hutchinsonが 皮 膚 病 変 を 見 出 し た こ と に 始 ま り,そ の 後,眼,耳 下 腺,神 経,肺 な ど多 臓 器 に お い て 病 変 の 存 在 が 報 告 さ れ,全 身 性 疾 患 で あ る こ と が 認 識 さ れ る よ う に な っ た が,心 病 変 は, 1929年 に 米 国MBern steinに よ り初 め て 報 告 さ れ た.致 死 的 不 整 脈 や 重 症 心 不 全 を 生 じ,時 に 突 然 死 の 原 因 と も な り,心 病 変 の 有 無 は サ ル コ イ ドー シ ス 患 者 の 予 後 を 大 き く左 右 す る. 特 に本 邦 で は 欧 米 に 比 し て そ の 合 併 頻 度 が 高 い が,ス テ ロ イ ド治 療 に よ り心 病 変 の 進 展 を抑 制 す る 効 果 が 期 待 で き る こ とか ら,早 期 に 的 確 に 診 断 さ れ る こ とが 重 要 で あ る.サル コイ ド-シ スの疫学
サ ル コ イ ドー シ ス の 有 病 率 に は 人 種 差 が あ り,米 国 に お い て は 白 人10万 人 に 対 し て10.9人,黒 人10万 人 に 対 し て35.5人,わ が 国 で は 人 口10万 人 に 対 し て10∼20 人,北 欧 に お い て は 最 も高 く,人 口10万 人 当 た り50∼ 60人,と 報 告 さ れ て い る12).罹 患 臓 器 に お い て も 人 種 間 で 差 が 認 め ら れ,心 病 変 は,特 に わ が 国 に 多 く認 め ら れ る. 剖 検 に よ る 心 病 変 の 合 併 頻 度 は,米 国 に お い て は 21.2∼27.3%,本 邦 で は67.8%で あ り,ま た 死 亡 原 因 に つ い て も,有 意 に 日本 人 剖 検 例 に お い て,サ ル コ イ ドー シ ス に よ る 死 亡 例 中 で,心 病 変 に よ る 死 亡 の 頻 度 が 高 い こ と が 報 告 さ れ て い る3,4).日 本 人 の 心 サ ル コ イ ドー シ ス 症 例 お い てHLADQB1*0601が 高 頻 度 で あ る こ と やTNFα 遺 伝 子 の 多 型 性 な ど との 関 連 性 が 言 わ れ て い る5,6).サル コイ ドー シスの病 因
サ ル コ イ ドー シ ス の 病 因 は 未 だ に 明 ら か で な い が, 疾 患 感 受 性susceptibilityを 有 す る 宿 主 に お い て,病 原 体 あ る い は 環 境 中 の 物 質 な ど何 らか の 外 来 抗 原 に よ っ て 誘 導 さ れ たTh1タ イ プ の 過 敏 性 免 疫 反 応 に 起 因 す る も の で あ る こ と が わ か っ て い る7-9). す な わ ち,外 来 抗 原 を 貧 食 し た マ ク ロ フ ア ー ジ な ど 抗 原 提 示 細 胞 と の 結 合 に よ り活 性 化 さ れ たTリ ン パ 球 がType 1ヘ ル パ ーT (Th1)細 胞 へ と 分 化 し,単 球 ・ マ ク ロ フ ァ ー ジ の 遊 走 ・活 性 化 ・分 化 に 働 くIL-2や イ ン タ ー フ ェ ロ ン γに 代 表 さ れ るTh1サ イ ト カ イ ン が 産 生 さ れ,単 球 ・マ ク ロ フ ァ ー ジ や リ ン パ 球 の 集 積 に よ り 肉 芽 腫 が 形 成 さ れ る.肉 芽 腫 形 成 が 持 続 す る と, Type 2ヘ ル パ ーT (Th2)細 胞 に よ る 免 疫 反 応 へ と シ フ トが み られ, IL-10やTGF-β な ど の 炎 症 抑 制 と線 維 増 殖 に 働 くサ イ トカ イ ン が 産 生 ・放 出 さ れ る こ と に よ り,肉 芽 腫 性 病 変 の 線 維 化 が 進 展 す る.免 疫 応 答 の き っ か け と な る 外 来 抗 原 と し て は,こ れ ま で ベ リ リ ウ ム や ア ル ミ ニ ウ ム な ど の 無 機 物10)か ら常 在 菌 や 結 核 菌 11) ,ウ イ ル ス12)な ど さ ま ざ ま な も の が 候 補 と し て 挙 げ ら れ て き た が,未 だ 確 定 は さ れ て い な い.し か し,近 年,生 検 に よ っ て 採 取 さ れ た 胸 腔 内 リ ン パ 節 の 病 変 か らPCR法 に よ っ て 表 皮 常 在 弱 毒 菌 で あ る Propionibacterium achesのDNAが,結 核 な ど他 の 疾 患 に 比 して 明 ら か に 高 率 か つ 多 量 に 検 出 さ れ,有 力 な 病 因 と し て 注 目 を 集 め て い る13, 14).ま た,サ ル コ イ ドー シ ス の 発 症 に は,人 種 差 や 家 族 集 積 性 が み られ る こ と か ら,外 的 要 因 の み な ら ず,宿 主 に お け る 遺 伝 的 素 因 や 疾 患 感 受 性 が 発 症 機 序 に 深 く関 与 す る も の と考 え ら れ て い る15, 16').心病変の臨床症状 と診断
