臨床に関する概括評価の目次 頁 2.5. 臨床に関する概括評価... 1 ~xr1i 製品開発の根拠... 1 ~xr2i はじめに... 1 ~xr3i アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹 皮膚疾患に伴うそう痒の背景... 2 ~xr4i

製造販売承認申請書添付資料

第２部（モジュール２） CTDの概要（サマリー）

2.5. 臨床に関する概括評価

臨床に関する概括評価の目次

頁

2.5. 臨床に関する概括評価... ~xr1i 2.5.1. 製品開発の根拠 ... ~xr2i 2.5.1.1. はじめに... ~xr3i 2.5.1.2. アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒の背景... ~xr4i 2.5.1.3. アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒に対する 現在の治療の現状と問題点 ... ~xr5i 2.5.1.4. レボセチリジンの特徴... ~xr6i 2.5.1.5. 臨床開発計画 ... ~xr7i 2.5.1.6. 規制当局によるガイダンス及び助言... ~xr8i 2.5.1.7. 治験の倫理的実施... ~xr9i 2.5.2. 生物薬剤学に関する概括評価 ... ~xr10i 2.5.3. 臨床薬理に関する総括評価... ~xr11i 2.5.4. 有効性の概括評価 ... ~xr12i 2.5.4.1. セチリジンの国内臨床試験における有効性（既承認資料） ... ~xr13i 2.5.4.2. レボセチリジンの国内臨床試験における有効性... ~xr14i 2.5.4.3. 推奨用法・用量に関する考察... ~xr15i 2.5.4.4. 有効性の結論 ... ~xr16i 2.5.5. 安全性の概括評価 ... ~xr17i 2.5.5.1. セチリジンの国内臨床試験における安全性（既承認資料） ... ~xr18i 2.5.5.2. レボセチリジンの国内及び海外試験における安全性 ... ~xr19i 2.5.5.3. 特別な患者集団及び状況下における安全性... ~xr20i 2.5.5.4. 世界における使用経験... ~xr21i 2.5.5.5. 安全性のまとめ... ~xr22i 2.5.6. ベネフィットとリスクに関する結論 ... ~xr23i 2.5.6.1. レボセチリジンシロップ剤のベネフィット... ~xr24i 2.5.6.2. レボセチリジンシロップ剤のリスク... ~xr25i 2.5.6.3. 結論... ~xr26i 2.5.7. 参考文献 ... ~xr27i 1 1 1 2 3 7 9 10 11 12 13 16 17 18 20 21 22 23 24 35 35 36 38 38 40 40 41

略号（略称） 定義・省略されていない名称

ALP alkaline phosphatase（アルカリホスフォターゼ）

ALT（GPT） alanine aminotransferase（アラニンアミノトランスフェラーゼ）

［glutamic pyruvic transaminase

（グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）］

AST（GOT） aspartate aminotransferase（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）

［glutamic oxaloacetic transaminase

（グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）］

AUC area under the curve（時間曲線下面積）

BCL Behavioral Checklist（行動チェックリスト）

BD twice daily（1 日 2 回投与）

BMI body mass index（体格指数）

BSA body surface area（体表面積）

BUN blood urea nitrogen（血液尿素窒素）

CCDS Company Core Data Sheet（企業中核データシート）

CDC Center for Disease Control and Prevention（米国疾病管理予防センター）

CI confidence interval（信頼区間）

Cmax maximum concentration（最高血中濃度）

Cmin minimum concentration（最低血中濃度）

CRP C-reactive protein（C 反応性タンパク質）

CTD Common Technical Document

CV coefficient of variation（変動係数）

DS dry syrup（ドライシロップ剤）

EMEA European Medicines Agency（欧州医薬品庁）

EPAAC Early Prevention of Asthma of Atopic Children

FAS full analysis set（最大の解析集団）

FDA Food and Drug Administration（米国食品医薬品局）

GCP Good Clinical Practice（医薬品の臨床試験の実施に関する基準）

GPD Global Psychomotor Development（精神運動発達）

HLT high level term（高位語）

H1 histamine type 1（ヒスタミン 1 型）

IgE immunoglobulin E（免疫グロブリン E）

INR International normalized Ratio

（国際標準化比：プロトロンビン時間の尺度）

ISS Integrated Summary of Safety（統合概括安全性情報）

ITT Intention-to-treat

LC-MS/MS liquid chromatography-tandem mass spectrometry （液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法）

LTs Leukotriene（ロイコトリエン）

MCDI MacArthur Communicative Development Inventory （言語能力、認知及び行動評価）

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities（ICH 国際医薬用語集）

OD once daily（1 日 1 回投与）

PARCA Parent Report of Children’s Ability（保護者による小児の能力の報告）

PBO placebo（プラセボ）

PGD2 prostaglandin D2（プロスタグランジン D2）

略号（略称） 定義・省略されていない名称

QOL Quality of Life（生活の質）

QTc corrected QT（補正 QT）

QTcB Bazett の公式により補正した QT

QTcF Fridericia の公式により補正した QT

SD standard deviation（標準偏差）

SOC system organ class（器官別大分類）

SP safety population（安全性解析対象集団）

tmax maximum drug concentration time（最高血中濃度到達時間）

TNSS Total Nasal Symptom Score（総鼻症状スコア）

TXA2 thromboxane A2（トロンボキサン A2）

UNL upper limit of normal（基準範囲上限）

2.5. 臨床に関する概括評価 2.5.1. 製品開発の根拠 2.5.1.1. はじめに レボセチリジン塩酸塩（以下、レボセチリジン）は、ヒドロキシジン塩酸塩の主要代謝物 であるセチリジン塩酸塩（以下、セチリジン）の二つのエナンチオマー（R 体：レボセチリ ジン、S 体：dextrocetirizine）のうちの一つである。レボセチリジンは、他の抗ヒスタミン薬 と比べてヒスタミン H1受容体への親和性が高く[Yanai, 2011]、選択的なヒスタミン H1受容 体拮抗作用及び好酸球遊走阻害作用を有し、かつ構造中の親水基に由来して中枢移行性が低 い。レボセチリジンはセチリジンの治療効果を単体で担っており、ヒトヒスタミン H1受容 体に対して、より選択性の高い製剤を開発することを目的として、欧州及び米国で発行され ているキラル構造を有する医薬品開発の指針[EMEA, 1993; FDA, 1992]に基づき、UCB 社に より 1992 年に欧州における臨床開発が開始された。2001 年にドイツにてアレルギー性鼻炎 ［季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎］及び蕁麻疹を適応症として承認を取 得して以来、2012 年 11 月現在では米国を含む世界 100 ヵ国以上で小児を含め承認されてい る。 日本においては、アレルギー性疾患の治療薬として、2010 年 10 月にセチリジンと同じ適 応症で成人及び 7 歳以上の小児に対して承認を取得している（販売名：ザイザル錠 5 mg）。 しかしながら、本邦において市販されているレボセチリジンの剤形は 5 mg 錠のみであり、 7 歳以上 15 歳未満の小児がレボセチリジンを服用する場合には、5 mg 錠を半錠に分割する 必要がある。そのため、半量のレボセチリジン 2.5 mg 錠あるいはシロップ剤やドライシロ ップ剤のような用量の調節が容易な新たな剤形開発が望まれており、日本薬剤師会からの要 望を受けている。また、近年のアレルギー性疾患の低年齢化に伴い、7 歳未満の小児でも服 用しやすい剤形の開発が求められている[下条, 2009]。 一方セチリジンは、日本ではユーシービージャパン株式会社と 株式会社（ 株式会社）との共同開発により、「アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、 痒疹及び皮膚そう痒症」を効能・効果として 1998 年 6 月に成人に対して承認された（販売 名：ジルテック錠 5 及びジルテック錠 10）。また、2005 年 10 月には剤形追加医薬品として セチリジンドライシロップ剤（販売名：ジルテックドライシロップ 1.25%）が承認され、更 に 2 歳以上の小児に対する適応が 2009 年 4 月に承認されている。セチリジンは既に国内に おいて発売から 10 年以上が経過し、医療の現場で上述の適応症に対して長年使用されてき た実績があり、近年いくつかの第 2 世代抗ヒスタミン薬が新規に開発されている中で、現在 も種々のアレルギー性疾患の治療における重要な選択肢の一つとなっている。 以上より、レボセチリジンの小児用製剤として海外で既に市販され、日本でもよく用いら れているシロップ剤の開発を生後 6 ヵ月以上 7 歳未満の小児に対する新用法・用量並びに 7 歳以上の小児及び成人に対する剤形追加として計画した。

