組織 培養法 を用いた肺癌 の細胞生物学 並 びに治療 に関す る研究
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(2) 898. 岸. 材. 料. 験 材料 と. 胞 診 に よ り悪 性 腫 瘍 細. 胞 の 存 在 が 証 明 さ れ た 胸 ・腹 水,心 骨 髄 穿 刺 液 な ど を 用 い た.手 ら れ た 腫 瘍 組 織 は,無. の う貯 留 液,. 術,生. 検 な どで得. 菌 条件 下 で可 及 的 す みや. か に 耳 鼻 科 用 鋏 を 用 い て 細 切 し,37℃, 下 で2時 0.002%. 間,0.8% DNase. collagenase (Sigma製)を. 中 で 酵 素 処 理 を 加 え,最. 康. 0.5% 示 す.実. 種 悪 性 腫 瘍 患 者 の手 術 あ るい は生 検. で 得 ら れ た 腫 瘍 組 織,細. 信. リデ ィ ッ シ ュ(Lux製,#5217)に,あ と 方 法. 著 者 の 行 っ た 方 法 を 図1に して は,各. 本. 5%CO2. 終 的 にstainless. layer(下 %. Colloids製)と15%牛 量1ml)に. 層)を 作 製 し て お き,前. agarと15%牛. 胎 児 血 清(い. 浮 遊 させ,そ. CO2下. で 原 則 と して2週. 髄穿 刺 液 の. 加 え 無 菌 的 に採 取 し,Ficoll‑. 重 遠 沈 法 に て 赤 血 球 を 除 去 し,細 胞 浮. 遊 液 を 作 製 し た.細. 胞 浮 遊 液 は,0.5%. に て 生 細 胞 数 を 算 定 し,生. 5×105個/mlの. trypan 細 胞 数1‑. 細 胞 密 度 で10%牛. (Flow製)加RPMI‑1640に. 温 槽 内 に て 各 薬 剤 と後 述 の 濃 度 で1時 せ た.そ の 後10%牛 2回 洗 浄 し,こ し た.す. 恒. 間接触 さ. 胎 児 血 清 加RPMI‑1640に. て. れ を二 層 軟 寒 天 培 地 の 上 層 に 供. な わ ち,径35mmの. 間 静 置 培 養 したの 成 され た 細 胞集. れ を パ ス ツ ー ル ペ ピ ッ トに て 吸 引 採 取 し,そ. プ ラス チ ック製 ペ ト. の. 色 あ る い は. 色 し,腫 瘍 細 胞 で あ る こ と を 確. 認 し た. 実 験 に 用 い た 制 癌 剤 は,adriamycin ifosfamideの. (40497S),. cis‑platinum の5薬. mitomycin. (CDDP),. C. methotrexate. 剤 で あ っ た.本assayで. 度 は,実. (ADM),. 活 性 体 で あ る4‑hydroperoxy. ifosfamide. 胎 児 血 清. 浮 遊 さ せ,37℃. 層)と. 塊 が 腫 瘍 コ ロ ニ ー か 否 か 疑 わ し い 場 合 に は,こ. mesh. Pananicolaou染. blue液. layer(上. 立 顕 微 鏡 下 で 行 っ た.形. 塗 抹 標 本 をMay‑Giemsa染. Conray比. 割 りで. ロ ニ ー 数 の 算 定 は,37℃,. ま た,胸. 場 合 は,heparinを. てfeeder. 述 の 細 胞 を0.3. ず れ も最 終 濃 度). の1mlをplating. し て 重 層 さ せ た.コ. で 〓 過 す る こ とに よ り単 一 細 胞 浮 遊 液 を 得 た. 水 な ど の 体 腔 内 貯 留 液,骨. 胎. を 含 むRPMI‑1640に1‑5×105個/mlの. ち,倒. 含 むRPMI‑1640. (Marine. 児 血 清 を含 むRPMI‑1640(総. 5%. (Sigma製),. agar. らか じめ. (MMC), (MTX). 検 討 した薬 剤 濃. 際 の 臨 床 投 与 量 に お け る 血 中 濃 度 を指. 