心 臓 サ ル コ イ ドー シス に 特 異 的 な 臨 床 症 状 は な く, 心 病 変 の部 位 ・範 囲 に よ り非 常 に多 彩 な 臨床 症 状 を呈 す る.無 症 状 の段 階 で, ST異 常 な ど の 心 電 図 異 常 を 指 摘 され発 見 され る場 合 や,完 全 房 室 ブ ロ ック に代 表 さ れ る刺 激 伝 導 障 害 や 心 室 頻 拍 な どの頻 脈 性 不 整脈 に よる動 悸 ・失神 発 作 を契 機 に受 診 す る こ と もあ る.ま た,心 機 能 の低 下 に伴 い,息 切 れ ・浮腫 な どの 心不 全 症 状 で 来 院 す る場 合 や,中 に は劇 症 型 心筋 炎 様 の 病 態 を示 し心 原 性 シ ョ ックで 発 症 す る症 例 もあ る17). ① 心 電 図 軸 偏 位, ST-T異 常,異 常Q波,脚 ブ ロ ッ ク ・房 室 ブ ロ ッ ク な ど の 伝 導 障 害,上 室 性 お よ び 心 室 性 不 整 脈 な ど様 々 な 所 見 が 認 め ら れ る.完 全 房 室 ブ ロ ッ ク は 本 症 に お け る 主 要 徴 候 の ひ とつ で あ り,心 病 変 が 心 室 中 隔 基 部 に 好 発 す る こ と と 関 連 す る と考 え ら れ る.中 に は,特 発 性 の 房 室 ブ ロ ッ ク と 診 断 さ れ た 症 例 に お い て,経 過 と と も に 心 室 中 隔 基 部 の 菲 薄 化 や 心 機 能 低 下 な どが 明 ら か と な り,初 め て 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス で あ っ た こ と が 判 明 す る こ と も 珍 し く な い(Figure 1). 房 室 ブ ロ ッ ク の た め 人 工 ペ ー ス メ ー カ ー 植 え 込 み 術 を 施 行 し た 連 続100例 を 後 ろ 向 き に 検 討 し た 結 果,追 跡 可 能 で あ っ た89例 の う ち10例(11.2%)が 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス で あ っ た こ と を 報 告 し た18).特 に 中 高 年 女 性 の 完 全 房 室 ブ ロ ッ ク に お い て は,本 症 の 可 能 性 を 念 頭 に 置 く こ と が 重 要 で あ る(Figure 2).ま た,心 病 変 が あ り な が ら,心 電 図 異 常 を 示 さ な い 症 例 も存 在 す る た め19),病 初 期 に 本 症 と診 断 す る こ と は 難 し く,経 時 的 な 経 過 観 察 が 重 要 で あ る. ② 心 エ コー 心 エ コ ー(Figure 3)で は,心 病 変 の炎 症 活 動 期 に は,浮 腫 を伴 う リ ンパ 球 浸 潤,類 上 皮 細 胞 肉芽 腫 に よ り病 変 部 の心 室 壁 肥 厚 と壁 運 動 低 下 を生 じる.や が て 肉芽 腫 性 炎 症 か ら線 維 化 へ と移 行 す る と,病 変 部 に 限局 し た 心 室 壁 菲 薄 化 とエ コ ー 輝 度 の 上 昇 が 認 め られ る よ う に な り,時 に 心 室 瘤 形 成 が み ら れ る こ と も あ る.
Figure 1. The heart from autopsy.
A 53 years-old man who presented with complete atrioventricular block and died due to heart fail
ure. The left ventricle is remarkably dilated, and the intraventricular septum and lateral wall of the
left ventricle are thinned.
