脳血 流 チグ 関 す 基礎的臨 床 的研究 よ

9 叩 T c ⁻d ，1 ⁻h e x a m eth_yl⁻_pr Op yle n e a m in e o xi m e に よる 脳 血流^{シ ン} チ グラ^フ ィ に関す^る基 礎 的 臨床^{的 研 究}

金沢大 学 医 学 部核 医学 講座 く主任^こ久田欣^一 教 授I

寺 田 志

く平成¹年² 月^{1 3} 日受 付1

新し^い脳 血 流 測 定用割と し て の ^{9 W}rc⁻d，1^．he x a m ethyl⁻pr Op yle n e ami n e o xim e く^馴T c⁻d，ト H M P A Ol の化学 的 性 質 及び そ の体 内動 態を ラッ ト及び^ヒトで基 礎 的に検 討し^， さ らに脳 疾 患 症 例にて 臨 床 的検 討せ行^った^． In vitr o での ^洲Tc⁻d，1⁻H M P A O の放 射 化 学 的 純 度は標 識 直 後で は 9 3％と良 好で あ^った が． 以後 経 時 的^に漸 減し た^． 脳へ は投 与量^の5 ％ 前 後が集 積し， 投 与2 ⁻ 3 分以後は1 0時 間まで

安 定^であ^った^． 血中濃 度は投 与1 分前 後で最 高 値^に達し， 約5 分後ま で は速や か^に減 少す る も の^の， そ れ 以後はゆる やか に減 少し た． す でに報 告さ れ ている血 球への高^い結 合 率^に加え^て， 血 清 蛋 白^への高^い 結 合 率も実 験 的^に示 さ れ た^． さ らに， こ の血球及 び血 清 蛋 白^に結 合し た ^{99 m}T c⁻d，l⁻H M P A O は血 液 脳 関 門を通過し ない こと が 示 さ れ た． ラット脳^{で の}ミ ク^ロ オ ^ー ト ラ ジ オ グ ラフ イ及び化 学 的 変 化^に関す る検 討で は^{， 9 9m}Tc⁻d^，トH M P A O は血 液 脳 関 門を通 過し え，

一 旦血 液 脳 関 門を通 過し た脂 溶 性の遊 離^の

9 9n

T c^．d，トH M P A O は脳 内で速や かに非 拡 散 性 物 質に転 換す る^こと が判 明し た^{． 馳}Tc⁻d，l^，H M P A O によ る ^single photo n e mis siun c o m p^ute riz ed to m og^{r a}ph_y くS P E C Tン 像と N^．is op^{r o}p yl^．くl^．1 2 31

p^．iodo a m pheta min eくI M Pl の S P E C T 像と^の比較^において， 虚血 の検 出^に関し て は I M P の方が優れ

て いた． こ の理由を明らか にす る た め^に， La s s e n らによって提唱 さ れ た^ヒト で の^{9 9m}Tc⁻d，1⁻H M P A O 体 内分 布^の動 態^モデルを 用^いて， 脳 血 流 値と速 度 定 数を数 学 的 方 法^によ り求め た^． 脳 内で の拡 散 性の

9 9nY

rc^．d，1⁻H M P A O から非 拡 散 性 代 謝 物 ^{へ の}転 換^の速 度 定 数 くk，1 は， 脳 内^の拡 散 性^{の 9 9m}Tc−^d，1−

H M P A O か ら 血中^の拡 散 性の ^{9 9n}T c⁻d，1⁻H M P A O ^への移 行^の速 度 定 数 くk²J ^に比し て充分^に大き な値で は な^いた め， 脳^から 血中^への逆 拡 散が起^こり， この道 拡 散は血 流 値の大き な と^ころ ほ ど多い の で， これ が健 常 部と虚血部^のコ ント ラ^ス ト を悪く す る ものと考え ら れ た^． し か し L ^{a s s e n} らの提唱 し た補正式の 妥 当 性が数 学 的^に証 明さ れ， こ の補正式^によ り^{コ ン}ト ラ^スト を改 善^でき る^こと が確認さ れ た^{． こ}の^{コ ン} ト ラスト改 善 法は今 後 積極 的^に用^い ら れ るべき も^のと考え ら れ る^． ま た脳^への 入力と な る血 中^の拡 散 可 能な ^99mTc⁻d，1^．H M P A O の濃 度は， 静 注後 速やか に減 少し， 静 注2 分 後^に は 0 にな ること が わ か り， 9 9n