2.5.1.2. アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒の背景 • アレルギー性鼻炎 アレルギー性鼻炎の症状を引き起こす主要な化学物質の一つは、ヒスタミンである。感作 陽性者の鼻粘膜上にハウスダストや花粉等の抗原が吸入されると、鼻粘膜上皮細胞間隙を通 過した抗原は、鼻粘膜表層に分布する肥満細胞の表面で IgE 抗体と結合し、抗原抗体反応の 結果、肥満細胞からヒスタミンやロイコトリエンを主とする多くの化学物質が放出される。 これらの化学物質に対する鼻粘膜の知覚神経終末、血管の反応として、くしゃみ、水様性鼻 汁、鼻粘膜腫脹（鼻閉）が引き起こされる[鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009]。これらのアレルギー性鼻炎の症状により、日常生活の支障や思考力の低下、運動の 支障等が生じ、患者の QOL を大きく低下させることが知られており、治療の必要性が高い 疾患である[鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009; Meltzer, 1997]。 アレルギー性鼻炎は、図 2.5.1-1 に示すように 2008 年の調査では 0～4 歳でおよそ 5.7%と 低年齢から認められ、全年齢を対象としたアレルギー性鼻炎の有病率は 39.4%であることが 報告されている[鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009]。 図 2.5.1-1 アレルギー性鼻炎の年齢別有病率 Data source: [鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009] • 蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒 蕁麻疹においては肥満細胞より遊離したヒスタミンを始めとする化学物質が皮膚微小血管 と神経に作用して血管拡張（紅斑）、血漿成分の漏出（膨疹）及びそう痒を生じる[秀, 2011]。蕁麻疹は日常遭遇することの多い疾患であり、23.6%の人が一生に一度は蕁麻疹の経 験を持つとの報告もあり、すべての年齢にわたって発症する[福田, 2010]。乳児期には食物 によるアレルギー性蕁麻疹が、小児期では急性蕁麻疹が多く、慢性蕁麻疹は 20 歳代から 40 歳代の成人に多くみられる[福田, 2010]。 2.5.1. 製品開発の根拠

皮膚疾患に伴うそう痒の多くは、アレルギー反応や炎症に伴って皮膚に存在する肥満細胞 の中にあるヒスタミンが何らかの刺激（化学物質等）によって肥満細胞外へ遊離し、そのヒ スタミンが感覚神経に作用することにより発症すると考えられている[福田, 2010]。 そう痒を伴う皮膚疾患の一つであるアトピー性皮膚炎では、そう痒に対する反射運動であ る掻破により皮膚の炎症を強め、更に皮膚を破壊して、病像の進行、リモデリングをもたら す。また、そう痒は皮膚症状の程度に応じて苦痛が大きくなり QOL を悪化させ治療を阻害 する最大の要因となっている[厚生労働科学研究, 2008; 一般社団法人日本アレルギー学会ア トピー性皮膚炎ガイドライン専門部会, 2009]。アトピー性皮膚炎の有症率は、図 2.5.1-2 に 示すように、生後 4 ヵ月で 12.8%と低年齢から認められ、成人では年代があがるにつれて減 少する傾向がある[厚生労働科学研究, 2008; 一般社団法人日本アレルギー学会アトピー性皮 膚炎ガイドライン専門部会, 2009]。 接触皮膚炎においても自覚症状として、しばしばそう痒を伴い、掻破による皮膚症状の悪 化をもたらす上、患者の QOL を低下させる要因となっている。接触皮膚炎は、皮膚科外来 患者の 4～30%を占めるポピュラーな皮膚疾患の一つとされている[日本皮膚科学会接触皮膚 炎診療ガイドライン委員会, 2009]。 図 2.5.1-2 アトピー性皮膚炎の年齢別有症率 Data source: [厚生労働科学研究, 2008] 2.5.1.3. アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒に対する現在の治療の現 状と問題点 2.5.1.3.1. 第 2 世代抗ヒスタミン薬の位置付け • アレルギー性鼻炎 通年性アレルギー性鼻炎の重症度と病型の組み合わせによる治療法の選択基準を表 2.5.1-1 に、季節性アレルギー性鼻炎の重症度と病型の組み合わせによる治療法の選択基準を 表 2.5.1-2 にそれぞれ示した。通年性アレルギー性鼻炎の治療において、鼻閉型又は鼻閉を 主とする充全型の症例以外には、第 2 世代の抗ヒスタミン薬の使用が推奨されており、季節 性アレルギー性鼻炎の治療では重症度、病型にかかわらず第 2 世代抗ヒスタミン薬の使用が 推奨されている[鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009]。

表 2.5.1-1 通年性アレルギー性鼻炎の治療法の選択 重症度 軽症 中等症 重症 病型 くしゃみ・ 鼻漏型 鼻閉型又は鼻閉を 主とする充全型 くしゃみ・ 鼻漏型 鼻閉型又は鼻閉を 主とする充全型 ①第 2 世代 抗ヒスタミン薬 ②遊離抑制薬 ③Th2 サイトカイン 阻害薬 ①第 2 世代 抗ヒスタミン薬 ②遊離抑制薬 ③Th2 サイトカイン 阻害薬 ④鼻噴霧用 ステロイド薬 ①抗 LTs 薬 ②抗 PGD2・TXA2薬 ③鼻噴霧用 ステロイド薬 鼻噴霧用 ステロイド薬 + 第 2 世代 抗ヒスタミン薬 鼻噴霧用 ステロイド薬 + 抗 LTs 薬 又は 抗 PGD2・TXA2薬 ①、②、③のいずれ か 1 つ。 ①、②、③、④のい ずれか 1 つ。 必要に応じて①、 ②、③に④を併用す る。 ①、②、③のいずれ か 1 つ。 必要に応じて①又は ②に③を併用する。 必要に応じて点鼻用 血管収縮薬を治療開 始時の 5～7 日間に限 って用いる。 鼻閉型で鼻腔形態異常を伴う症例では手術 特異的免疫療法 治療 抗原除去・回避 症状が改善してもすぐには投薬を中止せず、数ヵ月の安定を確かめてステップダウンしていく。 遊離抑制薬：ケミカルメディエーター遊離抑制薬 抗 LTs 薬：抗ロイコトリエン薬 抗 PGD2・TXA2薬：抗プロスタグランジン D2・トロンボキサン A2薬 Data source: [鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009] 2.5.1. 製品開発の根拠

表 2.5.1-2 季節性アレルギー性鼻炎の治療法の選択 重症度 初期療法 軽症 中等症 重症・最重症 病型 くしゃみ・ 鼻漏型 鼻閉型又は鼻閉を 主とする充全型 くしゃみ・ 鼻漏型 鼻閉型又は鼻閉を 主とする充全型 ①第 2 世代 抗ヒスタミン薬 ②鼻噴霧用 ステロイド薬 ①と点眼薬で治療 を開始し、必要に 応じて②を追加。 第 2 世代 抗ヒスタミン薬 + 鼻噴霧用 ステロイド薬 抗 LTs 薬 + 鼻噴霧用 ステロイド薬 + 第 2 世代 抗ヒスタミン薬 鼻噴霧用 ステロイド薬 + 第 2 世代 抗ヒスタミン薬 鼻噴霧用 ステロイド薬 + 抗 LTs 薬 + 第 2 世代 抗ヒスタミン薬 必要に応じて点鼻 用血管収縮薬を治 療開始時の 7～10 日間に限って用い る。 鼻閉が特に強い症 例では経口ステロ イド薬 4～7 日間 処方で治療開始す ることもある ①第 2 世代 抗ヒスタミン薬 ②遊離抑制薬 ③Th2 サイトカイ ン阻害薬 ④抗 LTs 薬 ⑤抗 PGD2・ TXA2薬 ①、②、③、④、 ⑤のいずれか 1 つ。 点眼用抗ヒスタミン薬又は遊離抑制薬 点眼用抗ヒスタミン薬、遊離抑制薬 又はステロイド薬 鼻閉型で鼻腔形態異常を 伴う症例では手術 特異的免疫療法 治療 抗原除去・回避 遊離抑制薬：ケミカルメディエーター遊離抑制薬 抗 LTs 薬：抗ロイコトリエン薬 抗 PGD2・TXA2薬：抗プロスタグランジン D2・トロンボキサン A2薬 Data source: [鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009] • 蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒 蕁麻疹における薬物療法は、すべての蕁麻疹に対して考慮されるべき治療内容とされてお り、特に抗ヒスタミン薬は蕁麻疹の種類を問わず基本的治療薬として位置づけられている。 経口投与では、効果と副作用の両面で中枢移行性が少なく、鎮静性の低い第 2 世代の抗ヒス タミン薬が第一選択薬として推奨されている[秀, 2011]。 アトピー性皮膚炎の治療手順について、図 2.5.1-3 に示した。アトピー性皮膚炎の治療に おいて第 2 世代抗ヒスタミン薬は、掻破による皮疹の悪化を防ぐ目的でそう痒を抑制する治 療薬として規定されている[一般社団法人日本アレルギー学会アトピー性皮膚炎ガイドライ ン専門部会, 2009]。