Valantineら は3例 の 剖 検 例 を ふ く む5例 の 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス 症 例 を 検 討 し,心 病 変 が 心 室 中 隔 基 部 に 好 発 す る こ と を 指 摘 し た20).以 後,心 エ コ ー に お い て も 心 室 中 隔 基 部 に 限 局 性 し た 菲 薄 化 が 認 め られ る こ と が 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス に 特 徴 的 な 所 見 と し て 注 目 さ れ て い る.以 前,当 施 設 を 含 む5施 設 に よ る 共 同 研 究 を 行 い,心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス175例(男 性57例,女 性118例)と 対 照 患 者2,130例(男 性1,196例,女 性934例) に お い て,経 胸 壁 心 エ コ ー 検 査 に よ る 心 室 中 隔 壁 厚 を 検 討 し た21).左 室 長 軸 像 に よ り,大 動 脈 弁 輪 か ら心 尖 部 寄 り に10mmの 部 位(A)と,通 常 心 室 中 隔 壁 厚 と し て 計 測 す る 心 室 中 隔 を3等 分 し た 基 部 側3分 の1の 部 位(B)で の 拡 張 末 期 の 心 室 中 隔 壁 厚 を 計 測 し(Figure 4),同 時 に,心 室 中 隔 基 部 へ の 限 局 性 を 検 討 す る た め に 両 壁 厚 の 比(A/B比)を 算 出 し た.壁 厚Aが4mm 以 下 に 菲 薄 化 し て い る 例 は,サ ル コ イ ドー シ ス 群175 例 中22例(12.6%),対 照 群 で は1例 も み ら れ な か っ た (Figure 5).ま た, A/B比 が0.6以 下 は,心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス 群 で175例 中62例(35.4%),対 照 群 で は2,130 例 中21例(1.0%)で あ っ た(Figure 6).心 室 中 隔 基 部 の 菲 薄 化 の 基 準 と し て 本 法 を 用 い,壁 厚Aが4mm以 下 を 「菲 薄 化 あ り」 と設 定 す る と,特 異 度 は100%で, 感 度 は12.6%と な っ た,ま た, A/B比 を0.6以 下 と 設 定 す る と,特 異 度 は99.0%で,感 度 は35.4%と な っ た. そ こ で,壁 厚Aが4mm以 下 あ る い はA/B比 が0.6以 下 の ど ち ら か あ る い は 両 者 を 満 た す も の と規 定 す る と, 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス 群 は175例 中68例(38.9%),対 照 群 は2,130例 中21例(1.0%)で,特 異 度99.0%,感 度38.9%,正 誤 率94.4%と な り,感 度 は 必 ず し も 高 く な い も の の,特 異 度 は 極 め て 高 い もの で あ っ た.こ の よ う に 本 所 見 が 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス で い か に 特 徴 的 な 所 見 で あ る か が 理 解 で き る.
Figure 2. A sample of myocardium involved with sarcoid osis showing non-caseating, multinucleated giant cell granuloma located in the myocardial tissue obtained by endomyocardial biopsy from a pa tient who presented with complete atrioventricular block. 心 病 変 は 早 期 に は 局 所 的 に 生 じ,心 筋 梗 塞 同 様 の 局 所 的 な 壁 運 動 異 常 や 心 室 瘤 と し て 観 察 さ れ る が,病 変 が び ま ん 性 に 波 及 し た 場 合 に は,拡 張 型 心 筋 症 様 の 所 見 を 呈 す る よ う に な る.ま た,時 に 肥 大 型 心 筋 症 と 同 様 の 非 対 称 性 中 隔 肥 厚 を示 す 症 例 も 存 在 す る22, 23).壁 の 肥 厚 は 炎 症 に 伴 う 浮 腫 に よ っ て 生 ず る 心 室 壁 厚 の 増 大 で あ る が,非 対 称 性 で あ る の は 本 症 が 中 隔 に 好 発 す る性 質 と 関 連 す る も の と考 え ら れ る. ③ 核 医 学 検 査 201T1 -Cl24)や99mTc製 剤 で あ る99mTc-MIBIや99mTC-Tetrofosminな ど 心 筋 血 流 製 剤 を 用 い た シ ン チ グ ラ フ イ で は,炎 症 ∼ 線 維 瘢 痕 化 病 巣 が 血 流 欠 損 と し て 描 出 さ れ,心 病 変 の 検 出 に 有 用 で あ る.ま た, 123I-β -methyl-p-iodophenyl-pentadecanoic acid (BMIPP) を 用 い た 脂 肪 酸 代 謝 心 筋 シ ン チ グ ラ フ イ で も 同 様 に