標 と して 定 め た.す 量 をone. shot静. β‑phase起. な わ ち,各. 薬 剤 の通 常 投 与. 注 した場 合 の 血 中 濃度 曲 線 の. 始 部 の 濃 度(多. 高 血 中 濃 度 の ほ ぼ1/10に. くの 場 合,こ. れ は最. 相 当 す る)を 基 準 と し,. 臨 床 的 に 到 達 可 能 な 血 中 濃 度 の 範 囲 内 の3薬 濃 度 を 用 い て 検 討 し た(表1).実. 験 は 各 薬 剤,. 各 濃 度 に つ い て,い ず れ もduplicateで 実 験 に お い て 評 価 可 能 の 可 否,薬. 表1. 検 討 に 用 い た薬 剤 とin. 剤. 行 っ た.. 剤感受性の. vitroに お い て接 触. させ た 薬 剤 濃 度(μM). Ifosfamideの. 活 性 体 で4‑hydroperoxy. ifos. famide 理 論値 常 用 量one 図1. Human. Tumor. Clonogenic. 剤 感 受 性 試 験 の方 法. assayに. よ る薬. β‑phase起 1/10濃 度. shot静. 注後 の血 中濃 度曲線 に おける. 始 部 の 濃 度 あ る いは 最 高 血 中 濃 度 の.
(3) HTCAを 有 無 は,以. 用 い た制 癌 剤 感 受 性 試験. 下 の 基 準 に し た が っ て 判 定 した.す. な わ ち,30個. 以 上 の 細 胞 集 塊 を コ ロ ニ ー と し,. 対 照 プ レ ー トに お け る コ ロ ニ ー 数 が5個. 以上 の. 899. お け る β‑phase起 始部 の 濃度)以 下 に あ る場 合 を感受 性 あ りと判 定 した(表2). また,in. vitro制 癌 剤 感 受 性 と臨床 効 果 との. らに 対照 プ. 相 関性 を検 討 す るに あ た っ て,当 該 薬剤 の臨 床. レー トに お け る コ ロ ニ ー 数 が30個 以 上 の 症 例 を. 的腫 瘍効 果 は,日 本癌 治療 学 会 「固 形 が ん化 学. 評 価 可 能(感. 療 法 直接 効 果 判 定 基 準 」 に従 っ て判 定 した.. 症 例 を コ ロ ニ ー 形 成 症 例 と し た.さ. 受 性 判 定 可 能)症. 感 受 性 有 無 の 判 定 は,各 胞 率(survival. fraction)を. ロ ッ ト してdose れ よ り70%殺 度 が 表1に. response. 例 と し た.薬. 剤. 薬 剤 濃 度 に おけ る生細 結 curveを. 細 胞 濃 度(LD70)を. 作 製 し,こ 求 め,そ. 示 す 各 薬 剤 の 基 準 濃 度(血. の濃. 中濃 度 に. 肺 癌 を 中心 とす る151例 の 各 種 悪 性 腫 瘍 に つ い て,HTCAに. よ る薬 剤 感 受 性 試 験 を行 っ た.実. 験 に 用 い た 腫 瘍 の 内 訳 は,表3に 肺 癌100例(扁 癌53例,大. 制癌剤感受性 の判 定基準. 2例,子. 示 す よ う に,. 平 上 皮 癌20例,小. 細 胞 癌5例),胃. 乳 癌6例,膵. 表2. 果. 両 対数 方 眼 紙上 に プ. 臓 癌5例,大. 宮 癌3例,そ. 癌14例,卵. 巣 癌10例,. 腸 癌4例,甲 の 他7例(腎. 髄 膜 腫,胆. の う癌,膀. 胱 癌,胸. 各1例)で. あ っ た.ま. た,実. 料 採 取 部 位 の 内 訳 は,表4に 巣50例,リ. 細 胞 癌22例,腺. 癌,肝. 腺 腫,組. 癌, 織球腫. 験 に用 い た試 験 材 示 す よ う に,原. ン パ 節 な ど の 転 移 巣27例,胸. 水,心. の う液 な ど の 体 腔 貯 留 液65例,骨. 液9例. で あ っ た.. ま ず,腫. 状腺癌. 発. 水,腹 髄穿刺. 瘍 別 の コロ ニー 形 成 能 に つ い て検 討. し た(表3).被. 検 症 例151例. 