表 1 頻度の高い二次性高血圧症の原因と頻度。文献 1) より引用。 聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院 内科学 (代謝・内分泌内科) (受付：平成27年1月6日) はじめに 原発性アルドステロン症 (primary aldosteronism: PA) は全高血圧患者の3–10%を占めることから， common diseaseの一つとして位置付けられるべき疾 患である。従って，本症の合理的な診断と治療法確 立は医療経済学的にも重要と考えられる。そこで本 稿ではPAの診断，機能確認検査，局在診断，治療 法の現状と問題点を示すとともに，著者らが行って きた研究成果の一端を紹介する。 1. PAの病因，疫学 アルドテロンの構造は1954年にSimpsonとTait により同定された。翌年，Connは最初のPAを報告 し，副腎皮質腺腫からのミネラルコルチコイド過剰 産生がその病因であることを証明している。現在， PAにはアルドステロン産生腺腫 (aldosteone-produc‐ ing adenoma: APA) 以外にも両側副腎過形成による 特発性アルドステロン症 (idiopathic hyperaldoster‐ onism: IHA) や稀ではあるが片側過形成，家族性ア ルドステロン症など，種々の病型が存在することが 明らかとなった。 当初，PAは低カリウム血症を伴う比較的若年の 高血圧症と考えられため，その頻度は本態性高血圧 の0.5%未満と推定されていたが，2000年以降相次 いで全高血圧患者の5%以上を占めるとの報告が多 数の施設からなされた。また本症では，低カリウム 血症を伴わない例やCT検査で腫瘍が描出されない 例が少なからず存在すること明らかとなった。表 1 に主な2次性高血圧の原因と頻度を示す1)。
図 1 日本高血学会による原発性アルドステロン症の診断手順。文献 2) より引用，一部改変。 PA: 原発性アルドステロン症，ARR: アルドステロン，レニン比，PAC: 血漿アルドステ ロン濃度，PRA: 血漿レニン活性。 表 2 原発性アルドステロン症を高頻度に認める高血圧 症。文献 2), 4), 5) より引用，改変。 2. PA診断法の概略 PAの診断はスクリーニング，生化学的確定診断 (機能確認検査)，局在診断に分かれるが，適切な手 順により効率よく患者を拾い上げることが重要とな る。現在わが国では日本高血学会2)(the Japanese so‐ ciety of hypertension: JSH)，日本内分泌学会3) (the Japan endocrine society: JES)，米国内分泌学会4)(the endocrine society: ENDO) から提唱された診療ガイ ドラインが用いられている。大筋の内容は共通と考 えてよいが，細部は相違点も多く，日常診療の場で は混乱を招く一因となっている。図 1にJSHによる 診断手順を示す。 3. PAのスクリーニング法 JSH，JES，ENDOともスクリーニング検査の判 定に血漿アルドステロン濃度 (plasma aldosterone concentration: PAC) と血漿レニン活性 (plasma renin activity: PRA) の比 (aldosterone renin ratio: ARR)
を用いるが，対象患者と判定基準には違いがある。 JSHやENDOではPA高頻度例を主たるスクリーニ ング対象と定めているが，JESは全高血圧患者に対 しARR測定を推奨している。表 2にPAを高頻度 に認める高血圧の一覧を示す2),4),5)。 ARR測定に際してはその値に影響する薬剤や状 況6)(表 3) を知る必要があるが，PAの精査対象が高 血圧患者であることから，服用中の降圧薬の変更， 中止が最も問題となる。著者らの経験によるとPA 典型例では，利尿薬，抗アルドステロン薬を除き診 断に影響することは稀であるが，ARRの測定値に影 響の少ないα受容体遮断薬，血管拡張薬，カルシウ
