新技術説明会　様式例

クロスカップリング用高活性ボロン酸

誘導体『有機トリオールボレート塩』

北海道大学大学院工学研究院

フロンティア化学教育研究センター

特任准教授 山本 靖典

従来技術とその問題点

既にクロスカップリング反応をはじめ触媒的有機

合成には有機ボロン酸誘導体が多用されるが、

電子求引基を有するボロン酸

_や

ヘテロ芳香族ボロン酸

_{は加水分解による}

脱ホウ素化が起こるため、塩基水溶液中行われ

る触媒反応において収率が極端に低下する問題

があり、広く利用されるまでには至っていない。

ボロン酸誘導体の加水分解による脱ホウ素化の相対速度

Kuvila, H. G.; Reuwer, J. F.; Mangravite, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 2666.

Brown, R. D.; Buchanan, A. S.; Humffray, A. A. Aust. J. Chem. 1965, 18, 1521.

N

B(OH)2

+

Ar

X

N

Ar

B(OH)2

Ar

H

₂

O

B(OH)3

Ar

+

k

パラジウム触媒

塩基

２－ピリジンボロン酸のクロスカップリング反応は進行しない。

立体障害や電子求引基によりボロン酸の安定性は低下する。

加水分解は2-ヘテロ芳香族

ボロン酸において顕著である。

B(OH)2

S

B(OH)2

O

B(OH)2

F

B(OH)2

S

O

B(OH)2

B(OH)2

OMe

OMe

B(OH)2

5,500

1

77

125

_7,050

_550,000

_910,000

k

_Ar

/k

_Ph

新技術の特徴・従来技術との比較

従来は、塩基水溶液中で行われるクロスカップリング

等の有機ボロン酸の触媒的有機合成反応において、

ボロン酸の脱水三量化や加水分解の点で２－ヘテロ

芳香族ボロン酸の使用が限られていたが、「トリオー

ルボレート塩」とすることで

安定性および反応性が向

上したため、触媒反応に使用することが可能となった。

O B

-

O

O

R

K

+

R B

OH

OH

O

B

O

B

O

B

R

R

R

-3H

₂

O

3H

₂

O

トリオールボレート塩

R B

OH

OH

O

B

O

B

O

B

R

R

R

-3H

₂

O

KOH

R B

-OH

OH

OH

3H

₂

O

K

+

R B

O

O

R B

-F

F

F

K

+

・ボロン酸は、脱水三量化しているため正確な量がわからない

・通常、塩基により有機基の反応性を向上させている。

改善例

_{：ピナコールエステル、トリフルオロボレート塩}

正確な量をコントロールできるが

塩基による活性化が必要。

２-ヘテロ芳香族誘導体は加水分解が

問題となり触媒反応に使用できない。

R B

OH

OH

HO

HO

OH

KOH

O B

-

O

O

R

O B O

HO

R

K

+

O B

-

O

O

正確な量をコントロールでき

塩基による活性化が不要

安定性の向上

トリオールボレート塩のX線構造

問題点

トリオールボレート塩の開発

ボロン酸の問題点

O B -O O Li+ O B-Li+ O BF₃-K+ O O B O O O 4 B O N O O B _O N O O O SiMe₃ O O SnBu3 0 5 10 1.84 2.90 6.38 7.66 9.09 12.55 5.11 3.65

トリオールボレート塩の性質：有機基の求核性の向上

求核性（

Ｎ

_）

O M H + FG FG + FG FG O

E

N

k

G. Berionni, B. Maji, P. Knochel, H. Mayr, Chem. Sci. 2012, 3, 878.

特徴：他のボロン酸誘導体に比べ有機基の求核性が高い

ボロン酸とトリオールボレート塩の反応性の比較

PPh

₂

Ph

₂

P

BIPHEP

立体的に混んでいる位置でのダブルクロスカップリング反応

パラジウム触媒

ArB(OH)2

Pd(PPh3)4 (10 mol%)

0%

Pd(PPh3)4 (10 mol%), K2

CO

₃

33%

Pd(OAc)2/BIPHEP (10 mol%)

CuCl (40 mol%)

O B

-

O

O

Ar

K

+

77%

84%

88%

0%

収率の向上

N

_B(OH)2

N

O

B

-O

O

K

+

Br

Br

+

or

N

N

DMF, 80 °C

S

Br

S

Br

B

S

S

B

S

S

N

N

S

N

B

+

パラジウム

触媒

Wako Organic Square 2013, 46, 8-9.