中93例(62%)に. お い て コ ロ ニ ー 形 成 が 認 め られ た.肺 癌 で は100 例 中67例(67%)に 表3. 各種 悪 性 腫 瘍 症 例 に お け る腫 瘍 別 の コ ロニー 形成. コ ロニ ー 形 成 が 認 め られ,. 組 織 型 別 で は 扁 平 上 皮 癌20例. 中16例(80%),小. 細 胞 癌22例 中16例(73%),腺. 癌53例 中33例(62. %),大. 細 胞 癌5例. 中2例(40%)と. 各組織型 を. 通 して 比 較 的 高 率 に コ ロ ニ ー 形 成 が 観 察 さ れ た. 肺 癌 以 外 の 悪 性 腫 瘍 で は,卵 巣 癌10例 中8例(80 %),乳. 表4. 腎 癌,肝. 癌,髄. 組 織 球 腫 各1例. 膜 腫,胆. の う癌,膀. 胱 癌,胸. 腺 腫,. 癌6例. 中4例(67%),甲. 状 腺 癌2例. 中. 各 種 悪 性 腫 瘍症 例 に お け る試 験 材料 別 の コロ ニー形成.
(4) 900. 岸. 2例(100%)と が,胃. 高率 に コロニ ー 形成 が み られ た. 癌,膵. 臓 癌,大. 腸 癌,子. 宮 癌 で は,表3. に 示 す よ うに,コ. ロ ニ ー 形 成 能 は,い. %以 下 で あ り,卵. 巣 癌,乳. す る と,や. 癌,甲. 状 腺 癌 と比 較. 被 検 症 例151例. 中62例(41%)に. 示 す ご と く, お い て薬 剤 感 受. 性 を評 価 す る こ と が 可 能 で あ っ た.腫 癌 で は,100例. 瘍 別 にみ. 中45例(45%)に. 薬 剤 感 受 性 を み る こ とが で き た.こ. 康. て 薬 剤 評 価 が 可 能 で あ っ た が,体 れ ぞ れ,65例. 9例 中3例(33%)で. お いて れ を組 織 型. 腔 液 お よび 骨 中20例(31%),. あ り,薬 剤 評 価 が 可 能 で. あ っ た もの は 約1/3に. と ど ま っ た(表4).. 最 後 に,本assayに. 腫 瘍 に お け る薬 剤 感 受性 評 価 可 能. 症 例 数 に つ い て 検 討 し た.表3に. 信. 髄 穿 刺 液 で は,そ. ず れ も50. や 低 い 傾 向 が み ら れ た.. つ ぎ に,各. る と,肺. 本. よ るin vitro薬. 述 べ た ご と く,被 検 症 例151例. 床 効 果 との 相 関 は,延. べ37例 に つ い て 検 討 す る. れ ら症 例 の 多 くは 再 治 療 例 で. あ っ た が,表5に. 示 す よ うに,in. vitroに. 細 胞 癌22例. 該 薬 剤 の 投 与 に よ り4例. 比較 的高 率 に 薬剤 癌 お よび大. 細 胞 癌 で は そ れ ぞ れ53例 中21例(40%),5例 1例(20%)で. 中. あ り,評 価 可 能 症 例 の 占 め る割. の 中 で臨. こ とが で き た.こ. 受 性 あ り と判 定 さ れ た 症 例 は 延 べ7例. 中12例(55%)と. きに. 中62例 に お い て 薬. 剤 感 受 性 の 評 価 が 可 能 で あ っ た が,こ. 別 に み る と,扁 平 上 皮 癌20例 中11例(55%),小. 感 受 性 の 評 価 が 可 能 で あ っ た が,腺. 剤 感受 性. と 臨 床 効 果 との 相 関 に つ い て 検 討 した.さ. に お い て50%以. 瘍 縮 小 が 認 め られ た(true ま たin. vitroに. positive. て感. あ り,当 上 の腫. rate 57%).. て 感 受 性 な し と判 定 さ れ た延 べ. 30例 に お い て は,当. 該 薬 剤 の投 与 に よ って 臨床. 合 は 扁 平 上 皮 癌,小. 細 胞 癌 と 比 較 す る とや や 低. 効 果 は ま っ た く認 め られ な か った(true negative. い 傾 向 に あ っ た.