日 サ 会 誌2008, 28(1) 欠 損 像 と し て 描 出 さ れ,心 病 変 の 検 出 に 有 用 で あ る 25). 67Ga-citrateシ ン チ グ ラ フ イ は,炎 症 細 胞 浸 潤 や サ ル コ イ ド 肉 芽 腫 の 存 在 と 関 連 し,全 身 像 の ほ か 心 筋 SPECTを 撮 像 し, 201T1 SPECTと 併 用 す る こ と に よ り,心 病 変 の 検 出,ス テ ロ イ ド薬 投 与 後 の 効 果 判 定 に も有 用 で あ る26).本 シ ン チ グ ラ ム に お け る 心 臓 へ の 異 常 集 積 は 他 の 心 筋 炎 あ る い は 転 移 性 心 臓 腫 瘍 な ど で も 認 め ら れ,心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス に 特 異 的 な も の で は な い.ま た,解 像 能 が 低 く,縦 隔 や 肺 野 へ の 集 積 と 識 別 が 困 難 な こ と が あ る こ と,ま た 非 活 動 期 の 心 病 変 に お い て は 集 積 し な い こ と に注 意 す る 必 要 が あ る. ④ 心 内膜 心 筋 生 検 サ ル コ イ ド肉 芽 腫 は 心 筋 内 に 散 在 性 に 分 布 す る た め,心 内膜 心 筋生 検 に よ る組 織 診 断率 は サ ンプ リン グ エ ラ ー の た め19%と きわ め て低 い27).特 に,心 機 能正 常 例 と心 機 能低 下 例 に分 け て検 討 した場 合,心 機 能 正 常 例 で は さ ら に生 検 陽 性 率 が 低 く,病 早 期 に お け る心 筋 生 検 に よ る組 織 診 断 の 難 し さ を示 して い る.
a)
b)
c)
Figure 3. Echocardiographic findings of cardiac sarcoidosis. a) Basal intraventricular thinning (arrow)
b) Asynmetrical septal hypertrophy mimicking HCM: IVS 19mm, LVPW 14mm. A 35 years-old man who was diag nosed histologically with endomyocardial biopsy.
c) DCM like picture: A 64 years-old man who presented with complete atrioventricluar block and heart failure.
心病変早期検出のための新たな診断方法
① 心 臓 核 磁 気 共 鳴(Figure 7)
心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス に お い て,肉 芽 腫 性 炎 症 に 伴 う浮 腫 に よ り病 変 部 がT1強 調 画 像 でhigh intensityと
Figure 4. The method to measure the thickness of the interventricular septum.
Scanning the long axis view of the left ventricle, determine the point "A" which is 10mm distant from the aortic annulus on the interventricular septum and the point "B" which is the one-third point nearby the annulus. Measure the end-diastolic thickness of interventricular septum at the both of the point A (thickness A) and the point B (thickness B), and calculate the ratio A/B.
Ao, Aorta; IVS, Interventricular septum; LA, Left atrium; LV, Left ventricle; RV, Right ventricle.
Figure 5. The distribution of thickness A.
Indicating the distribution of thickness A, which means that of the basal interventricular septum, of the both groups of cardiac sarcoidosis group and the control group. The thickness 4mm or less is observed only in the cardiadiac sarcoidosis group.
日 サ 会 誌2008, 28(1)
し て 描 出 さ れ, Gd-DTPA (gadolinium-diethylenetri amine pentaacetic acid)に よ っ て 造 影 さ れ る こ と が 報 告 さ れ た28).心 筋 梗 塞 に お い て も 造 影 効 果 が 認 め ら れ る が,心 筋 梗 塞 の パ タ ー ン と は 異 な り,心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス で は 心 内 膜 側 を 含 ま な い 心 筋 層 の 中 部 か ら 心 外 膜 側 に か け て 認 め られ る こ と が 知 ら れ て い る29).
Figure 6. The distribution of A/B ratio.
The A/B ratio 0.6 or less was observed significantly more frequent in cardiac sarcoid osis group (in 62 of 175 patients; 35.4%) than the control group (in 21 of 2130 patients; 1.0%). Smedemaら は,組 織 診 断 さ れ た 肺 サ ル コ イ ドー シ ス 患 者58例 に お い て 心 臓MRIを 含 む 諸 検 索 を 行 い, 1992年 作 成 の わ が 国 の 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス の 「診 断 の 手 引 き 」 を も と に58例 中 の12例 で 本 症 と診 断 し た. 心 臓MRIと 他 の 検 査 の 陽 性 率 を 比 較 検 討 し,ガ ド リ ニ ウ ム 遅 延 造 影MRIに よ る 心 病 変 検 出 は,感 度100%, 特 異 度78%で あ っ た と 報 告 し て い る30). MRI検 査 は ペ ー ス メ ー カ ー やICDの 植 え 込 み が 行 わ れ た 症 例 で は 使 用 で き な い と い う 制 約 は あ る もの の,早 期 病 変 の 検 出 に は 非 常 に 有 用 な 検 査 法 で あ る と考 え られ る.