山口、若宮ら 特開2009-96809

高発光性固体合成への応用

収率の向上

２-チオフェンボロン酸誘導体は加水分解により不安定

Pd 触媒、配位子

塩基, reflux, 7 h

Pd

_{触媒, CuI}

DMF, 80 °C, 1.5 h

0% (THF/H2O)

31% (toluene/H2O)

43% (toluene)

81%

S

N

B

S

N

O

O

O

B

-O

O

Li

+

ボロン酸ピナコールエステルとトリオールボレート塩の反応性の比較

O

n

C

₁₀

H

₂₁ n

_C

10

H

21

O

Br

Br

B

B

n

_C

8

H

17 n

C

8

H

17

+

n

_C

8

H

17 n

C

8

H

17

O

n

C

₁₀

H

₂₁ n

_C

10

H

21

O

∗

∗

n

Pd(OAc)2 (1 mol%)

DPEphos (1 mol%)

K

₂

CO

3 (4 equiv)

CH

_3N(n

C

₈

H

₁₇₎₃

Cl

CH

₂

Cl

₂

/H

₂

_{O, 80 °C}

Ph

2

P

O

PPh

₂

DPEphos

クロスカップリング重合への応用

分子量の増加

炭素-ホウ素結合

が切断されにくい

Mn

Mw

Mw/Mn

_yield/%

12,721

30,434

2.4

88

7,811

21,242

2.7

96

5,521

17,510

3.2

55

2,301

4,657

2.0

94

Ar

(HO)2

B

Ar

B(OH)2

KF

₃

B

Ar

BF

3

K

B

Ar

B

O

O

O

O

O

B

-O

O

Li

+

O

B

-O

O

Li

+

2-3 eq. 0.5 mmol Pd(OAc)₂ / 2L (3 mol%) DMF, 22 h Li+ HetAr 96 (50 °C) S 89 (80 °C) N + Ar X X = Br L = JohnPhos O PPh₂ PPh₂ XantPhos JohnPhos PtBu₂ HetAr Ar

product yield/%a (temp.) O 99 (50 °C) S X = Br L = XantPhos O OMe 74 (50 °C) N MeO X = I L = JohnPhos (6 mol%) O X = Br L = PPh₃ CuI (40 mol%) CO₂Me 63b (80 °C) N S X = Br L = JohnPhos Ph N NO₂ 88 (100 °C) X = Br L = PPh₃ CuI (40 mol%) N NO₂ 86 (100 °C) X = Br L = PPh₃ CuI (40 mol%) N H O 99 (100 °C) X = Br dppp (5 mol%) CuI (20 mol%) O B-O O PPh₂ PPh₂ dppp a _{Isolated yield.}

ヘテロ芳香族トリオールボレート塩のクロスカップリング反応

従来合成困難な様々なヘテロ芳香族誘導体が合成可能

63-99%

無水溶媒

塩基添加不要

２

-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング反応①

加水分解のため使用が制限されていた２

-ピリジン誘導体が利用可能

74-99%

NO₂ 91b (80 °C) N OMe N 0.5 mmol Pd(OAc)₂ / 2L (3 mol%) DMF, 22 h Li+ N N + Ar X X = Br PdCl₂dppp (2 mol%) CuI (10 mol%) 99b (80°C) X = I PdCl₂dppp (2 mol%) CuI (10 mol%) 70 (80 °C) X = Br L = PPh₃ CuI (40 mol%) O PPh₂ PPh₂ XantPhos Ar

product yield/%a (temp.)

75 (80 °C) N X = Br L = PPh₃ CuI (20 mol%) O CO₂Me N 93 (80 °C) X = Br PdCl₂dppp (2 mol%) CuI (10 mol%) O B-O O PPh₂ PPh₂ dppp NO₂ 56 (88c) (80 °C) N X = Cl PdCl₂dppp CuI (20 mol%) OMe N 99b (80°C) X = OTf PdCl₂dppp (2 mol%) CuI (20 mol%) OMe N 74 (100 °C) X = I L = XantPhos CuI (40 mol%)

a _{Isolated yield.} b _{Yields were determined by} 1_{H NMR.} c _{NaI (2 equiv.) was used.}

N

N

3 equiv

無水溶媒

無水溶媒

塩基添加不要

２

-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング②

ヨウ化物および臭化物と高収率で反応する。

67-90%

0.5 mmol Pd(OAc)₂ / 2L (3 mol%) DMF, 22 h Li+ + Ar X _O PPh₂ PPh₂ XantPhos Ar

product yield/%a (temp.)