図 2 日本内分泌学会臨床重要課題，原発性アルドステロ ン症ガイドライン実施の実態調査と普及に向けた標 準化に関する検討委員会の委員所属施設における各 機能確認検査の実施率。CAP: カプトプリル負荷， FU: フロセミド立位負荷，ACTH: ACTH 負荷，SI: 生理食塩水負荷，OS: 経口食塩負荷。
ム拮抗薬に変更するのが望ましい。
スクリーニング検査に判定については，JSHでは
ARR > 200かつPAC > 120 pg/mL，ENDOでは
ARR > 300かつPAC > 150 pg/mL，の場合を陽性す るが，ENDOはARR > 200のみを要件としている。 ARRはレニン依存性の高い指標であり，PACに一 定の条件を付けつけないとアルドステロン過剰分泌 がきわめて軽微あるいは疑わしい症例もPAと診断 される可能性がある点に留意すべきである。現在， スクリーニング方法にかかわる費用対効果のエビデ ンスはなく今後の検証が望まれる。 4. PAの生化学的確定診断 (機能確認検査) PAの機能確認検査は多数あるが，わが国ではカ プトプリル負荷を，欧米諸国ではフルドロコルチン 負荷，経口食塩負荷，生理食塩水負荷のいずれかを 行う施設が多い。この違いの背景には元来塩分摂取 量の多い日本人に食塩を負荷しても偽陰性例が多 い7)，食塩負荷による高血圧と低カリウム血症増悪と いった懸念がある。 何種類の機能確認検査を実施すべきであるかもガ イドラインにより異なり，JSHは4種 (カプトプリ ル，フロセミド立位，生理食塩水，経口食塩負荷)， ENDOは3種 (生理食塩水，経口食塩，フルドロコ ルチン負荷) のいずれか一つを，JESは3種 (カプト プリル，フロセミド立位，生理食塩水負荷) のうち の2つを行うと記載している2)–4)。当施設での診療実 態は他書を参照8)いただきたいが，日本内分泌学会 臨床重要課題，原発性アルドステロン症ガイドライ ン実施の実態調査と普及に向けた標準化に関する検 討委員会の調査によれば，PAを専門とする施設で も実施する機能確認検査の種類，数，順位付け，解 釈には相当の開きがある (図 2，図 3)。 5. PAの局在診断 これまでPAの局在診断には腹部CTや131I-アド ステロールシンチグラフィーが汎用されてきたが， 2000年以降CTで描出されないAPAや非腫瘍側か らのアルドステロン過剰産生の報告が複数あり，現 在は手術希望のある患者についてはCTの結果にか
かわらず副腎静脈サンプリング (adrenal venous sam‐ pling: AVS) を実施する。ただし頻度は極めて少ない
図 3 日本内分泌学会臨床重要課題，原発性アルドステロン症 (PA) ガイドライ ン実施の実態調査と普及に向けた標準化に関する検討委員会の委員所属 施設における最重視する機能確認検査 (左) と PA と診断する要件 (右)。 CAP: カプトプリル負荷，FU: フロセミド立位負荷，ACTH: ACTH 負 荷，SI: 生理食塩水負荷，OS: 経口食塩負荷，NR: 最重視する検査なし。 が，アドステロン産生副腎皮質癌もありPAの機能 確認検査陽性例では腹部CTまたはMRIを行う必要 はある。 AVSによる局在診断判定法も施設により様々で， 標準化に至ってない。わが国だけが副腎静脈におけ るアルドステロン濃度を過剰分泌の指標の一つに取 り入れているが，諸外国ではアルドステロン産生の 左右比のみで局在を決定する。当施設の検討でも副 腎静脈でのアルドステロン濃度が14,000 pg/mL未 満のアルドステロン症は稀ならず存在し9),10)，このよ うな場合にはリスク回避の観点から保存療法を選択 している。 6. PAの病理診断 免疫組織化学的検討を行うことができる抗アルス テロン合成酵素P450aldo (CYP11B2) 抗体が2010年 に開発され，アルドステロン産生病変の病理学的同 定が容易になった11)。著者らは臨床的にPA と診断 した32例 (アルドステロン過剰産生：片側性26例， 両側性6例) の摘出副腎を抗CYP11B2抗体と抗コ ルチゾール合成酵素P45011β (CYP11B1) 抗体によ り染色した多施設共同研究を行い，本抗体の有用性 とAPAの組織学的多様性を確認した12)。 片側アルドステロン過剰産生例では単発腺腫の CYP11B2強発現が多く，両側アルドステロン過剰 産生例ではびまん性過形成は思いのほか少なく，被 膜下細胞クラスターにCYP11B2が強発現する，al‐ dosterone-producing cell cluster (APCC) を複数認め