図 2.5.1-3 アトピー性皮膚炎：治療の手順 Data source: [一般社団法人日本アレルギー学会アトピー性皮膚炎ガイドライン専門部会, 2009] 接触皮膚炎の治療アルゴリズムを図 2.5.1-4 に示した。接触皮膚炎やアトピー性皮膚炎等 の多くの皮膚炎の基本疹は湿疹であり、そう痒を伴うため掻破による皮疹の悪化を防ぐ目的 で、そう痒抑制薬として第 2 世代抗ヒスタミン薬の使用が推奨されている。また、眠気や倦 怠感等の副作用の発生率を考慮し、第 1 世代抗ヒスタミン薬ではなく第 2 世代抗ヒスタミン 薬を第一選択薬とすることが規定されている[日本皮膚科学会接触皮膚炎診療ガイドライン 委員会, 2009]。 図 2.5.1-4 接触皮膚炎治療アルゴリズム Data source: [日本皮膚科学会接触皮膚炎診療ガイドライン委員会, 2009] 2.5.1. 製品開発の根拠

2.5.1.3.2. 小児における治療の現状と問題点 一般にアレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒の小児の薬物治療は成人に準 じて行われているが、2 歳未満の小児への適応を有している第 2 世代の抗ヒスタミン薬は少 ない[鼻アレルギー診療ガイドライン作成委員会, 2009; 一般社団法人日本アレルギー学会ア トピー性皮膚炎ガイドライン専門部会, 2009]。2012 年 11 月現在、ジルテック（セチリジン 塩酸塩）及びアレロック（オロパタジン塩酸塩）は 2 歳未満、アレジオン（エピナスチン塩 酸塩）及びクラリチン（ロラタジン）は 3 歳未満の小児に対する適応は有しておらず、2 歳 未満の小児に対して適応を有しているのは、ザジテン（ケトチフェンフマル酸塩：生後 6 ヵ 月以上）、セルテクト（オキサトミド：年齢制限なし）及びゼスラン（メキタジン：1 歳以 上）のみとなっている。しかしながら、2 歳未満の小児への適応を有するこれらの薬剤は、 第 2 世代抗ヒスタミン薬の中でも脳内移行性が高い薬剤が多く、小児における中枢神経抑制 作用及び痙攣発作の誘発等の副作用の発現が懸念されている[谷内, 2007]。 また小児における薬物療法では、剤形や味、外観等がコンプライアンスに大きく影響する ことが知られている。内服の第 2 世代抗ヒスタミン薬を処方された子供をもつ母親を対象と した子供へ処方される際に希望する剤形のアンケートの結果では、6 歳以下の小児において 粉薬、錠剤、カプセル剤に比べ、液状・シロップ剤、ドライシロップ・散剤の割合が高く、 第 2 世代抗ヒスタミン薬の小児用製剤の開発が望まれている[下条, 2009]。 2.5.1.4. レボセチリジンの特徴 レボセチリジンは、主作用であるヒスタミン H1受容体拮抗作用に加え、好酸球遊走阻害 作用を有する第 2 世代の抗ヒスタミン薬であり、以下の特徴を有する。 • 脳内移行性の低い抗ヒスタミン薬である。

Positron Emission Tomography（PET）を用いて脳内ヒスタミン H1受容体の占拠率を測定す

ることにより各種抗ヒスタミン薬の鎮静作用を客観的に評価した研究が行われている[Yanai, 2011]。本研究はセチリジンで実施されているが、セチリジン 10 mg 投与時の脳内ヒスタミ ン H1受容体占拠率は 20%に満たず、第 1 世代の抗ヒスタミン薬と比較して認知機能に影響

図 2.5.1-5 抗ヒスタミン薬の脳内ヒスタミン H1 受容体占拠率

Data source: [Yanai, 2011]

また、モルモットにセチリジンを投与した際の各エナンチオマーの脳内 AUC を測定する 研究が行われている。その結果、dextrocetirizine と比較して、レボセチリジンの脳内移行性 は低いことが示されており（dextrocetirizine/レボセチリジン比=1.5）[Gupta, 2006]、ラセミ体 であるセチリジンのうち、脳内移行性のより低いエナンチオマーであるレボセチリジンは、 セチリジンと同等もしくはより低い脳内ヒスタミン受容体占拠率を示すと考えられる。 • 国内外における豊富な使用経験を有する。 レボセチリジンは、2001 年にドイツにて承認されて以来、2012 年 11 月現在では米国を含 む世界 100 ヵ国以上でアレルギー性鼻炎［季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻 炎］及び蕁麻疹を適応症として小児を含め承認され、使用されている。 本邦においては、セチリジンとして豊富な使用経験を有している。セチリジンは、1998 年 6 月に本邦で承認されて以来 10 年以上使用されている。小児については 2009 年 4 月に 2 歳以上の小児に対する「ジルテックドライシロップ 1.25%」の用法・用量追加が承認されて いるが、これまでの国内外の臨床試験で認められた有害事象、セチリジンでこれまでに報告 されている有害事象以外に安全性上重大な問題となる事象は報告されていない。 • レボセチリジンシロップ剤は小児においても服用しやすい薬剤である。 第 2 世代抗ヒスタミン薬が処方される際に、母親が最も希望する項目は剤形であることが 報告されており、4 歳以下の小児では液状・シロップが最も希望されている[下条, 2009]。し かしながら、小児用剤形を有する第 2 世代抗ヒスタミン薬の多くはドライシロップ剤や散剤、 顆粒剤等の粉薬であり、シロップ剤等の液剤の抗ヒスタミン薬は少ない。したがって、シロ ップ剤の第 2 世代抗ヒスタミン薬は、医療上のニーズが高いと考えられる。 2.5.1. 製品開発の根拠

2.5.1.5. 臨床開発計画 本邦における臨床開発計画は「2.5.1.6. 規制当局によるガイダンス及び助言」の内容に基 づいて計画した。 2 歳以上の小児及び成人については、レボセチリジンシロップ剤とセチリジンドライシロ ップ剤のレボセチリジンの薬物動態の同等性を示し、国内セチリジン臨床試験における有効 性及び安全性を外挿するために、日本人健康成人男性を対象としたレボセチリジンシロップ 剤とセチリジンドライシロップ剤の薬物動態試験を計画した（LOC116459 試験）。 生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児については、海外で実施された臨床試験を参考に、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満のアレルギー性鼻炎及び皮膚疾患に伴うそう痒を有する患児を対象とした 臨床試験を計画した（LOC116455 試験）。本試験では、レボセチリジンシロップ剤の安全 性を確認することを主要目的とし、副次目的として有効性及び血漿中レボセチリジン濃度を 確認した。 以上の 2 試験及び用法・用量の設定根拠である海外母集団薬物動態解析（A00422a 試験）、 国内で実施されたセチリジンの臨床試験を評価資料とし、また、海外で実施された生後 6 ヵ 月以上 7 歳未満の小児を対象としたレボセチリジンの臨床試験を安全性の参考資料とし、本 邦における臨床データパッケージを構成した（表 2.5.1-3）。 表 2.5.1-3 臨床データパッケージ 資料 薬剤 対象 試験 相 適応症 年齢 成人 LOC116459 第 I 相 健康成人を対象とした薬物動 態試験 20 歳以上 55 歳以下 レボセチリジン 小児 LOC116455 第Ⅲ相 アレルギー性鼻炎・皮膚疾患 に伴うそう痒 生後 6 ヵ月以上 2 歳 未満 新規提出 資料 ト－4 第Ⅱ相 通年性アレルギー性鼻炎 12 歳以上 60 歳以下 ト－5 第Ⅱ相 慢性蕁麻疹 15 歳以上 ト－7 第Ⅲ相 通年性アレルギー性鼻炎 15 歳以上 60 歳以下 ト－8 第Ⅲ相 慢性蕁麻疹 16 歳以上 ト－9 第Ⅲ相 そう痒性皮膚疾患 16 歳以上 成人 ト－13 気管支喘息 16 歳以上 70 歳未満 A00424 第Ⅲ相 通年性アレルギー性鼻炎 2 歳以上 15 歳未満 A00381 第Ⅲ相 通年性アレルギー性鼻炎 3 歳以上 15 歳未満 A00275 第Ⅲ相 通年性アレルギー性鼻炎 7 歳以上 15 歳未満 A00387 第Ⅲ相 アトピー性皮膚炎 3 歳以上 15 歳未満 A00388 第Ⅲ相 通年性アレルギー性鼻炎 2 歳以上 15 歳未満 国内 セチリジン 小児 A00389 第Ⅲ相 各種皮膚疾患に伴うそう痒 2 歳以上 15 歳未満 既承認資 料 評価 海外 レボセチリジン 小児/ 成人 A00422a A00221、A00297、A00309、A00315、A00318、A00384、 A00385、A00419、PSM1216、A00423 及び A00426 試験の併 合解析報告書（海外母集団薬物動態解析） A00423 第Ⅲ相 アレルギー性鼻炎・慢性蕁麻 疹 生後 6 ヵ月以上 1 歳 未満 新規提出 資料 A00426 第Ⅲ相 アレルギー性鼻炎・慢性蕁麻 疹 1 歳以上 6 歳未満 A00385 第Ⅱ相 アレルギー性鼻炎 2 歳以上 6 歳以下 A00315 第Ⅱ相 反復性咳嗽 1 歳以上 2 歳未満 A00309 第Ⅲ相 アトピー性皮膚炎、喘息予防 1 歳以上 2 歳未満 既提出資 料 参考 海外 レボセチリジン 小児 A00384 第Ⅲ相 アトピー性皮膚炎、喘息予防 （A00309 試験の追跡試験） 新規提出 資料 ：既承認資料のため、1.13.1.3.項に添付した。