N 77 (100 °C) X = I L = XantPhos CuI (40 mol%) NO₂ N 77 (120 °C) X = I L = JohnPhos CuI (120 mol%) 85b (80 °C) 78b (80 °C) 77b (80 °C) CO₂Me CO₂Me N N F Cl CO₂Me N MeO

a _{Isolated yield.} b _{Yields were determined by} 1_{H NMR.}

X = Br PdCl₂dppp (2 mol%) CuI (10 mol%) X = Br PdCl₂dppp (2 mol%) CuI (20 mol%) X = Br PdCl₂dppp (2 mol%) CuI (20 mol%) O B-O O PPh₂ PPh₂ BIPHEP Ph₂P PPh₂ dppp PCy₂ i_Pr i_Pr i_Pr XPhos 67 (80°C) CN N MeO X = Cl XPhos CuI (20 mol%) 88 (80 °C) N X = Br BIPHEP (5 mol%) CuCl (10 mol%) 90 (80 °C) N X = Br BIPHEP (5 mol%) CuCl (10 mol%) N N MeO JohnPhos PtBu₂ N N R R 3 equiv

２

-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング反応③

入手容易な芳香族塩化物との反応も高収率で進行する。

0.5 mmol PdCl₂dcpp (3 mol%) CuI (20 mol%) N-Me EA (20 mol%) DMF, 100 °C, 16 h n_Bu 4N+ + _{Ar Cl Ar} product yield/% O B-O O N N 1.25 mmol dcpp P P NH OH N-Me EA Me N NO₂ N CN N Ac N CO₂Me N CHO N F N N NHAc N OPh N Me N t_Bu N OMe 93% 95% 66% 67% 62% 99% 91% 56% 88% 92% 95% 94%

56-99%

無水溶媒

0.5 mmol PdCl₂dcpp (3 mol%) CuI (20 mol%) N-Me EA (20 mol%) DMF, 100 °C, 16 h n_Bu 4N+ + Ar Cl _Ar product yield/% O B-O O N N 1.25 mmol dcpp P P NH OH N-Me EA Me N N N N N N N N N N N N N N N 93% 94% 81% 83% 83% R = H R = MeO 77%a 64%a 60% 99% FG FG R R R N O 99% 85% R = Me R = MeO 90% 99% R = Me R = MeO 79% 74%

OMe OMe OMe OMe

F MeO

a _{40 mol% of CuI and N-Me EA were used}

２

-ピリジルトリオールボレート塩のクロスカップリング④

様々なピリジン誘導体が合成可能

60-99%

BXn + HN 1.5 mmol 1.0 mmol N Cu(OAc)₂ (10 mol%) MS4A, O₂, toluene, r.t. B(OH)₂ BF₃K

O B

-

O

O

K

+

アミンとのクロスカップリング反応

ボロン酸、

トリフルオロボレート

に比べて

２～３倍の反応性

無水溶媒

塩基添加不要

反応性の向上

ピリジントリオールボレート塩とアミンとのクロスカップリング反応

ピリジン誘導体が

使用された例は

極めて少ない。

トリオールボレート

塩は高収率で反応が

進行する。

toluene, MS-4A, O

₂

60

o

C, 20 h

N

N

NH

70%

O B O

O

N

Li

Cu(OAc)

₂

(20 mol%)

+

1.5 equiv.

toluene, MS-4A, O

₂

60

o

C, 20 h

N

N

NH

67%

O B O

O

N

Li

Cu(OAc)

₂

(10 mol%)

+

1.5 equiv.

toluene, MS-4A, O

₂

40

o

C, 20 h

N

N

NH

85%

O B O

O

N

Li

Cu(OAc)

₂

(10 mol%)

+

1.5 equiv.

toluene, MS-4A, O

₂

40

o

C, 20 h

N

N

NH

83%

O B O

O

N

Li

Cu(OAc)

₂

(10 mol%)

+

1.5 equiv.

MeO

MeO

O

N

MeO

BX

(2 equiv.)

[Rh(nbd)

₂

]BF

₄

(3 mol%)

(S)-BINAP (3.3 mol%)

dioxane, 95 °C, 16 h

O

N

OMe

0.5 mmol

yield/%

ee/%

*[Rh(nbd)₂]BF₄/(S)-BINAP (5 / 5.5 mol%) was used

Synlett

2009, 994.