Tc⁻d，1^．H M P A O によっ て投 与 直 後^の血流^の情 報が保た れ ること が わかっ た．

一方^ヒト での比 較と は

反対にラットの脳 虚血^モデル によ る 比較で は，

9 9m

Tc⁻d，1⁻H M P A O と I M P の 2 ^つの像^{にコ ン}ト ラ^ス トの

優 劣は み ら れ な か^った^{． こ}れ は k3 備にお け る種 特 異性^{が 予}想さ れ， ラ ットでは^と卜に比 ^べ て k3 値が k2 値^に対し て非 常^に高^いと考え ら れ た^{． 一} 方 計7 5 回の 臨 床 例で の検 討にお^い て^， X 線 c o m put_ed to m ogr aphyくC TJ との比較で は X 線C T 陰 性 例^{で 9 gm}T c⁻d，1^一自M P A O が高 熱 与局 所 的虚 血巣^を指 摘し 得た． ま た破裂 脳 動 脈 癌^によ る ク^モ膜 下 出血後の急 性 期^に於け る脳血流^の評 価で は， X線 C T や脳 血 管 造 影^で検 出し得ない局所脳血流 異 常が検 出さ れ， その群で後^に高 率^に遅 発性 脳 虚 血 症 状が出現し， 予後 の推 定^に有用 であった． M ata s 負 荷と ^{9 9n}Tc⁻d，トH M P A O ⁻S P E C T を組 合わ せ る方法^によ り， 負 荷 前と 負 荷 中^の検 査を連 続して行な うことによ^って， 短時 間 内^に全検査 を行^い ， 側 副血行を評価す る方 法を開 発し た^． 以 上 ^{99n Y}rc⁻d_，1⁻H M P A O によ る S P E C T 検 査は， 本 剤が キッ ト形と し て 入手で き る た め緊 急 性 を有す る症例で は何 時で も施 行し う る点，

鍋mTc 標 識の た め大量の放 射 能を投与で き る た め短^い撮 像 時 間で空 間 分解 能^に優れ た像を得ること が で き る点， 短時 間^の負 荷 試 験^に適し て^いる点^において今ま^{で の}

I M P S P E C T 検 査よ り優れ^てお り， 臨 床上極めて有用 な検査^であ る^こと が判 明し た^．

卸T c⁻d，1⁻H M P A O によ る脳 血 流^{シ ン}チ グ ラフ ィ 3 0 3

K ey ^{w o r}ds ^{9 9 m}T c⁻d，トH M P A O， C e r eb ral blo od flo w ， Singl ^e−Ph oto n e mis sio n

C O m p^uted to m og^{r a}ph_y

近 年， N ^．is op^{r o}p yl⁻く^{I−1 2 3}1p⁻iodo a m pheta min e

くI M PJ^ll， N，N ⁻dim eth_ylbe n zyl⁻N^，−く²⁻hydr o xy⁻5^．iodo⁻

3⁻m eth_ylbe n zy11⁻1，3⁻pr Opa n ed ia min e くH I P D M1^2l，

thalliu m⁻2 0 1 diethyld ith io c a rba m ate のD C1^3Iな ど各 種^{の Si}gle photo n e mis sio n c o mp^ut_{e r}iz ed ^to m ogr a⁻ phyくS P E C TI 用剤が開 発さ れ， 局 所 脳血流^の評 価が 容易に行わ れ る よ うにな っ た ． こ の中^でも， 主^に Holm a n ら^{4 州 に}よっ て臨 床 的 有 用 性が確立 さ れ た I M P は，本 邦で も既に市 販さ れ，

一般 医 療^{レ ベ ルで}広 く用^いら れ て^いる． し か し本 剤は ^l当 標 識^のた め緊 急 時の 入手に制 限がある^． ま た投 与 量も限ら れ艮 好な画 像を得る^には長 時 間の撮 像が必 要で あ る^． こ のた め

伽Tc 標 識 薬 剤の開 発が試み ら れ て き た^． キッ ト化さ れ た ^伽Tc 標 識 薬 剤を 用^いれ ば， 何 時 如 何な る時で も 検査が可能で あ り， 投 与 量も多く で き る た め短 時 間で の撮像も可能である か ら で あ る．

脳血 流^{シ ン}チグラフ ィ用剤と し て の 重要な条 件は脳 組織^への高^い集 積 率と， 長 時 間にわ た る脳^{へ の}停 滞で ある． この 2 つ の条 件を満た す ^馳T c 標 識 薬 剤と し て 最 近 ^削T c⁻he x a m eth_yl⁻_pr Op yle n e a min e o xim e

く^蜘Tc^．H M P A O1⁷¹が開 発さ れ た． 本 剤は T^{r o ut}n e r ら^el によっ て開 発さ れ た ^蜘T c⁻pr Op yle n e a min e o xim e

く^伽T c^．PnA Ol を， Neirin ckx ら が改 良し た も^{の で}あ る．

謝Tc⁻PnA O は 血液 脳 関 門を通 過す る も^{の の}， 停 滞能が 悪 く， す ぐ^に脳 組 織^{よ り}洗^い出さ れ る欠 点を有 し た． これに対し ^{9 9m}T c⁻H M P A O 特^にその d ，1 体 く^伽T c⁻d，1⁻H M P A OI は， 優れ た停滞 能を 示 し脳血流周