② Positron emission tomography (PET)
近 年,心 臓 サ ル コ イ ド ー シ ス の 診 断 に お け る 新 し い 検 査 法 と し て, 18F-fluorodeoxyglucose(FDG)に よ るpositron emission tomography (PET)の 有 用 性 が 報 告 さ れ て い る31). FDGは 糖 代 謝 を イ メ ー ジ す る こ と が 可 能 で, 67Ga-citrateシ ン チ グ ラ フ イ と 同 じ く,腫 瘍 や 活 動 性 炎 症 に 集 積 す る.た だ し,心 筋 細 胞 に は 糖 代 謝 が も と も と 存 在 す る た めFDG-PETに よ る 集 積 は こ の 正 常 糖 代 謝 も 検 出 し,偽 陽 性 と な る 可 能 性 も 示 唆 さ れ,所 見 の 解 釈 に は 注 意 を 要 す る. Ishimaruら は32例 の サ ル コ イ ド ー シ ス 症 例 と 対 照 群30例 に お い てFDG-PET, 67Ga-citrateシ ン チ グ ラ フ ィ を 行 い,そ の 心 集 積 パ タ ー ン を 比 較 検 討 し た 結 果, focalな 集 積 は 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス に 特 異 的 で あ る と 報 告 して い る32).ま た,そ の 結 果,集 積 の 認 め ら れ た サ ル コ イ ドー シ ス 症 例 で は,い ず れ も67Ga-citrateシ ンチ グ ラ フ ィで 異 常 集 積 は 認 め られ な か っ た こ と か ら, 67Ga-citrateシ ンチ グ ラ フ ィ で は 検 出 で き な い 症 例 に お い て も, FDG-PET は 本 症 に よ る 心 病 変 を 検 出 し う る 能 力 が あ る と 結 論 し て い る. 改 訂 さ れ た 心 臓 サ ル コ イ ド ー シ ス 診 断 の 手 引 き (Table 1)(Figure 8) 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス の 診 断 は 『心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス 診 断 の 手 引 き』 に 基 づ い て 行 わ れ る が,従 来 用 い ら れ て き 手 引 き は,平 賀 ら に よ っ て1992年 に 作 成 さ れ た もの で あ る33).欧 米 諸 国 で も高 い 評 価 を 受 け,利 用 さ れ て き た が,い ず れ か の 臓 器 で 病 理 組 織 学 的 に サ ル コ イ ド肉 芽 腫 が 証 明 さ れ る こ と が 必 須 で あ っ た た め, 臨 床 的 に 本 症 が 強 く疑 わ れ て も陽 性 組 織 が 得 ら れ な い た め に 診 断 に 至 ら な い 場 合 が あ っ た.そ の た め, 2006 年 に 日本 サ ル コ イ ドー シ ス/肉 芽 腫 性 疾 患 学 会 と 日 本 心 臓 病 学 会 と の 合 同 委 員 会 に よ り改 訂 が 行 わ れ た34). 改 訂 の ポ イ ン ト と して は,臨 床 診 断 群 に お い て も 「組 織 診 断 」 に よ る 拘 束 を排 除 し た こ と,(a)高 度 房 室 ブ ロ ッ ク ・(b)心 室 中 隔 基 部 の 菲 薄 化 ・(c) Gallium-67 citrateシ ン チ グ ラ ム で の 心 臓 へ の 異 常 集 積 ・(d)左 室 収 縮 不 全 の4つ を 主 徴 候 と し て よ り重 要 視 した こ と, 新 し い 検 査 法 で あ るGadolinium造 影MRIに お け る 心 筋 の 遅 延 造 影 所 見 を 副 徴 候 と して 含 め た こ と で あ る. 1992年 の 旧 手 引 き33)で は,過 剰 診 断 に な る 可 能 性 が
あ っ た.他 臓 器 で サ ル コ イ ドー シ ス と 組 織 診 断 さ れ, そ の 症 例 で 心 電 図 異 常 と心 拡 大 や 左 室 壁 運 動 異 常 な ど が 観 察 さ れ れ ば,手 引 きの 上 で は 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス と 診 断 さ れ る こ と に な る.し た が っ て,性 日手 引 き で 本 症 と 診 断 して も,確 信 が 持 て ず ス テ ロ イ ド治 療 に 踏 み き れ な い 症 例 が ま ま 存 在 し た,逆 に2006年 の 新 手 引 き34, 35)では,本 症 で あ る に も か か わ らず,診 断 し き れ な い 症 例 が 存 在 す る こ と も事 実 で あ る.本 症 の 初 期 病 変 の み で あ れ ば 診 断 で き な い で あ ろ う.本 症 と 診 断 し た 以 上 ス テ ロ イ ド治 療 に 入 る べ き で あ り,そ の こ と を 前 提 に こ の 新 手 引 き を 作 成 し た と い う 経 緯 が あ る.し た が っ て 旧 手 引 き に 該 当 す る 症 例 で は, 1年 に1∼2回 検 査 を く り返 し な が ら,経 過 観 察 を し,新 手 引 き を 満 た す よ う で あ れ ば,ス テ ロ イ ド治 療 に 踏 み き る と い う ス タ ンス が 必 要 で あ る.こ の こ と か ら も 本 症 の 診 断 が い か に 難 し い か が 理 解 で き る. 1 2 3 4 5
a)
b)
Figure 7. An asymptomatic 22 years-old woman who was pointed-out ECG abnormality and abnormal lung shadow on chest X ray in medical checkup and diagnosed histologically lung sarcoidosis with TBLB. Cardiac MRI shows ventricular aneurysm at the apical portion of the left ventricle (black arrows), with wall thinning that enhances with gadolinium DTPA (white arrows).