肺. 癌 以 外 の 悪 性 腫 瘍 で は,甲. rate 100%).結. 状 腺 癌2例. 中2例(100%),卵. (50%),乳. 癌6例. 巣 癌1O例 中5例. 中3例(50%)と. は 比 較 的 高 か っ た が,胃. 癌,膵. 得 た37例 の う ち,in. 評価 可能 率 臓 癌,大. 腸 癌,. 子 宮 癌 な ど で は,薬 剤 感 受 性 の 評 価 は1/3な. い. し は そ れ 以 下 の 症 例 に お い て の み 可 能 で あ っ た. つ ぎ に,試. 移 巣27例 中21例(78%),骨. 例 中7例(78%)と. 髄 穿 刺 液9. 高 率 に 認 め ら れ た が,体. 液 で は65例 中29例(45%)で. 腔. あ り,原 発 巣,転. 髄 穿 刺 液 な ど と比 較 す る とや や 低 率 で. あ っ た.ま 数 は,原. vitroに. た,試. 験 材 料 別 の薬 剤 評 価 可 能 症例. 発 巣50例 中25例(50%),転. 14例(52%)で. tive)3例. を 除 く34例 に お い てin. 相 関 が 認 め ら れ,一. vitro‑in vivo. 致 率 は92%(34/37)と. 高率. で あ っ た. 考. 移 巣27例 中. あ り,半 数 を越 え る 症 例 に お い. 察. 癌 化 学 療 法 施 行 に 際 し て 制 癌 剤 の 効 果 を予 測 す る 目 的 で,こ. れ ま で に 多 くの 制 癌 剤 感 受 性 試. 験 が 開 発 さ れ て き た.す. な わ ち,in. 方 法 と して はINK法5),. SDI法6),. を 用 い る 方 法7)な ど が,ま し て は,xenograftを. HTCAに. よ る薬 剤 感 受 性 と臨床 効 果 との 相. organ. の. culture の方 法 と. 用 い る方 法8), subrenal. capsule. assay9)な ど が 試 み ら れ て き て い る.し. か し,い. ず れ の 方 法 も一 長 一 短 が あ り,確. 立 さ. 回 著 者 は,HTCA. を 用 い て 肺 癌 を 中 心 とす る 各 種 悪 性 腫 瘍 に つ い てin. 関. vitroで. たin vivoで. れ た 方 法 と は い い が た い.今 表5. て 感 受 性 あ り と判. 定 さ れ た が 臨 床 的 に は 無 効 で あ っ た(false posi. 験. 材 料 別 の コ ロ ニ ー 形 成 は,原 発 巣50例 中36例(72. 移 巣,骨. 床 効 果 と の 相 関 を検 討 し. 験 材 料 別 の コ ロ ニ ー 形 成 能 と薬 剤. 感 受 性 評 価 可 能 症 例 数 に つ い て 検 討 し た.試. %),転. 局,臨. vitro制 癌 剤 感 受 性 試 験 を行 な い,本assay. の 制 癌 剤 感受 性 試験 と しての 有 用性 につ い て検 討 した.そ. の 結 果,検 討 の 対 象 と な っ た151症 例. の う ち コ ロ ニ ー 形 成 を 認 め た もの は93例(62%) で あ り,62例(41%)に. S/S: S/R: R/S: R/R:. in vitro in vitro in vitro in vitro. sensitive/in vivo sensitive sensitive/in vivo resistant resistant/in vivo sensitive resistant/in vivo resistant. 価 が 可 能 で あ っ た.さ. お いて 薬 剤 感受 性 の評 ら に,in. 性 と 臨 床 効 果 の 相 関 は,検 の う ち,false. positive. vitro薬. 剤感 受. 討 可 能 で あ っ た37例. 3例 を 除 く34例 に お い て.