ピリジンボロン酸誘導体のロジウム触媒不斉共役付加反応

トリオールボレート塩

のみが高収率、

高選択性で反応する。

無水溶媒

塩基添加不要

PPh

₂

PPh

₂

(S)-BINAP

ヘテロ芳香族トリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応

81-97% ee

2-ピリジン誘導体は不斉配位子BIPAMを使用

67%, 93% ee (R,R)-Me-BIPAM KOH (20 mol%) O N OMe dioxane, 95 oC, 16 h O B O O HetAr Li 2 equiv. [Rh(nbd)₂]BF₄ (5 mol%) (S)-BINAP (5.5 mol%) + O N OMe 73%, 93% ee (R,R)-Me-BIPAM KOH (20 mol%) n_C 5H11 O N OMe 63%, 81% ee (R,R)-Me-BIPAM KOH (20 mol%) R1 R2 O R1 R2 O HetAr O _N OMe O N OMe O N OMe n_C 5H11 O N OMe 92%, 92% ee 96%, 97% ee 93%, 93% ee 97%, 91% ee OiPr O N OMe 83%, 82% ee O O n_C 5H11 O S S S 90%, 94% ee 90%, 95% ee 97%, 91% ee O n_C 5H11 O S OMe S MeO 63%, 88% ee 63%, 90% ee (R,R)-Me-BIPAM (X = O) (R,R)-N-Me-BIPAM (X = NMe) O O O O P P

X

NMe₂ Me₂N 56%, 55% ee (S)-BINAP

加水分解によりヘテロ芳香族ボロン酸を用いた例はほとんどない

トリオールボレート塩の使用

ヘテロ芳香族誘導体の

高選択的付加反応が可能

Rh(nbd)

2

BF

4

( 3 mol%)

K

₂

CO

_{3 (20 mol%)}

30

o

_{C, 20 h}

dioxane / H

₂

O = 16/1

(S)-BINAP (3.3 mol%)

2.5 equiv.

O

_B

R

O

O

O

R

O

B(OH)2

O

B

O

BF

₃

K

O

O

0%

0%

0%

O

O

_B

-O

O

Li

+

82%, 98%ee

２－フリルトリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応

トリオールボレート塩を使用することにより反応が進行する。

他のボロン酸誘導体に比べトリオールボレート塩は

反応性が高い

Rh(nbd)

₂

BF

₄

( 3 mol%)

K

₂

CO

₃

(20 mol%)

30

o

C, 20 h

dioxane / H

₂

O = 16/1

BINAP (3.3 mol%)

R

1

R

2

O

R

1

R

2

O

O

R

2.5 equiv.

O

O B

-

O

O

Li

+

R

O O 83%, 91% eea O O 82%, 98% ee n-C5H11 O O 90%, 99% ee O O 86%, 92% ee OPh O O 70%, 94% ee O O 79%, 99% ee O O OMe 52%, 94% ee O O 61%, 95% ee O O 43%, 93% ee O _O 92%, 91% ee O O 65%, 95% ee O O O 51%, 82% eea (5 mol%, 50 °C)

(dioxane, 100 °C)

Chem. Asian J.

2011,

6,

932

.

82-99% ee

PPh

₂

PPh

₂

(S)-BINAP

P

P

CH

₃

CH

₃

(S,S)-CHIRAPHOS

CHIRAPHOS CHIRAPHOS

フリルトリオールボレート塩の触媒不斉共役付加反応

高選択的に反応が進行する。

フリルトリオールボレート塩のイミンへの触媒不斉付加反応

ボロン酸の反応は

収率、選択性が低い

トリオールボレート塩

無水溶媒、塩基無添加

高選択的に反応

B(OH)2

O

Rh(acac)(=)

2

DME (80 °C)

34%, 30% ee

Rh(acac)(=)

2

DME (80 °C)

Rh(acac)(=)

2

DME (80 °C)

O B

-

_O

O

Li+

O

O B

-

_O

O

Li+

O

Rh(acac)(coe)

2

toluene (100 °C)

71%, 65% ee

50%, 81% ee

62%, 99% ee

O O P OP O N N N (R)-N-Me-BIPAM

Ts =

_S

O

O

NTs

H

NHTs

Rh cat. (3 mol%)

(R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%)

Solvent, 16h

(2 equiv)