治療
日 本 サ ル コ イ ドー シ ス/肉 芽 腫 性 疾 患 学 会 の サ ル コ イ ドー シ ス 治 療 ガ イ ド ラ イ ン 策 定 委 員 会 ・治 療 ガ イ ドラ イ ン策 定 専 門 部 会;循 環 器 部 会 で 作 成 さ れ た 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス の 治 療 ガ イ ドラ イ ン が 参 考 に な る35) (Tab-e 2).心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス と診 断 さ れ,房 室 ブ ロ ッ ク,重 症 心 室 不 整 脈,心 ポ ン プ 機 能 の 低 下 を 認 め る 場 合 に は,各 症 状 に 対 す る 治 療 の ほ か,ス テ ロ イ ド治 療 を 開 始 す る(Figure 8).ス テ ロ イ ド薬 に は 心 筋 内 の 肉 芽 腫 性 炎 症 の 進 展 拡 大 を 抑 制 す る 効 果 が あ り,同 剤 を 早 期 か ら 開 始 す る こ と に よ り心 機 能 低 下 や 重 症 不 整 脈 の 発 生 を 抑 え る こ と が 可 能 で あ る 36).ス テ ロ イ ド薬 の 投 与 方 法 と し て は,初 回 の1日 投 与 量 はprednisolone (PSL) 30mgで 開 始 し, 2∼4週 ご と に5mg/日 ず つ 減 量 し て い く漸 減 投 与 法 が 一 般 的 で,維 持 量 は5∼10mgと す る.ま た,免 疫 抑 制 薬 で あ るmethotrexate (MTX)を 少 量 持 続 投 与 す る こ と に よ り, PSLの 投 与 量 を 減 量 す る こ と が 可 能 な 場 合 も あ る37).し か し, MTXに よ る 肝 障 害 な ど の 副 作 用 の 問 題 も あ り,ま た 心 病 変 に 対 し て 有 効 で あ っ た と の 報 告 は あ る も の の,多 数 例 に お け る 検 討 は な く,現 段 階 で はPSL治 療 難 治 例 に 限 定 さ れ る.そ の 他,他 臓 器 に お い て は,免 疫 抑 制 薬 の ア ザ チ オ プ リ ン,シ ク ロ フ ォ ス フ ァ ミ ド,シ ク ロ ス ポ リ ンA,抗 マ ラ リ ア 薬 の ク ロ ロ キ ン,サ リ ドマ イ ド,抗TNFα 薬 のinfliximabな ど も 治 療 に 応 用 さ れ て い る が,心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス に お け る効 果 は 定 か で は な い.最 近,病 因 と してPropioni bacterium acnesが 起 因 す る 可 能 性 が 示 唆 さ れ,抗 菌 薬 に よ る 治 療 も 試 み ら れ て い る.日 サ 会 誌2008. 28(1)
Figure 8. Suggested treatment algorithm of cardiac sarcoidosis. 心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス に お け る 治 療 指 針 日 本 サ ル コ イ ドー シ ス/肉 芽 腫 性 疾 患 学 会,日 本 呼 吸 器 学 会,日 本 心 臓 病 学 会,日 本 眼 科 学 会,厚 生 省 科 学 研 究-特 定 疾 患 対 策 事 業-び ま ん 性 肺 疾 患 研 究 班 編 集 「サ ル コ イ ドー シ ス 治 療 に 関 す る 見 解-2003」 を 一 部 改 変 Table 1.サ ル コ イ ドー シ ス の 診 断 基 準 と心 病 変 の 診 断 の 手 引 き 1. サ ル コ イ ド ー シ ス の 診 断 サル コイ ドー シス の診 断 は,組 織 診 断群 と臨床 診断 群 に分 け下 記の基 準 に した が って診断 す る. 1) 組織 診断 群 -臓器 に組 織学 的 に非 乾 酪性 類上 皮 細胞 肉 芽腫 を認 め,か つ下 記(1)∼(3)の い ずれ かの所 見 が み られ る場 合 を組織 診 断 群 とす る. (1) 他 の臓器 に非 乾酪 性 類上 皮細 胞肉 芽腫 を認 め る. (2) 他 の臓器 で 「サル コイ ドー シス病 変 を強 く示 唆 す る臨 床所 見」 があ る. (3) 表1に 示 す検 査所 見6項 目中2項 目以上 を認 め る. 