2.5.1.6. 規制当局によるガイダンス及び助言 日本でのレボセチリジンシロップ剤の開発にあたり、 年 月 日に独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（以下、機構）との医薬品 相談を実施し（1.13.2. 項）、 及び の妥当性並びに について 助言を受けた。相談内容及び機構からの助言（抜粋）を以下に示す。 について • の に対する について 本年齢層の を対象として、本剤の 臨床試験 を実施する相談者の計画に同意する。また、本臨床試験における の設定につ いて、 の 及び における と考え られることから、 を踏まえ、 として、 の では 、 、 の で は 、 を設定することは受け入れ可能と考える。 • の に対する について の国内開発時と同様の考え方により、 の に基づき、本剤について の に対する を取得するためには、 を対象に と の を行う必要があると考える。 • の 及び での について を対象に と の を実施し、 の が示される場合には、 及び の に対しても、 の に基づき、 の が可能と考える。 について • により を担保することについて の を対象とした臨床試験において ことは理解できることから、本臨床試験における 及 び を示すことにより、 及び 臨床試験の 及び を利用 することは受け入れ可能と考える。ただし、 及び をそれぞれ 組み入れ、副次的に についても検討する必 要があると考える。 2.5.1. 製品開発の根拠

• を にしたことについて を とすることは受け入れ可能と考える。 • を としたことについて について、 の検討を考慮し、 とすることは受け入れ 可能と考える。 その他（ ）について • について 基本データパッケージとなるセチリジン錠及びセチリジンドライシロップ剤の国内臨 床試験成績及びデータを補強するレボセチリジン錠の海外臨床試験成績は既に機構の審 査を受けており、 の の 及び の の を除き、承認も取得済みである（既承認資料）ため、本剤の は 及び こととし、 は行 わない予定であることに対して、了解を得た。 • の 及び に対する本剤の について レボセチリジン錠及びセチリジンドライシロップ剤の審査時と同様の考え方により、 は 及び の を し、 は の に加え、 の も として評価することついて、了解を得た。 • の比較について で得られている の は限られていること、 及び で の に ことを踏まえ、本臨床 試験では、基本的には の の を と比較することになるが、その場合でも については の を ことについて、了解を得た。 2.5.1.7. 治験の倫理的実施 すべての試験は GCP に適合する標準手順書に従い実施された。すべての試験は、治験実 施医療機関の治験審査委員会による承認のもとに行われた。インフォームド・コンセントが 被験者もしくは各被験者の代諾者から得られ、また試験はヘルシンキ宣言を遵守して実施さ れた。

2.5.2. 生物薬剤学に関する概括評価 日本人健康成人にレボセチリジンシロップ剤 5 mg 及びセチリジンドライシロップ剤 10 mg をそれぞれ単回経口投与したときのレボセチリジンの Cmax 及び AUC(0-48)の幾何最 小二乗平均値の比の 90%信頼区間は、生物学的同等性の判定基準の 0.8～1.25 の範囲内であ った。これにより、レボセチリジンシロップ剤 5 mg 及びセチリジンドライシロップ剤 10 mg を投与したときのレボセチリジンの薬物動態は同等と判断された（2.7.1.2.1.）。 以上のことから、セチリジンの国内臨床試験成績（成人及び 2 歳以上の小児）をレボセチ リジンに外挿可能と判断した。 2.5.2. 生物薬剤学に関する概括評価

2.5.3. 臨床薬理に関する総括評価 はじめに 日本人の生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児でのレボセチリジンの用法・用量の設定に際して、 対象疾患であるアレルギー性鼻炎及び慢性蕁麻疹の病態は成人と小児で同様であることから、 レボセチリジンの効果は成人と小児で同様であると考えられている[Simons, 2002; Skoner, 2001; Kozel, 2004]。これにより、レボセチリジンの曝露量を成人と同程度となるように設定 することで成人及び 2 歳以上の小児で検証されている有効性のデータは生後 6 ヵ月以上 2 歳 未満の小児にも外挿可能であると考えられた[厚生省, 2000]。なお、レボセチリジンは民族 的要因の影響を受けないこと、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児の体格（体重及び身長）は国 内外で類似していること[厚生労働省, 2011; CDC, 2008]が確認されている。また、日本人及 び欧米人でのレボセチリジンの薬物動態（2.7.2.3.1.）、並びに欧米人の健康成人及び通年性 アレルギー性鼻炎患者での薬物動態（2.7.2.3.2.）に明らかな差はみられていないことから、 欧米人の成人及び生後 6 ヵ月以上の小児のデータを用いた母集団薬物動態解析結果を日本人 に利用すること、また、成人と小児の薬物動態を日本人／欧米人あるいは健康被験者／患者 で区別せずに比較することができると考えられる（2.7.2.3.4.）。 なお、成人患者におけるレボセチリジンの臨床薬理成績はレボセチリジン塩酸塩錠の承認 申請時に既に提出していることから、本項では日本人小児患者の薬物動態成績について記載 した。 日本人小児患者での成績 生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の日本人小児患者にレボセチリジンシロップ剤を投与する臨床試 験（LOC116455 試験）を実施した結果、定常状態における血漿中レボセチリジンの Cmax の 中央値は生後 6 ヵ月以上 1 歳未満と 1 歳以上 2 歳未満で同程度の値を示し、1 歳以上 2 歳未 満の Cmin の中央値は生後 6 ヵ月以上 1 歳未満の約 2.7 倍であった（2.7.2.2.2.）。 小児と成人の薬物濃度の比較 生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児患者を対象とした LOC116455 試験でのレボセチリジン濃 度と成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児に国内での申請予定の用法・用量で投与したときの レボセチリジン濃度を比較するために、母集団薬物動態解析によって体重 5 kg の小児から 80 kg の成人で予測した Cmax 及び Cmin の分布に生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の日本人小児患者 （LOC116455 試験）及び日本人健康成人（LOC116459 試験）でのレボセチリジン濃度の実 測値を重ねた。これらの結果をそれぞれ図 2.5.3-1 及び図 2.5.3-2 に示す。日本人健康成人 での Cmax の実測値は母集団薬物動態解析から得られた対応する体重による予測結果に比べ て若干低値であったものの、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児患者でのレボセチリジンの Cmax は日本人健康成人に申請予定の用量である 5 mg を単回投与したときの実測値の Cmax と同程度の値であり、母集団薬物動態解析による対応する成人体重での予測結果と類似して いた（図 2.5.3-1）。更に、生後 6 ヵ月以上 1 歳未満の小児患者でのレボセチリジンの Cmin は日本人健康成人の Cmin の実測値（投与後 24 時間値）と同程度であり、母集団薬物動態 解析による対応する成人体重での予測結果と類似した（図 2.5.3-2）。1 歳以上 2 歳未満の小

児患者での Cmin は生後 6 ヵ月以上 1 歳未満の小児患者の約 2.7 倍であった（2.7.2.2.2.）が、 2 歳以上 15 歳未満の小児に申請予定の用量・用法であるレボセチリジンの 1.25 又は 2.5 mg を 1 日 2 回投与したときの対応する体重での母集団薬物動態解析による予測結果と類似した （図 2.5.3-2）。 以上により、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の Cmax 及び Cmin は、母集団薬物動態解析による 予測結果で得られた成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の値と類似したことから、成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の有効性及び安全性を 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児に外挿すること は可能であると判断した。 図 2.5.3-1 患者（5～80 kg）にレボセチリジンを国内における承認又は 申請予定の用法・用量で投与したときの血中レボセチリジンの Cmax（投与後 2 時間値）の予測値及び実測値 ◆：6 ヵ月以上 2 歳未満の日本人小児患者の Cmax、○：日本人健康成人の Cmax それぞれの体重での予測値は 300 例のシミュレーションによる 5（下の破線）、50（実線）及び 95 パーセ ンタイル（上の破線）として表示した。 生後 6 ヵ月以上 1 歳未満：1.25 mg の 1 日 1 回投与、1 歳以上 7 歳未満：1.25 mg の 1 日 2 回投与、7 歳以上 15 歳未満：2.5 mg の 1 日 2 回投与、成人（15 歳以上）：5 mg の 1 日 1 回投与 Data source: 図 2.7.2.3-4 2.5.3. 臨床薬理に関する総括評価