割と し て は 理想 的と言え る^．

し か し， その脳 内 動 態や代 謝^に関し て は未だ 不明な 点が多く， 定量的 測 定 法も開 発さ れ ていな^{い ．} こ の研 究の目 的は 基礎 的 検 討に よ り ^{9 9m}Tc⁻d，l⁻H M P A O の脳 内動態を明^{か に}し， その脳血流^{シ ン}チ グ ラフ ィ用剤と し て の基 本 的 性 質を明確^に捉え ることによ り， 本 剤^の 臨床的 有用性を確 立す る^こと で あ る^．

対 象^およ び方法 L 基 礎 的 検 討

1 ． 放 射 化 学 的 純 度

3 種 類^{の t}h inlaye r chr o matog^{r a}ph_yくT L Cl 系を用

いて， 9 9n

T c⁻d，1⁻H M P A O の放 射化 学 的 純 度を検 討し た^刀． 前回溶 出よ り2 0時 間 後^{の ジェ ネレ ー タ よ り}得ら れ た 6 0^m C i15 ^ml の ^酬TcO^．．を d1，⁻H M P A O の凍 結 乾燥キットに加え， その2 0声1 のサ^ンプ^ルを， 2 枚^の T L C 用^シリカゲル スト リップくGelm a n I T L CIS I G ，

2 5^x2 0 0m 叫 と 1 枚の ろ紙 くWh atm a n No．1，

2 5^X2 0 0m mI^の原 点よ り 2 3m m の部 位に 塗布し， 直ち に展 開し た^■ 2 枚^のI T L CIS I G は^おの お の ^m eth_yle⁻ th_ylketo n eくM E Kl く^{シ ス}テムい と0 ．9％ NaC l 溶 液 く^{シ ス}テム2I で， Wh atm a n No．1 は5 0％^{a c eto n}itri 1e

く^{シ ス}テム3I ^で展 開し た． 展 開後， 風 乾し， T L C ス キャナ ^ー JT C−^{5 01くA loka，} 東京lで放 射 能 分 布を測 定 し た⁻ シ ステム1 に おけ る原 点 付 近^の放 射 能の割合か ら， シ ステム3 の原 点付 近の放 射 能の割 合を差し引^い て，

9 9 n

T c^qd，1⁻H M P A O の^二次 性 錯 体の割 合 く^A ％1 ^を 求め た． ま た， シ ステム2 にお け る溶 媒 先 端付 近の放 射 能の割 合と し て ^伽TcO4

−

の割合 くB％1 を， シ ステ ム3 ^にお け る原 点付 近の放 射 能^の割合と し て ^馴Tc の 還元水 解物の割 合 くC ％I を求め た^．

以 上 よ り， 9 9m

Tc⁻d_，トH M P A O の放 射 化 学 的 純 度 く％1 を¹0 0 ⁻くA 十B＋Cンで求め， そ の時 間 的 推 移を標

識 直 後か ら1 0 0分ま で検 討し た^．

2 ． ヒトにお け る血 中 及び尿 中ク リ ア ラ^{ン ス} 3 例の脳血管 障害 患 者で ^馴Tc⁻d ，トH M P A O を静 脈 内 投与し た後， 経 時 的^{に3 0}分まで動 脈 採血 を^， その

後2 4時 間ま で静 脈 採血 を行^い血 中ク リ ア ラン スを測 定 し た^． ま た同じ患 者で投 与 後0 −⁸ 時 間． 8 −^{1 2}時 間，1 2 ⁻2 4時 間^の尿 中^クリ ア ラン スを測 定し た^．

3 ^． ヒトに おけ る血 球及 び 血清 蛋白 結 合 率 In vitr o ， 3 7^OC の条 件下 で ^{ヘ パ} リ ^ン加血 液 に

伽Tc⁻d，1⁻H M P A O を添 加し， 1 ， 5 ，3 0．6 0分のイ^ン キ^{ュ ベ ー シ}ョンを行った． こ の後， 遠心分 離し^一 定量 の血清の放 射 能を測 定し， ヘ マト ク リッ ト で補正 す る こと^によ り， 全血液に対す る血 球 結 合 率^を算 出し た^．

同じ条 件下 ^{で ，} 血 清に ^9gmTc⁻d，1⁻H M P A O を添 加

A b br e viatio n s ニ

1 4C， C a rbo n ^q1 4 ニI M P ， N ⁻is op^{r o}p yl⁻_P⁻E^{1 23 0 r 125}コ^{Iod o a m} pheta min e三 M E K_， m eth_yleth_ylk eto n e三S P E C T ， Single photo n e mis sio n c o mp^uted to m og^{r a}ph_{y ニ} ^{B 5}Sr_， Str O ntiu m ⁻85 三 ^{9 9 m}T c_， te Ch n etiu m ⁻9 9m 三

9 9 m

T c⁻d ，1⁻H M P A O ， 9 9 m

T c⁻d，1⁻he x a m eth_yl⁻_pr Op yle n e a ^． min e o xim eニT L C

，th in lay^{e r c}h_{r o m a}tog^{r a}ph_{y 三}^{1 3 3}X e_， X e n O n ⁻1 3 3