全 身反 応 を示 す検査 所 見 ① 両 側肺 門 リンパ節 腫脹 ② 血清ACE活 性 高値 ③ ツベ ル ク リン反応 陰性 ④ Gallium-67 citrateシンチ グ ラムに お ける著明 な集 積所 見 ⑤ 気 管支 肺 胞洗 浄 検 査 で リンパ球 増加 ま た はCD4/CD8比 高値 ⑥ 血清 あるい は尿 中 カル シウ ム高値 2) 臨 床診 断群 組 織 学 的 に非 乾 酪性 類 上 皮 細胞 肉芽 腫 は証 明 さ れて い な いが, 2つ 以 上 の臓器 に お い て 「サ ル コ イ ドー シス病 変 を強 く示 唆 す る臨床 所 見」 があ り,か つ 前記 に示 した全 身 反応 を示 す検査 所 見6項 目中2項 目以上 を認 める場 合 を臨床 診断群 とす る. 2.心 臓 病 変 を強 く示 唆 す る臨床 所 見 主 徴 候 と副 徴 候 に 分 け,以 下 の1), 2)の い ず れ か を 満 た す 場 合. 1) 主 徴 候4項 目 中2項 目以 上 が 陽 性 の 場 合 2) 主 徴 候4項 目中1項 目 が 陽 性 で,副 徴 候5項 目 中2項 目 以 上 が 陽 性 の 場 合 心 臓 所 見 (1) 主 徴 候 a) 高 度 房 室 ブ ロ ッ ク b) 心 室 中 隔 基 部 の 菲 薄 化 c) Gallium-67citrateシ ン チ グ ラ ム での 心 臓 へ の異 常集 積 d) 左 室 収 縮 不 全(左 室 駆 出 率50%未 満) (2) 副 徴 候 a) 心 電 図 異 常:心 室 不 整 脈(心 室 頻 拍,多 源 性 あ る い は 頻 発 す る 心 室 期 外 収 縮),右 脚 ブ ロ ッ ク,軸 偏 位, 異 常Q波 の い ず れ か の 所 見 b) 心 エ コ ー 図:局 所 的 な 左 室 壁 運 動 異 常 あ る い は 形 態 異 常(心 室 瘤,心 室 壁 肥 厚) c) 核 医 学検 査:心 筋 血 流 シ ン チ グ ラ ム(thallium-201 chlo rideあ る い はtechnetium-99m methoxyisobutyl-isonitrile, technetium-99m tetrofosmin)で の 灌流 異 常 d) Gadolinium造 影MRIに お け る 心 筋 の 遅 延 造 影 所 見 e) 心 内 膜 心 筋 生 検:中 等 度 異 常 の 心 筋 間 質 の 線 維 化 や 単 核 細 胞 浸 潤 付 記: 1) 虚 血 性 心 疾 患 と鑑 別 が 必 要 な場 合 は,冠 動 脈 造 影 を施 行 す る. 2) 心 臓 以 外 の 臓 器 で サ ル コ イ ドー シ ス と診 断 後,数 年 を 経 て 心 病 変 が 明 ら か に な る 場 合 が あ る.そ の た め 定 期 的 に 心 電 図,心 エ コ ー検 査 を行 い 経 過 を観 察 す る 必 要 が あ る 3) Fluorine-18 fluorodeoxyglucose PETに お け る 心 臓 へ の 異
常 集 積 は,診 断 上 有 用 な所 見 で あ る 4) 完 全房 室 ブロ ッ クのみ で副徴 候 が認 め られな い症 例 が存 在 す る 5) 心膜 炎(心 電 図 に お け るST上 昇 や 心嚢 液 貯 留)で 発 生 す る症例 が存 在 す る 6) 乾 酪 壊死 を伴 わ ない類 上皮 細胞 肉芽 腫 が,心 筋 生検 で観 察 される症例 は必 ず しも多 くない 除外 診 断 巨細胞 性心 筋炎 を除外 す る