(5) HTCAを 一 致 を 認 め92%. (true positive. true negative. rate:. 100%)と. rate:. 用 いた制 癌 剤 感 受 性 試験 57%. ,. い う極 め て 高 い. 一 致 率 を得 る こ とが で き た 本assayの. 制 癌 剤感 受 性 試 験 としての有 用 性 Hoffら. も精 力 的. の 結 果 が 報 告 さ れ て い る.. Salmon10)は96症. る こ とが で き た の は62例(41%)で た,コ. あ っ た.ま. ロ ニ ー 形 成 率 は 概 し て 低 く0.02%前. 後 で. あ り,感 受 性 試 験 を 実 施 す る た め に は 比 較 的 多. に つ い て は,SalmonやVon に 検 討 し,そ. 901. 量 の 細 胞 を 必 要 と し た.こ 率 が,本assayの. の低 い コ ロニー 形 成. 最 大 の 問 題 点 で あ り,本assay. を さ らに 普 及 させ る た め に はepidermal. 例 の 卵 巣 癌,骨 髄 腫,悪. 性黒. factr, insulinな. growth. ど の 増 殖 促 進 因 子 の 添 加,培. 養. 色 腫 な どの 悪 性 腫 瘍 患 者 を対 象 に193検 体 に つ き. 液 の 改 良 な ど14〜21)によ り こ の 問 題 を 早 急 に解 決. 本assayを. す る こ と が 必 要 で あ ろ う。. は61%で. 行 い,本assayのtrue あ り,true. negative. っ た と報 告 し て い る.ま 800症 例,36種. rateは96%で. た,Von. あ. Hoffら11)は. 123例 に つ きin. の感 受 性 と臨床 効 果 と. の 関 係 をretrospectiveに rateは71%,. 検 討 した 結 果,true true negative. %で あ っ た と報 告 し て い る.さ ら12)は本assayの. 制 癌 剤 感 受 性 試 験 と して の 精. clinical trialを. 行 っ て い る.彼. ら の 報 告 に よ る と,604検. き,本assayを. 実 施 す る と と も に 単 剤 に よ る癌. 化 学 療 法 を 行 っ た 結 果,246例(41%)でin 感 受 性 を み る こ と が で き,true 60%,. true negative. はprospective. negative. rateで. II studyに. 用 いて新 制 癌 剤. お け る 本assayの た,骨. 有. 髄 生 検 標 本,. 骨 髄 塗 抹 標 本 と もに 腫 瘍 細 胞 が 陰 性 と判 定 さ れ た 肺 小 細 胞 癌 患 者 が 得 ら れ た 骨 髄 穿 刺 液 液 を用 い て 本assayを. 行 っ た 結 果,腫. 瘍 細 胞 の コ ロニ. ー 形 成 が 認 め ら れ た とす る 報 告23).24)もあ り assayは. 本. 腫 瘍 細 胞 の 骨髄 進 展 を早期 に知 る手段. と し て も有 用 で あ る と思 わ れ た.. rateお. あ り,本assayは. の 種 々 の 制 癌 剤 感 受 性 試 験 に 比 しin vitroで. 論. 肺 癌 を 中 心 と す る各 種 悪 性 腫 瘍 患 者 よ り得 ら. 者 の行 った. positive. 結. rateは. clinical trialに お い て も 臨 床 効. 検 討 に お い て も ほ ぼ 同 様 のtrue よ びtrue. 