図 2.5.3-2 患者（5～80 kg）にレボセチリジンを国内における承認又は 申請予定の用法・用量で投与したときの血中レボセチリジンの Cmin の予測値及び実測値 ◆：6 ヵ月以上 2 歳未満の日本人小児患者の Cmin、○：日本人健康成人の Cmin（投与後 24 時間値） それぞれの体重での予測値は 300 例のシミュレーションによる 5（下の破線）、50（実線）及び 95 パーセ ンタイル（上の破線）として表示した。 生後 6 ヵ月以上 1 歳未満：1.25 mg の 1 日 1 回投与、1 歳以上 7 歳未満：1.25 mg の 1 日 2 回投与、7 歳以上 15 歳未満：2.5 mg の 1 日 2 回投与、成人（15 歳以上）：5 mg の 1 日 1 回投与 Data source: 図 2.7.2.3-5

2.5.4. 有効性の概括評価 レボセチリジン塩酸塩（以下、レボセチリジン）は、セチリジン塩酸塩（以下、セチリジ ン）の治療効果を単体で担う R-エナンチオマーである。国内では、レボセチリジン錠がセチ リジン錠及びセチリジンドライシロップ剤と同じ適応症で、成人（15 歳以上）及び 7 歳以上 15 歳未満の小児に対し承認を取得している。今般、用量調節が容易で小児でも服用しやすい 新たな剤形としてレボセチリジンシロップ剤の開発を行い、成人及び生後 6 ヵ月以上 15 歳未 満の小児に対してレボセチリジン錠と同じ適応症（アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患 に伴うそう痒）を取得すべく、本承認申請を行った。 成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の有効性については、日本人健康成人を対象とした薬物 動態試験（LOC116459 試験）で、レボセチリジンシロップ剤及びセチリジンドライシロップ 剤を投与した時のレボセチリジンの薬物動態の同等性が示されたことにより（2.5.2.）、セチ リジンの国内 12 臨床試験（成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児対象）の有効性データを外挿 して評価可能であると判断した。また、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児（セチリジン及びレ ボセチリジンのいずれも国内臨床試験成績がない年齢層）については、これらの年齢層を対 象としたレボセチリジンシロップ剤の国内臨床試験（LOC116455 試験）を実施し、副次的に 有効性を評価した。なお、アレルギー性鼻炎及び慢性蕁麻疹の病態及び治療方法は成人と小 児で同様であることから[Simons, 2002; Skoner, 2001; Kozel, 2004]、レボセチリジンの効果は成 人と小児で同様であると考えられる。LOC116455 試験で血漿中レボセチリジン濃度を測定し た結果、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児の血漿中レボセチリジン濃度（Cmax 及び Cmin）は、 母集団薬物動態解析による予測結果で得られた成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の値と類似 していることが示された（2.5.3.）。従って、成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児で得られた セチリジンの有効性データは、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児においても外挿可能であると 考えた。 なお、上記のセチリジンの国内 12 臨床試験の成績は、既に独立行政法人医薬品医療機器総 合機構の審査を受けており、セチリジン（成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児）及びレボセチ リジン錠（成人及び 7 歳以上 15 歳未満の小児）の承認を取得している（既承認資料、1.13.1. に添付）。本項では、セチリジンの既承認資料については要約に留め（2.5.4.1.）、既承認資 料に含まれないレボセチリジンシロップ剤の国内 LOC116455 試験成績を中心に記載する （2.5.4.2.）。 2.5.4. 有効性の概括評価

2.5.4.1. セチリジンの国内臨床試験における有効性（既承認資料） 有効性評価において外挿可能と考えた既承認資料であるセチリジンの国内 12 臨床試験から 得られた成人（15 歳以上）及び小児（2 歳以上 15 歳未満）の有効性データを要約する。 2.5.4.1.1. 成人（15 歳以上） 成人患者を対象として、セチリジン錠を投与した国内第Ⅲ相試験の成績から、セチリジン の有効性について以下の知見が得られている（1.13.1.3.2.）。 アレルギー性鼻炎 アレルギー性鼻炎に対するセチリジン 1 日 1 回、10 mg 投与の最終全般改善度における「中 等度改善」以上の改善率は 49.6%（66/133 例）であった。背景因子別全般改善度は好発時期 の「なし」「あり」に関連なく、また、「重症」例においても同様の改善率を示した。 慢性蕁麻疹及び湿疹・皮膚炎・痒疹，皮膚瘙痒症等の瘙痒性皮膚疾患 慢性蕁麻疹及び湿疹・皮膚炎・痒疹，皮膚瘙痒症等の瘙痒性皮膚疾患に対するセチリジン の 2 週後全般改善度における「中等度改善」以上の改善率は、慢性蕁麻疹 77.0%（315/409 例）、 瘙痒性皮膚疾患 66.1%（152/230 例）であった。瘙痒性皮膚疾患における疾患名別の改善率は 湿疹・皮膚炎 65.9%（81/123 例）、痒疹 57.7%（30/52 例）、皮膚瘙痒症 74.5%（41/55 例）で あった。また、背景因子別全般改善度は慢性蕁麻疹に対しては 20mg 投与の改善率が 83.1% （59/71 例）と最も高く、5mg 投与においても 69.2%（45/65 例）と高値を示した。また重症 度別の改善率は「重症」例に比し「軽症」及び「中等症」で，罹病期間別の改善率は「6 ヵ 月未満」例で高値を示したが，その他の背景因子における改善率に特に大きな差は見られな かった。 2.5.4.1.2. 小児（2 歳以上 15 歳未満） 2 歳以上 15 歳未満の小児患者を対象として、セチリジンドライシロップ剤を投与した国内 第Ⅲ相試験の成績から、セチリジンの有効性について以下の知見が得られている（1.13.1.3.4. 及び 1.13.1.3.5.）。 アレルギー性鼻炎 • 通年性アレルギー性鼻炎小児患者にセチリジンを 1 回 2.5 mg（2～6 歳）又は 5 mg（7～ 14 歳）、1 日 2 回、2 週間投与した結果、主要評価項目の全治療評価期間（2 週間）にお ける総鼻症状スコア（Total Nasal Symptom Score：TNSS）変化量において、セチリジン のプラセボに対する優越性が検証された。また、各鼻症状スコアの変化量のうち、くしゃ み発作、鼻汁、鼻内そう痒感においてセチリジンのプラセボに対する優越性も認められ た。

• セチリジンを 12 週間投与したとき、鼻炎症状に対する効果は投与終了時まで減弱するこ となく、安定していた。

蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症 • アトピー性皮膚炎患児の「そう痒の重症度」を指標としてケトチフェンに対する非劣性 が検証され、セチリジンの有効性が確認された。 • セチリジンはアトピー性皮膚炎等の湿疹・皮膚炎群だけでなく、蕁麻疹等の他の皮膚疾 患に伴うそう痒に対しても効果を示すと考えられた。 • セチリジンを 12 週間投与したとき、そう痒に対する効果は投与終了時まで減弱するこ となく、安定していた。 2.5.4.2. レボセチリジンの国内臨床試験における有効性 2.5.4.2.1. 小児（生後 6 ヵ月以上 2 歳未満） アレルギー性鼻炎及び皮膚疾患に伴うそう痒 国内 LOC116455 試験では、アレルギー性鼻炎又は皮膚疾患に伴うそう痒を有する生後 6 ヵ 月以上 2 歳未満の小児を対象として、レボセチリジンシロップ剤を投与した。なお、生後 6 ヵ 月以上 2 歳未満の小児において有効性を検証することは困難であるため、本試験では有効性 の検討は副次目的とした。 国内 LOC116455 試験の概略を表 2.5.4-1 に示す。試験方法は 2.7.3.1.に記載した。 表 2.5.4-1 試験の概略 試験 診断 年齢 試験デザイン 治療 試験期間 被験 者数a LOC116455 アレルギー性鼻炎、皮膚 疾患に伴うそう痒 生後 6 ヵ月以上 2 歳未満 多施設共同、非盲検 安全性試験 レボセチリジンb 1.25 mg OD（生後 6 ヵ月以上 1 歳未満） BD（1 歳以上 2 歳未満） 2 週間 60 OD：1 日 1 回投与、BD：1 日 2 回投与 a. 治験薬投与例数 b. レボセチリジンシロップ剤（0.5mg/mL） LOC116455 試験は、第Ⅲ相、多施設共同、非盲検試験である。アレルギー性鼻炎又は皮膚 疾患に伴うそう痒を有する小児を対象とし、生後 6 ヵ月以上 1 歳未満の被験者にはレボセチ リジン 1.25 mg を 1 日 1 回（朝）、1 歳以上 2 歳未満の被験者にはレボセチリジン 1.25 mg を 1 日 2 回（朝／夜就寝前）、いずれも 2 週間投与した。 組み入れられた全 60 例がレボセチリジンを投与され、試験を完了した。試験中止例はなかっ た。年齢層の内訳は生後 6 ヵ月以上 1 歳未満の被験者が 30 例及び 1 歳以上 2 歳未満の被験者 が 30 例であり、対象疾患の内訳はアレルギー性鼻炎が 20 例及び皮膚疾患に伴うそう痒が 40 例であった。解析対象から除外された被験者はなかった。 アレルギー性鼻炎又は皮膚疾患に伴うそう痒の両疾患ともに、レボセチリジンの改善効果 が以下のとおり認められた。 2.5.4. 有効性の概括評価