Table 2.心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス の 治 療 ガ イ ドラ イ ン サ ル コ イ ドー シ ス の 死 因 の3分 の2以 上 は,本 症 の 心 病 変(心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス)に よ る.特 に 早 期 の 心 病 変 に は ス テ ロ イ ド薬 が有 効 で あ る.し た が っ て,心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス の 診 断 が な され,以 下 の い ず れ か が 認 め られ,活 動 性 が高 い と判 断 され た場 合 に は,ス テ ロ イ ド治 療 の 適 応 と な る. Ⅰ. 適 応 1) 房 室 ブ ロ ッ ク注1) 2) 心 室 頻 拍 な ど の 重 症 心 室 不 整 脈 注2) 3) 局 所 壁 運 動 異 常 あ る い は 心 ポ ン プ機 能 の 低 下 注3) 注1) 高 度 房 室 ブ ロ ッ ク お よ び 完 全 房 室 ブ ロ ッ ク で は,ス テ ロ イ ド薬 を 投 与 す る と と も に,体 内 式 ペ ー ス メ ー カ ー の 植 え 込 み を 考 慮 す る. 注2) 心 室 期 外 収 縮,心 室 頻 拍 が ス テ ロ イ ド治 療 に よ っ て全 て消 失 す る こ と は稀 で あ り,抗 不 整 脈 薬 の 併 用 を試 み る.こ れ らの 治 療 に も か か わ ら ず,持 続 性 の 心 室 頻 拍 な ど が 認 め られ る 場 合 は,カ テ ー テ ル ア ブ レ ー シ ョ ンや 植 え 込 み 型 除 細 動 器 の 適 応 と な る. 注3) β遮 断 薬 は,心 不 全 や 伝 導 障 害 を悪 化 さ せ る こ とが あ る の で注 意 を要 す る. Ⅱ. 投 与 法 1) 初 回 投 与 量:1日 量 プ レ ドニ ゾ ロ ン換 算 で30mg毎 日投 与 ま た は相 当 量 の 隔 日 投 与. 2) 初 回 投 与 期 間: 4週 間. 3) 減 量: 2∼4週 間 毎 に, 1日 量 プ レ ドニ ゾ ロ ン 換 算 で5mg/日 毎 日 あ る い は相 当 量 を隔 日 に 減 量. 4) 維 持 量: 1日 量 プ レ ドニ ゾ ロ ン 換 算 で5∼10mg毎 日 投 与 ま た は相 当 量 の 隔 日投 与. 5) 維 持 量 の 投 与 期 間:い ず れ も 中 止 に す る こ とが 望 ま し い が,他 臓 器 と異 な り 中 止 は 難 し い場 合 が 多 い.注1) 6) 再 燃:初 回 投 与 量 を投 与 す る. 注1) ス テ ロ イ ド薬 の 重 大 な 副 作 用 で 継 続 投 与 が 困 難 な 場 合 に は,メ ソ トレ キ サ ー ト5∼7.5mg/週 の 経 口 投 与 も試 み ら れ て い る.し か し心 病 変 に対 す る 本 剤 の 使 用 経 験 は少 な く,そ の 有 用 性 も 十 分 に は 明 ら か に さ れ て い な い. Ⅲ. 効 能 1) 房 室 ブ ロ ッ ク で は,伝 導 障 害 が 改 善 し正 常 化 す る 例 が 存 在 す る. 2) 収 縮 能 は 改 善 す る ま で に は 至 ら な い が,心 収 縮 は そ れ 以 上 悪 化 し な い 例 が 多 い. (ス テ ロ イ ド治 療 を行 わ な い 場 合 に は,一 般 的 に 収 縮 能 は次 第 に 悪 化 す る.) Ⅳ. 注 意 事 項 1) ス テ ロ イ ド薬 の 一 般 的 な副 作 用. 2) 投 与 後,心 室 頻 拍 が 出 現 あ る い は 悪 化 す る例 が 存 在 す る. 3) 投 与 後,心 室 瘤 を形 成 す る 例 が 存 在 す る. (付)心 臓 サ ル コ イ ドー シ ス の ス テ ロ イ ド治 療 の 有 用 性 に つ い て は,二 重 盲 検 比 較 試 験 で 確 認 さ れ て い る わ け で は な く,そ の 意 味 で はevidenceは な い.サ ル コ イ ドー シ ス で は,心 病 変 の 存 在 は 予 後 を左 右 す る 要 因 と 考 え られ て い る が,他 臓 器 と 同 じ く 自然 寛 解 す る可 能 性 も 否 定 で き な い.
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