体 につ. あ り,本assay. 果 と の 高 い 相 関 が 得 ら れ て い る.著. た,本assayを. vitro. positive. rateは85%で. と思 わ れ る.ま. 用 性 が 示 唆 さ れ て い る.ま. Hoff. 度 を 厳 密 に 評 価 す る た め に,470症 例 の 各 種 悪 性 腫 瘍 患 者 を 対 象 にprospective. 制癌. の 薬 剤 指 向 性 の 検 索 に つ い て も検 討 が 行 わ れ22), in vitro phase. rateは98. ら に,Von. コロニ ー 形 vitroの. 剤 感 受 性 試 験 と して は 極 め て 優 れ た 方 法 で あ る. コ ロ ニ ー 形 成 を 認 め,. vitroで. 以 上 に 述 べ た よ う に,本assayは 成 率 に 改 良 の 余 地 は あ る も の のin. の 悪 性 腫 瘍 患 者 を対 象 に 本assay. を行 い,459例(57%)に. positive. positive rate. れ た 原 発 巣,転. 移 巣 ま た は 癌 性 体 腔 貯 留 液 を用. い て,HTCAに 験 を行 い,臨. 他. た.そ. の. 果 に は92%と. よ るin. vitro制. 癌剤感受性試. 床効 果 との相 関 性 に つ い て検 討 し. の 結 果,in. vitro制. 癌 剤 感受 性 と臨床 効. 高 率 な 相 関 が 認 め ら れ,本assay. 感 受 性 と臨 床 効 果 との 相 関 性 に 優 れ て い る と考. は 個 々 の 患 者 に 対 す る制 癌 剤 臨 床 効 果 の 予 言 性. え られ る.. に 優 れ た 方 法 で あ る と考 え ら れ た.し. 田 口13)は,臨 床 的 に 応 用 し う る制 癌 剤 感 受 性 試 験 の 条 件 と し て,①. 正確 に 臨床 効 果 の 予 言性 の. あ る も の で あ る こ と,②. 比較 的簡 便 で かつ 迅 速. に 判 定 で き る もの で あ る こ と,③ 料 で 実 施 可 能 な こ と,な は,前. と は 言 い が た く,今. 法. の条 件 は 満 た して い る. 後 さ ら な る 検 討 を 必 要 とす. る 問 題 点 と思 わ れ た.著 者 の 検 討 で は,本assay を行 っ た151検 体 中 コ ロニ ー 形 成 を 認 め た もの は 93例(62%)で. あ り,in. vitroで. か しなが. 広 く臨床 の 場 に 適 用 され るよ う. に な る た め に は,コ. ロ ニー 形 成率 を さ らに 向上. させ る た め の 工 夫 が 必 要 で あ る と思 わ れ た.. 少 ない 臨床 材. ど を あ げ て い る.本. 述 の ご と く① お よ び ② の 条 件 は 満 た して. い る と考 え ら れ る が,③. ら,本assayが. の感 受 性 をみ. 本 論 文 を擱 筆 す るに あ た り,御 懇 篤 な る御 指 導 な らび に 御 校 閲 を賜 わ っ た 恩 師 木 村 郁 郎 教 授 に 深 甚 の 謝 意 を表 わ します.ま. た,終 始 御 懇 篤 な る御 指 導 を. 賜 わ った 大 熨 泰 亮 助 教 授,平 木 俊 吉 先 生 に 深 謝 し ま す。 な お 本 論 文 の 要 旨 は 第43回 日本 癌 学 会 総 会(昭 和 59年,福. 岡)に. お い て 発 表 した..
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