る例が多数を占めた。 7. PAの関連合併症 PAでは年齢と重症度が同等の本態性高血圧患者 に比し，心肥大，心房細動，虚血性心疾患，脳卒中 の合併が多く13)，PACと慢性腎臓病の進行度にも関 連がある14)と報告されている。低カリウム血症を併 発したPAと併発のないPAの比較については，低 カリウム性PAでの心血管イベントが多いとする結 果15)と両群間に差はない13)とする結果の両者がある。 PAに対し適切な介入 (腫瘍摘出または抗アルドス テロン薬投与) した後の長期予後に関する研究は少 なく，Reinckeらは介入後のPAと本態性高血圧の 生命予後に差はないが，PAの心血管死亡頻度はな お高かったと述べている16)。 8. PAの治療法と効果 PAの治療は基本的にアルドステロンの過剰産生 が片側性なら手術，両側性なら抗アルドステロン薬 (エプレレノンまたはスピロノラクトン) 投与を行う。 腫瘍摘出後の効果予測因子に関して複数の報告があ り，高血圧の寛解については高血圧罹病期間，術前 降圧薬数，性，年齢，体格指数などが取り上げられ ている17)。 著者らは，手術したAPA(手術群) とAVS未実 施・不成功例，両側副腎アルドステロン過剰産生例 に抗アルドステロン薬を主体とする加療を行った薬 物療法群について介入後の血圧や推定糸球体濾過量
(eGFR) を比較した18)。両群とも高血圧罹病期間は中 央値で約5年，介入前のPA重症度をaldosterone resolution score17)により比較しても有意差はなく， 介入後の血圧やeGFRにも差はなかった (図 3)。こ の結果は，高血圧罹病期間が自己申告で5年程度の APAに手術を施行しても血圧や腎機能に対する改善 効果は抗アルドステロン薬と同等で，APAをより早 期に診断しないと腫瘍摘出のベネフィットは得られ にくいことを示唆する。 PA加療後の心血管イベント発症規定因子として は年齢と高血圧罹病期間19)が，総死亡については年 齢，糖尿病・狭心症合併16)有無が関与するとの報告 がある。またPAでは腫瘍摘出後に糸球体過剰濾過 の是正と一過性の腎機能低下を認めるが，著者らの 共同研究によれば術前の推定糸球体過剰量低値， ARR高値例ほど術後の腎機能悪化が顕著であっ た20)。 9. PAの分子基盤 近年PAのエクソーム解析が精力的に行われ，多 数の体細胞変異が同定された21)。特にカリウムチャ ネルをコードするKCNJ5 (Kir3.5) 遺伝子変異は APAで高頻度に検出され，このような例では変異の ない例に比し，若年発症で，血清カリウム血症の低 下が顕著であったという。この他，電位依存性カル シウムチャネル，Na+/K+ ATPase，Ca2; ATPaseを
コードするCACNA1D，ATP1A1，ATP2B3遺伝子の
変異が相次いで報告され，今後PAでの分子基盤の 解明と関連するシグナル伝達経路を標的とした診断， 治療薬の開発が望まれる。 おわりに PAの診断，治療の標準化は，現在著者も参画す る厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究 事業・副腎ホルモン産生異常に関する調査研究班22) と日本内分泌学会臨床重要課題，原発性アルドステ ロン症ガイドライン実施の実態調査と普及に向けた 標準化に関する検討委員会23)で議論され，その成果 が2015年中に公表される予定である。 文 献
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