O

BX

MeO

MeO

O

R

R

O

₃

MeOH

-78 °C

NHTs

CO

₂

H

MeO

フリル基の酸化により光学活性アリールグリシン誘導体を合成できる

87％

+ NTs H Ar (2 equiv.) Rh(acac)(coe)₂ (3 mol%) (R)-N-Me-BIPAM (3.3 mol%) toluene, temp, 16 h NHTs Ar O _Me NHTs O Me NHTs O Me MeO NHTs O Me MeO NHTs O Me MeO NHTs O Me F₃C NHTs O Me Br NHTs O Me Cl NHTs O Me Cl NHTs O Me Me

51%, 96% ee

(70°C)

62%, 93% ee

(100°C)

56%, 89% ee

(90°C)

49%, 93% ee

(70°C)

62%, 99% ee

(100°C)

44%, 96% ee

(100°C)

64%, 96% ee

(100°C)

45%, 94% ee

(70°C)

44%, 98% ee

(70°C)

* O Me O B -O O Li+

フリルトリオールボレート塩のイミンへの触媒不斉付加反応

89-99% ee

高選択的に反応が進行する

まとめ

トリオールボレート塩により加水分解のため使用が制限されていた

ヘテロ芳香族ボロン酸誘導体が触媒反応に利用できるようになった。

O B

-

O

O

N

O

O B

-

O

O

FG

Li

+

Li

+

N

N

N

90%

R

1

R

2

O

O

89-99% ee

R

1

R

2

O

N

Ts

H

Ar

_HN

Ts

Ar

O

N

N

70%

パラジウム触媒

82-99% ee

O

N

OMe

93% ee

O

ロジウム触媒

銅触媒

NH

O B

-

O

O

Na

+

H

N

O

99%

ロジウム触媒

ロジウム触媒

パラジウム触媒

クロスカップリング反応

不斉付加反応

トリオールボレート塩

想定される用途

有機ボロン酸を用いた触媒反応において使用

するホウ素試薬の量を正確に測ることができ、

加水分解による収率低下が問題となる場合、収

率が向上する。

また、達成された成果に着目すると、創薬やエ

レクトロニクス材料といった分野に展開すること

が可能と思われる。

実用化に向けた課題

実際の医農薬品合成中間体や有機エレクトロニ

クス材料中間体など具体的な標的分子合成の

応用事例が少ない。

２-ヘテロ芳香族以外の２級アルキル誘導体やト

リフルオロメチル化物に関しては未解決である。

企業への期待

有機合成の技術を持つ、企業との共同研究を希望。

また、医農薬品を開発中の企業、有機エレクトニクス

分野への展開を考えている企業には、本技術の導入

が有効と思われる。

特許実施にあたっては和光純薬工業㈱と調整が必要

トリオールボレート塩は特許権者である和光純薬工

業㈱より調達することを想定

本技術に関する知的財産権

発明の名称 ：有機トリオールボレート塩を

含んでなる有機合成用試薬

出願番号

：PCT/JP2008/051208

出願人

：和光純薬工業株式会社

発明者

：宮浦憲夫、山本靖典

発明の名称 ：有機トリオールボレート塩の

製造方法

出願番号

：PCT/JP2012/062906

出願人

：和光純薬工業株式会社

発明者

：山本靖典

Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 928-931.

Chem. Asian J. 2008, 3, 1517-1522.

Synlett 2009, 994-998.

Heterocycles 2010, 80, 359-368.

Chem. Asian J. 2011, 6, 932-937.

Aust. J. Chem. 2011, 64, 1447-1453.

Synlett 2011, 1769-1773.

Tetrahedron 2011, 67, 6804-6811.

Molecules 2013, 18, 430-439.

Org. Lett. 2013, 15, 4308-4311.

Org. Synth. 2011, 88, 79-86.

Chem. Lett. 2011, 40, 702-704.

本技術に関する非特許文献

Wako Organic Square 2007, 27, 2-4.

和光純薬時報

2008, 76(2), 2-5.

Organmetallic News 2010, 72-77.

Heterocycles, 2012, 85, 799-819.

総説

トリオールボレート塩の合成

触媒反応に関して

2005年-2008年 JST研究成果活用プラザ北海道育成研究

(宮浦憲夫代表）に採択(分担者)

2006年-2009年 和光純薬工業株式会社と共同研究実施

トリオールボレート塩を試薬として販売（現在４１種類）

2010年-2013年 科学研究費補助金 基盤研究Cに採択

「トリオールボレート塩を用いる革新的炭素―炭素結合形成反応の開発」

2013年-2014年 JST A-STEP探索タイプに採択

「医薬品合成試薬２－ピリジントリオールボレート塩の開発」

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北海道大学大学院工学研究院

フロンティア化学教育研究センター

特任准教授 山本靖典

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