医師が 5 段階で評価した全般改善度において、治療期 2 週時の改善率（「著明改善」「中 等度改善」と評価された被験者の割合）は、アレルギー性鼻炎で 75%（15/20 例）、皮膚疾患 に伴うそう痒で 73%（29/40 例）あった（表 2.5.4-2）。 皮膚疾患に伴うそう痒のみで評価したそう痒の重症度についても、約 70%（29/40 例）の被 験者が改善を示しており（2.7.3.3.2.2.）、治療期 2 週時の重症度スコア（0=なし、1=軽微、2= 軽度、3=中等度、4=高度）のベースラインからの平均変化量は-1.0（95%信頼区間：-1.3, -0.7） であった（表 2.5.4-3）。 また、代諾者が 7 段階で評価した印象度において、治療期 2 週時の好印象率（「非常によ くなった」「よくなった」と評価された被験者の割合）は、アレルギー性鼻炎で 65%（13/20 例）、皮膚疾患に伴うそう痒で 55%（22/40 例）であった（表 2.5.4-4）。 表 2.5.4-2 医師による全般改善度 LOC116455 試験（FAS） 対象疾患 N 著明改善 中等度 改善 軽度 改善 不変 悪化 改善a _{95% CI} アレルギー性鼻炎 20 12 (60) 3 (15) 4 (20) 1 (5) 0 15 (75) 50.9, 91.3 皮膚疾患に伴うそう痒 40 10 (25) 19 (48) 8 (20) 3 (8) 0 29 (73) 56.1, 85.4 n (%) CI：信頼区間 a. 「著明改善」「中等度改善」を改善とした Data source: LOC116455 CSR Table 6.03, Table 6.04

表 2.5.4-3 皮膚疾患に伴うそう痒の重症度：重症度スコアのベースラインからの変化量 －LOC116455 試験（FAS） 対象疾患 N Visit n 平均値±SD 中央値 最小値－最大値 95% CI ベースライン 40 2.4±0.92 2.0 1－4 － ベースラインからの変化量 皮膚疾患に伴う そう痒 40 2 週時 40 -1.0±1.01 -1.0 -3－1 -1.3, -0.7 SD：標準偏差、CI：信頼区間 注：重症度スコア: 0=なし, 1=軽微, 2=軽度, 3=中等度, 4=高度 Data source: LOC116455 CSR Table 6.06, Table6.07

表 2.5.4-4 代諾者の印象度－LOC116455 試験（FAS） 対象疾患 N 非常によく なった よくなった 少し よくなったかわらない 少し 悪くなった悪くなった 非常に 悪くなった 好印象a _{95% CI} アレルギー 性鼻炎 20 8 (40) 5 (25) 5 (25) 1 (5) 0 1 (5) 0 13 (65) 40.8, 84.6 皮膚疾患に 伴うそう痒 40 6 (15) 16 (40) 14 (35) 4 (10) 0 0 0 22 (55) 38.5, 70.7 n (%) CI：信頼区間 a. 「非常によくなった」「よくなった」を好印象とした Data source: LOC116455 CSR Table 6.01, Table 6.02

なお、以上の国内 LOC116455 試験で得られたレボセチリジンシロップ剤の有効性データは、 既承認のセチリジンの国内臨床試験で得られている知見とも相違はなかった。

2.5.4.3. 推奨用法・用量に関する考察 2.5.4.3.1. 成人及び 2 歳以上の小児 レボセチリジンはラセミ体であるセチリジンの R-エナンチオマーであり、セチリジンの治 療効果を単体で担うことが示されている。 日本人健康成人男性における薬物動態試験を実施した結果、レボセチリジンシロップ剤 10 mL （レボセチリジン塩酸塩として 5 mg）及びセチリジンドライシロップ剤 0.8 g（セチリジン塩 酸塩として 10 mg）を投与した時のレボセチリジンに関する薬物動態の同等性（LOC116459 試験）が確認されたことから、セチリジンの国内臨床試験成績（成人及び 2 歳以上 15 歳未満 の小児）を外挿可能と判断した。 レボセチリジンは、半量でセチリジンと同様の有効性及び安全性が期待できる薬剤であり、 成人及び 2 歳以上の小児の用法・用量については、既承認のセチリジンドライシロップの半 量が適切であると判断した。なお、本用法・用量は、同様の考え方で承認されたレボセチリ ジン錠の成人及び 7 歳以上の小児とも一致する用法・用量である。 以下に、レボセチリジンシロップ剤の推奨用法・用量、セチリジンドライシロップ剤（ジ ルテックドライシロップ）及びレボセチリジン錠（ザイザル錠）の既承認の用法・用量を示 した。 推奨用法・用量 既承認の用法・用量 対象 レボセチリジンシロップ ジルテックドライシロップ 1.25% ザイザル錠 成人 通常、成人には 1 回 10 mL（レ ボセチリジン塩酸塩として 5 mg）を 1 日 1 回、就寝前に 経口投与する。なお、年齢、 症状により適宜増減するが、 最高投与量は 1 日 20 mL（レ ボセチリジン塩酸塩として 10 mg）とする。 通常、成人には 1 回 0.8 g（セチ リジン塩酸塩として 10 mg）を 1 日 1 回、就寝前に用時溶解し て経口投与する。 なお、年齢、症状により適宜増 減するが、最高投与量は 1 日 1.6 g（セチリジン塩酸塩として 20 mg）とする。 通常、成人にはレボ セチリジン塩酸塩と して 1 回 5 mg を 1 日 1 回、就寝前に経口投 与する。 なお、年齢、症状に より適宜増減するが、 最高投与量は 1 日 10mg とする。 小児 通常、2 歳以上 7 歳未満の小 児には 1 回 2.5 mL（レボセチ リジン塩酸塩として 1.25 mg） を 1 日 2 回、朝食後及び就寝 前に経口投与する。 通常、7 歳以上 15 歳未満の小 児には 1 回 5 mL（レボセチ リジン塩酸塩として 2.5 mg） を 1 日 2 回、朝食後及び就寝 前に経口投与する。 通常、2 歳以上 7 歳未満の小児 には 1 回 0.2 g（セチリジン塩酸 塩として 2.5 mg）を 1 日 2 回、 朝食後及び就寝前に用時溶解 して経口投与する。 通常、7 歳以上 15 歳未満の小児 には 1 回 0.4g（セチリジン塩酸 塩として 5mg）を 1 日 2 回、朝 食後及び就寝前に用時溶解して 経口投与する。 通常、7 歳以上 15 歳 未満の小児にはレボ セチリジン塩酸塩と して 1 回 2.5 mg を 1 日 2 回、朝食後及び 就寝前に経口投与す る。 2.5.4.3.2. 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児 国内 LOC116455 試験で 6 ヵ月以上 2 歳未満のアレルギー性鼻炎又は皮膚疾患に伴うそう痒 を有する小児にレボセチリジンシロップ剤を投与（6 ヵ月以上 1 歳未満には 1.25 mg を 1 日 1 回、1 歳以上 2 歳未満には 1.25 mg を 1 日 2 回）した時の Cmax 及び Cmin は、母集団薬物動 2.5.4. 有効性の概括評価

