日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
志岐
甲介
各国規制当局が
推奨する手法
被験者の安全性及び
データの品質向上
IT技術の活用：早期に
問題や傾向分析が可能
製薬業界の標準手法
となる動向
Why?
TransCelerate（TCBI）：
新薬をいち早く患者さんに届けることを目的に、臨床開発における
イノベーション促進、新薬開発メーカーの共通する課題解決、そし
て臨床試験に参加される患者さんの安全性のさらなる向上に重点
を置いて活動する非営利団体
Our vision 革新的な治療法の研究開発の加速 化、簡素化によって、世界の人々の 健康を向上させる Our mission グローバル製薬企業が連携し、革新 的な治療法の効率的、効果的かつ 高質な開発のため、解決策の特定、 優先度、構想、実行を検討する 3必要以上にSource Data
Verification（SDV）に注力して いる現状の手法から、リスクに 基づいたモニタリングを可能に するモデル手法を確立
RBM導入前のイメージ RBMの実際 On siteのモニタリングに影響 試験チーム全体に影響する モニタリング量を減らす リスク適応型のモニタリング リスクを背負って導入する リスクを管理する 実施医療機関との関係性が低下 する 実施医療機関との関係性は,適切なデータレ ビュー等により向上する 試験費用を削減できる 品質を向上し，データレビューに係る時間を 減らすことにより，開発期間を短縮やコスト 低下を実現する R B M ? 5
RBM プロジェクト
システム
2015 2016 2017 2018
Key Risk Indicator 表示ツール：SCORE
日本主導試験での導入 RBM Business Partner Central Monitor 完全導入 2013 Q2 リスク評価ツール:TRAT • 国内メンバーでRBMをセットアップ • Central Monitorも日本に設置 国際共同試験（RBM）への日本の参加
プロトコール作成段階から，被験者の安全性に関連するリスク
や収集する試験データの信頼性に潜在するリスクを探る。
タイミング：
標準化した質問項目を用い，その質問への回答を通して，試
験に潜在するリスク，その発現可能性や試験に与えるインパ
クトを検討する。
方法：
プロトコール作成時にリスクを理解することで，
リスクを回避したり，最小化することが可能となる。
T
rial
R
isk
A
ssessment
T
ool:
Web baseのリスク評価ツール
試験実施施設の 試験経験 試験薬 試験計画の 複雑さ 評価項目の 正確性 安全性の モニタリング体制 試験規模 試験対象集団 社内での 試験経験 RBM Business Partner（Chair）， プロトコール作成者，データマネージャー，統計解析担当者，CRAリーダー 会議形式で実施 標準化された質問項目 9
Always
consider risks !
What could go wrong?
How can we measure?
How can we mitigate?
What is the impact?
リスクの原因はどこにあるのか? 起こった時の影響の大きさは? どうすればリスクを軽減できる? 軽減策の効果をどう測るか? • 被験者の安全性に問題は? • データの品質への影響があるか? • 軽微なものか?, 結果に影響は? • プロトコールの設定を変更する? • 注意点を挙げ，トレーニングする? • リスク回避のためのツールを作成? • TRATで特定されたリスクの原因は どこにあるのか？ • 試験デザイン?, 試験薬?, 対象集団? • タイムリーに測定可能か? • 問題視するための閾値は妥当か? 11
•モニタリング時に特に注目して確認する箇所と指定 Focused Monitoring •試験特有の複雑な手順等がある場合，Work sheet提供により，手順の誤りや漏れを防止 Worksheet •実施医療機関や担当CRAへのトレーニングにより， リスクを低減 Training •試験デザイン，対象集団などから避けて通れない リスク，与える影響の小ささから受け入れ可能なリ スク Accept risk •上記以外の具体的な対処法を検討する。 Other 全てのリスクを排除することはできないが，事前のリスク評価に基づいて 適切な対処策を検討，導入することで，リスクを最小化することができる。
治験薬関連の項目での一例
同じ試験薬を用いた異なる臨床試験が同じ医療機関で実施されていないか? いくつかの医療機関では，同じ試験薬を用いた異なる臨床試験の実 施が検討されていてる。 Training Other Question: ○○試験 治験薬 ■■試験 治験薬 - 試験薬の見極めを容易にするために，試験薬のラベルの色を他 の試験で使用するものと異なる色にする。 - 試験開始時に実施医療機関の担当者に上記のことを伝え，取り違 いを予防する 13日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社
志岐
甲介
試験リスクの評価 試験薬，試験 デザイン等から Risk indicator 及び閾値の設定 Critical dataの 特定 特定した試験リス クやCritical data に基づいて， モニタリング手法 およびモニタリング 計画を設定する RBMの実施へ
被験者の安全性及びデータの品質に影響を及ぼす可能性が高い
リスク領域に直接焦点を合わせてモニタリングする
15実施医療機関
CRA
On-site
Monitoring
（施設訪問）
Central Monitoring
(Risk indicator等を用いたレビュー)
Off-site
Monitoring
(電話コンタクト)
Central
Monitor
試験
team
Overall Risk Score:
緑色: リスクは低い オレンジ色 : リスクは中程度 赤色: リスクは高い 黒色 : リスクがとても高い 個々の
KRI
多い：被験者の選択，安全性は？ 少ない：AEの入力漏れ/遅れ？ 多い：被験者の選択に問題は？ EDCとIRT間の登録被験者数の差異 多い：EDCの入力遅延？ EDCに入力されているAEの数 途中中止患者数SCOREレポート
17SDV – Source Data Verification
原資料と
CRFの整合性を確認し，データの質を保証
SDV SDR Other Source Data Verification 原資料とCRFの整合性 確認 Source Data Review 試験実施手順の確認 Any other GCP aspect その他，必要な確認 （必須文書の確認等） モニタリング手法を分類し，目的を明確化 従 来 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% SDV Data unchanged RBM 96%以上のデータは 入力後，変更されて いない SDVによって修正 されたのは0.67%程度 e.t.c.Evaluating Source Data Verification as a Quality Control Measure in Clinical Trials: Therapeutic Innovation & Regulatory Science 2014, Vol. 48(6) 671-680
整合性確認だけではなく，
Critical data 1例目 2例目以降 同意確認 100% SDV/SDR 被験者の適格性（In/Ex） 100 % SDV/SDR 50 % SDV/SDR 試験薬の投与記録 100 % SDV/SDR 25 % SDV/SDR 有害事象 SDV/SDRがアサインされたvisitで発現していた場合 注目すべき有害事象 （ex. 糖尿病の試験なら，低血糖） 100 % SDV/SDR 重篤な有害事象 100 % SDV/SDR Level SDVが指定されるVisitの割合 条件 0 5% 初期設定 1 10% 1回のSDVでCritical dataの転記エラーを1ヶ所確認した場合 2 20% 1回のSDVで転記エラーが2ヶ所あるいは，Critical dataの転記エラーを1ヶ所確認した場合 3 40% 1回のSDVでCritical dataの転記エラーを2ヶ所以上確認した場合 4 … 40 %< 2回連続で，，，