態解析による予測結果で得られた成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の値と類似していること が示された（2.5.3.）。そのため、成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の有効性及び安全性（セ チリジンの国内臨床試験成績）を 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児に外挿することが可能と判断し た。また、LOC116455 試験で得られたレボセチリジンシロップ剤の安全性プロファイルに問 題はみられず、副次的に行った有効性評価では全般改善度、代諾者の印象、及びそう痒の重 症度（そう痒の重症度は皮膚疾患の患者のみ評価を実施）の改善が認められた（2.5.4.2.1.）。 以上のことから、生後 6 ヵ月以上 1 歳未満の用法・用量は、1 回 2.5 mL（レボセチリジン 塩酸塩として 1.25 mg）を 1 日 1 回、1 歳以上 2 歳未満は、1 回 2.5 mL（レボセチリジン塩酸 塩として 1.25 mg）を 1 日 2 回、朝食後及び就寝前に経口投与することが妥当であると考えた。 2.5.4.4. 有効性の結論 成人（15 歳以上）及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の有効性については、日本人健康成人を 対象とした薬物動態試験（LOC116459 試験）でレボセチリジンシロップ剤及びセチリジンド ライシロップ剤を投与した時のレボセチリジンの薬物動態の同等性が示されたことにより、 既承認のセチリジンの国内臨床試験で得られた有効性データを外挿可能であると判断した。 生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児については、レボセチリジンシロップ剤の国内臨床試験 （LOC116455 試験）を実施し、アレルギー性鼻炎又は皮膚疾患に伴うそう痒を有する患児に 対しレボセチリジン 1.25mg を 1 日 1 回（6 ヵ月以上 1 歳未満）又は 1 日 2 回（1 歳以上 2 歳 未満）2 週間投与した。LOC116455 試験で測定した Cmax 及び Cmin は、母集団薬物動態解析 による予測結果で得られた成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の値と類似していたことから、 既承認のセチリジンの成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児で得られた有効性データは、6 ヵ月 以上 2 歳未満の小児に関しても外挿可能であると考えた。なお、LOC116455 試験で副次目的 とした有効性評価において、アレルギー性鼻炎及び皮膚疾患に伴うそう痒ともにレボセチリ ジンの改善効果が以下のとおり認められた。 • 医師が評価した治療期 2 週時の改善率は、アレルギー性鼻炎で 75%（15/20 例）、皮膚疾 患に伴うそう痒で 73%（29/40 例）あった。 • 皮膚疾患に伴うそう痒のみで評価したそう痒の重症度についても、約 70%（29/40 例）の 被験者が改善を示しており、治療期 2 週時の重症度スコア（0=なし、1=軽微、2=軽度、 3=中等度、4=高度）のベースラインからの平均変化量は-1.0（95%信頼区間：-1.3, -0.7） であった。 • 代諾者が評価した治療期 2 週時の好印象率は、アレルギー性鼻炎で 65%（13/20 例）、皮 膚疾患に伴うそう痒で 55%（22/40 例）であった。 なお、これらの LOC116455 試験で得られたレボセチリジンシロップ剤の有効性データは、 既承認のセチリジンの国内臨床試験で得られている知見とも相違はなかった。 従って、生後 6 ヵ月以上 15 歳未満の小児に対するレボセチリジンシロップ剤の推奨用量の 投与は、アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、皮膚疾患に伴うそう痒に対し良好な治療効果を有す ると考える。

2.5.5. 安全性の概括評価 レボセチリジン塩酸塩（以下、レボセチリジン）は、セチリジン塩酸塩（以下、セチリジ ン）の治療効果を単体で担う R-エナンチオマーである。国内では、レボセチリジン錠がセ チリジン錠及びセチリジンドライシロップ剤と同じ適応症で、成人（15 歳以上）及び 7 歳 以上 15 歳未満の小児に対し承認を取得している。今般、用量調節が容易で小児でも服用し やすい新たな剤形としてレボセチリジンシロップ剤の開発を行い、成人及び生後 6 ヵ月以上 15 歳未満の小児に対してレボセチリジン錠と同じ適応症（アレルギー性鼻炎及び蕁麻疹、 皮膚疾患に伴うそう痒）を取得すべく、本承認申請を行った。 成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の安全性については、日本人健康成人を対象とした薬 物動態試験（LOC116459 試験）で、レボセチリジンシロップ剤及びセチリジンドライシロ ップ剤を投与した時のレボセチリジンの薬物動態の同等性が示されたことにより（2.5.2.）、 セチリジンの国内 12 臨床試験（成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児対象）の安全性データを 外挿して評価可能であると判断した。また、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児（セチリジン及 びレボセチリジンのいずれも国内臨床試験成績がない年齢層）については、これらの年齢層 を対象としたレボセチリジンシロップ剤の国内臨床試験（LOC116455 試験）を実施し、安 全性を評価した。なお、LOC116455 試験で血漿中レボセチリジン濃度を測定した結果、生 後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児の血漿中レボセチリジン濃度（Cmax 及び Cmin）は、母集団薬 物動態解析による予測結果で得られた成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児の値と類似してい ることが示された（2.5.3.）。従って、成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児で得られたセチリ ジンの安全性データは、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満の小児においても外挿可能であると考えた。 更に、生後 6 ヵ月以上 7 歳未満の小児を対象としたレボセチリジンの海外 6 臨床試験の成績 を参考資料とし、安全性データを補完した。 なお、上記のセチリジンの国内 12 臨床試験の成績は、既に独立行政法人医薬品医療機器 総合機構の審査を受けており、セチリジン（成人及び 2 歳以上 15 歳未満の小児）及びレボ セチリジン錠（成人及び 7 歳以上 15 歳未満の小児）の承認を取得している（既承認資料、 1.13.1.に添付）。本項では、セチリジンの既承認資料については要約に留め（2.5.5.1.）、既 承認資料に含まれないレボセチリジンの試験成績（国内 2 試験、海外 6 試験）を中心に記載 する。（2.5.5.2.）。 2.5.5. 安全性の概括評価

2.5.5.1. セチリジンの国内臨床試験における安全性（既承認資料） 安全性評価において外挿可能と考えた既承認資料であるセチリジンの国内 12 臨床試験か ら得られた成人（15 歳以上）及び小児（2 歳以上 15 歳未満）の安全性データを要約する。 2.5.5.1.1. 成人（15 歳以上） 成人患者を対象として、セチリジン錠を投与した国内第Ⅲ相試験の成績から、セチリジン の安全性について以下の知見が得られている（1.13.1.3.2）。 • 全試験での臨床検査値異常変動を含む副作用発現頻度は、13.5%（189/1396 例）であっ た。 • セチリジン投与により認められたおもな副作用は、精神・神経系の眠気 6.0%（84/1396 例）、倦怠感 0.9%（12/1396 例）、頭痛 0.4%（5/1396 例）と、消化器系の口渇 0.6% （9/1396 例）、嘔気 0.5%（7/1396 例）、胃不快感 0.4%（5/1396 例）、食欲不振 0.4% （5/1396 例）等であった。眠気の発現頻度を背景因子別に検討した結果、最も大きな影 響は用法・用量であり、発現頻度はほぼセチリジンの用量に依存していた。 • 長期投与試験においても発現頻度の上昇はみられず、セチリジンの長期投与による忍容 性に問題となる所見は認められなかった。 • 臨床検査値異常変動は､GPT 上昇及び GOT 上昇が最も多かった。しかし、それらの発 現頻度は GPT 上昇 1.5%（18/1181 例）､GOT 上昇 1.4%（17/1182 例）と低く､かつ重篤 な変動とは考えられなかった｡その他の項目についても重篤と考えられる異常変動は認 められなかった｡ 2.5.5.1.2. 小児（2 歳以上 15 歳未満） 2 歳以上 15 歳未満の小児患者を対象として、セチリジンドライシロップを投与した国内 第Ⅲ相試験の成績から、セチリジンの安全性について以下の知見が得られている（1.13.1.3.4 及び 1.13.1.3.5）。 • 2 歳以上 15 歳未満の小児に良好な忍容性を有する。 • 国内 5 試験の併合解析において、セチリジン群において発現頻度が 3%以上の有害事象 は鼻咽頭炎（8.8%、53/602 例）のみであった。セチリジン群における傾眠の発現頻度は 1.0%未満（6/602 例）と低かった。また、低年齢層（2 歳以上 7 歳未満）と高年齢層（7 歳以上 15 歳未満）で、傾眠の発現頻度は同様であった。 • 長期投与（12 週投与）の試験において、長期に使用した場合にも問題となるような有 害事象の発現は認められず、有害事象の発現が増加することもなかった。 • 重症度が高度と判定されたセチリジン群の有害事象は急性扁桃炎（1 例）及び喘息（1 例）であり、それ以外は中等度又は軽度であった。 • 治療期に重篤な有害事象はセチリジン群で 4 例（喘息 2 例、急性扁桃炎 1 例、胃腸炎 1 例）に発現し、また、治験薬の投与中止に至った有害事象はセチリジン群で 10 例に発 現した。いずれの事象も無処置又は加療により回復した。

2.5.5.2. レボセチリジンの国内及び海外試験における安全性 レボセチリジンの国内及び海外試験の概略を表 2.5.5-1 に示す。なお、試験方法の詳細は 2.7.4.1.1.に記載した。 表 2.5.5-1 試験の概略（レボセチリジンの国内及び海外試験） 試験 診断 年齢 試験デザイン 治療 治療期間 被験 者数a 国内臨床薬理試験（健康成人） LOC116459 健康成人 20 歳以上 55 歳以下 単施設、単盲検、ランダ ム化、2 剤 2 期クロスオ ーバー 薬物動態試験 レボセチリジンc 5 mg 及びセチリジン （DS） 10 mg 単回投与 20 国内臨床試験（小児） LOC116455 アレルギー性鼻炎、 皮膚疾患に伴うそう 痒 生後 6 ヵ月以上 2 歳未満 多施設共同、非盲検 安全性試験 レボセチリジンc 1.25 mg OD（生後 6 ヵ月以上 1 歳未満） BD（1 歳以上 2 未 満） 2 週間 60 海外臨床試験（小児） ＜申請適応症に関連する臨床試験＞ A00423 アレルギー性鼻炎、 慢性特発性蕁麻疹 生後 6 ヵ月以上 1 歳未満 多施設共同、ランダム 化、二重盲検、プラセボ 対照、並行群間比較b 安全性試験 レボセチリジンd 1.25 mg OD 又はプラセボ 2 週間 69 A00426 アレルギー性鼻炎、 慢性特発性蕁麻疹 1 歳以上 6 歳未 満 多施設共同、ランダム 化、二重盲検、プラセボ 対照、並行群間比較b 安全性試験 レボセチリジンd 1.25 mg BD 又はプラセボ 2 週間 173 A00385 アレルギー性鼻炎 2 歳以上 6 歳以 下 多施設共同、非盲検、 安全性試験 レボセチリジンc 1.25 mg BD 4 週間 30 ＜申請適応症に関連しない臨床試験＞ A00309 アレルゲンとして花 粉・イエダニに感作 されているアトピー 性皮膚炎 生後 12 ヵ月以上 24 ヵ月以下 多施設共同、二重盲検、 ランダム化、プラセボ対 照、並行群間比較 有効性（喘息の発症抑 制）及び安全性試験 レボセチリジンd 0.125 mg/kg BD 又はプラセボ 18 ヵ月間 510 A00384 A00309 試験を完了 した被験者 生後 30 ヵ月以上 42 ヵ月以下 多施設共同、二重盲検、 ランダム化、プラセボ対 照 A00309 試験の継続試験 レボセチリジンd 0.125 mg/kg BD 又はプラセボ 18 ヵ月間 （計画時） 治験依頼者 により試験 中止e 207 A00315 反復性咳嗽及び他の アレルギー関連症状 （喘鳴等） 1 歳以上 2 歳以 下 多施設共同、非盲検、非 対照、パイロット、有効 性及び安全性試験 レボセチリジンd 0.125 mg/kg BD 90 日間 15 OD：1 日 1 回投与、BD：1 日 2 回投与、DS：ドライシロップ剤 a: 治験薬投与例数 b: 割付比 レボセチリジン：プラセボ=2：1 c: レボセチリジンシロップ剤（0.5mg/mL） d: レボセチリジンドロップ剤（5mg/mL） e: A00384 試験は、先行試験である A00309 試験でレボセチリジン群及びプラセボ群間で喘息発現までの時間（主要評価 項目）に統計学的に有意な差が認められなかったため試験を中止した 2.5.5. 安全性の概括評価

2.5.5.2.1. 健康成人 日本人健康成人を対象とした薬物動態試験（LOC116459 試験）において、20 例にレボセ チリジンシロップ剤 5 mg 及びセチリジンドライシロップ（DS）剤 10 mg を 2 剤 2 期クロス オーバーにてそれぞれ単回投与した。有害事象、臨床検査値・バイタルサイン・心電図の臨 床的に重要な異常変動は認められず、レボセチリジンの忍容性が確認された。 2.5.5.2.2. 小児患者（生後 6 ヵ月以上 7 歳未満） 国内試験 LOC116455 試験では、生後 6 ヵ月以上 2 歳未満のアレルギー性鼻炎又は皮膚疾患に伴う そう痒を有する患者を対象とし、レボセチリジン 1.25 mg を 1 日 1 回（生後 6 ヵ月以上 1 歳 未満）又は 1 日 2 回（1 歳以上 2 歳未満）、2 週間経口投与した。レボセチリジンを投与さ れた被験者は、生後 6 ヵ月以上 1 歳未満が 30 例、1 歳以上 2 歳未満が 30 例の計 60 例であ り、安全性解析対象集団とされた。レボセチリジンへの曝露日数（中央値）は、全体で 14.0 日（範囲：10～16 日）であり、各年齢層でも同程度の曝露状況であった。また、レボセチ リジンの服薬コンプライアンスは良好で、服薬遵守率は全ての被験者が 80～100%であり、 85%（51/60 例）の被験者が 100%服薬した。 海外試験（参考資料） 生後 6 ヵ月以上 7 歳未満の小児患者を含む臨床試験として海外 6 試験（A00423、A00426、 A00385、A00309、A00384 及び A00315 試験）を参考資料とした。 A00423、A00426 及び A00385 試験は、本承認申請の適応症であるアレルギー性鼻炎又は 慢性特発性蕁麻疹を有する患者を対象とする安全性評価試験であった。A00423 及び A00426 試験は 2 週間投与のプラセボ対照二重盲検試験、A00385 試験は 4 週間投与の非対照非盲検 試験であり、レボセチリジン投与群ではレボセチリジン 1.25 mg を 1 日 1 回（生後 6 ヵ月以 上 1 歳未満）又は 1 日 2 回（1 歳以上 6 歳未満）投与した。計 272 例が治験薬を投与され、 安全性解析対象とされた（A00423/A00426 試験併合：レボセチリジン群 159 例、プラセボ群 83 例、A00385 試験：レボセチリジン群 30 例）。治験薬の曝露日数の中央値は、 A00423/A00426 試験併合データではレボセチリジン群及びプラセボ群ともに 14.0 日、 A00385 試験では 29.00 日であった。 一方、本承認申請の適応症に関連しない A00309、A00384 及び A00315 試験は、投与期間 の長い試験であった。18 ヵ月間投与の A00309 試験及びその継続試験である A00384 試験 （A00309 試験で主要目的である喘息の発症予防効果がみられなかったため試験中止）はプ ラセボ対照二重盲検試験であり、アトピー性皮膚炎の患者を対象とし長期投与時の安全性を 評価した。なお、A00384 試験の治療群は A00309 試験の治療群に応じ、レボセチリジン→ レボセチリジン群、レボセチリジン→プラセボ群、プラセボ→プラセボ群とした。A00315 試験は 90 日間の非対照非盲検試験であり、反復性咳嗽及び他のアレルギー関連症状（喘鳴 等）を有する患者を対象としレボセチリジンを投与した。なお、本承認申請の適応症に関連 しない 3 試験では、レボセチリジン群の用法用量は被験者の体重により用量調整することと し、レボセチリジン 0.125 mg/kg（体重）を 1 日 2 回投与した。計 732 例が治験薬を投与さ

れ、安全性解析対象とされた（A00309/A00384 試験併合：レボセチリジン→レボセチリジン 群 59 例、レボセチリジン→プラセボ群 47 例、プラセボ→プラセボ群 101 例、A00315 試 験：レボセチリジン群 15 例）。レボセチリジンの曝露日数の中央値は、A00309 試験では 18.10 ヵ月、A00384 試験では 10.22 ヵ月、A00315 試験では 91.00 日であった。 2.5.5.2.2.1. 有害事象全般及び比較的よくみられる有害事象 国内試験 LOC116455 試験でみられた有害事象を表 2.5.5-2 に示す。 全体で、有害事象の発現頻度（有害事象が発現した被験者の割合）は 53%（32/60 例）で あった。複数例にみられた有害事象とその発現頻度は、鼻咽頭炎（7 例、12%）、下痢（4 例、7%）、胃腸炎、咽頭紅斑、湿疹（各 3 例、5%）、咽頭炎、嘔吐、上気道の炎症、皮膚 乾燥及び眼脂（各 2 例、3%）であった。治験薬と関連性ありと判断された有害事象はなか った。 また、部分集団解析の結果、有害事象の発現に年齢及び性別による明らかな影響はみられ なかった（2.7.4.5.1.1.1.及び 2.7.4.5.1.2.1.）。 2.5.5. 安全性の概括評価