生涯教育シリーズ ⅩⅩ 16. 肺高血圧症ラインが発表されており 2) 表 1 に同ガイドラインに掲載されている分類を示した ( 表 1) 北海道大学病院内科 Ⅰ はじめにかつて原発性肺高血圧症と称された肺高血圧症では比較的若い女性が十分な治療効果を得ることなく最期を迎える時代が長く続いた

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はじめにかつて「原発性肺高血圧症」と称された肺高血圧症では、比較的若い女性が十分な治療効果を得ることなく最期を迎える時代が長く続いた。しかし、近年では優れた治療効果を発揮しえる薬剤が複数使用ラインが発表されており2)_{、表１に同ガイドラインに} 掲載されている分類を示した（表１）。

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１）特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathicPAH:IPAH）２）遺伝性肺動脈性肺高血圧症（heritablePAH:HPAH）

１．BMPR２２．ALK１、endoglin、SMAD９、CAV１３．不明３）薬物・毒物誘発性肺動脈性肺高血圧症４）各種疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症（associatedPAH: APAH）１．結合組織病２．エイズウイルス感染症３．門脈肺高血圧４．先天性短絡性疾患５．住血吸虫症第３群．肺疾患および／または低酸素血症に伴う肺高血圧症１）慢性閉塞性肺疾患２）間質性肺疾患３）拘束性と閉塞性の混合障害を伴う他の肺疾患４）睡眠呼吸障害５）肺胞低換気障害６）高所における慢性暴露７）発育障害第４群．慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）第５群．詳細不明な多因子のメカニズムに伴う肺高血圧症１）血液疾患（慢性溶血性貧血、骨髄増殖性疾患、脾摘出）２）全身性疾患（サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎）３）代謝性疾患（糖原病、ゴーシェ病、甲状腺疾患）４）その他（腫瘍塞栓、線維性縦隔炎、慢性腎不全）、区域性肺高血圧第１’群．肺静脈閉塞性疾患（PVOD）および/または肺毛細血管腫症（PCH）第１”群．新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）図１肺高血圧症の群別症例数オーストラリアの一地区における疫学調査結果から作図(３) 図２肺動脈性肺高血圧症症例の内訳可能となり、以前であれば救うことができなかった多くの患者がその恩恵を得るに至っている。本稿では、肺高血圧症の疫学、診断および近年躍進目覚ましい治療の現状について概説する。１．定義と分類肺高血圧症は右心カテーテル検査によって安静時の平均肺動脈圧が25mmHg以上と定義される1) 。成因や背景疾患などにより５群に分類されるが、2013年２月にフランスのニースで第６回世界シンポジアムが開催され近く改訂分類が発表される予定である。一方、2012年に日本の合同研究班によるガイド

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２．疫学表１に示した５群の肺高血圧症の中で、症例数は第２群の左心疾患に伴うもの、次いで第３群の呼吸器疾患/低酸素血症に伴う肺高血圧症が多いとされている（図１）3)_{。一方で、近年治療薬の進展が目覚} ましいのは第１群の肺動脈性肺高血圧症においてであり、肺高血圧症を対象とした代表的レジストリーはこの第１群肺高血圧症を主な対象症例としている。さらにその内訳では特発性肺動脈性肺高血圧症、膠原病や先天性心疾患に伴う肺高血圧症例が多くを占めている（図２）4-7) 。３．診断肺高血圧症の初発症状は息切れなど非特異的なことが多く、早期診断は一般に困難である。北米の Revealレジストリーでも症状発現から診断確定までに１年数ヵ月を要したと報告されている8) 。一方で近年の治療法の躍進に伴い、早期診断の重要性は大きく高まったといえる。その中で実際に早期診断を行う診療上のビットフォールとして、第一に「PH 発症のリスクの認識」があげられる。この点において表１に示した分類表が非常に有用である。つまり表１は成因・病変部位別分類であると同時に、PH発症のリスク疾患がコンパクトに記載されていると捉えることができる。よってこの分類の理解、把握そのものがリスクの認識を介してPH早期診断に効力を発揮する。例えば基礎疾患として膠原病、先天性心疾患、門脈圧亢進症を有する症例では常にPHの発症を念頭に置くことが重要である。同様にChronic obstructivepulmonarydisease(COPD)や間質性肺炎で特に低酸素血症を伴う場合、および左心不全症例でも積極的なPHのスクリーニングが必要である。もう一つのポイントは「症状と一般検査による的確なPHスクリーニング」である。つまり息切れなど特異性に低い症状や胸部写真、心電図、血液検査などの一般的検査所見からPHを含む循環器疾患を疑い心エコーまで辿り着くことが重要である。心エコーでは少なくとも高度の肺高血圧症を見逃すことは少ないと思われる。ここで一般的検査および心エコーにおいて留意すべき点について簡単に記載する。・胸部写真（図３）肺動脈圧上昇によって近位肺動脈は拡大し、胸部写真上左第２弓の突出（A）、右肺動脈下行枝径（正常15mm以下）の拡大（B）がみられる。右心系の拡大が進行すると心胸郭比の拡大（特に右第２弓の突出）がみられ、さらに進行した症例では心嚢液貯留による高度の心拡大、胸水貯留もみられる。なお、慢性血栓塞栓性肺高血圧症症例では血栓により血流の低下した部位に一致した肺血管影の減弱（C）や、古い肺梗塞像（D）がみられる場合がある。・心電図（図４）本検査は肺動脈圧上昇による右心系の肥大の検出に優れる。代表的所見として、①右軸偏位、②V1の R波が0.7mV以上、③V1のR/Sが１以上、④V1～V4 でのストレイン型のST-T変化、⑤V5、V6でのS波が 0.7mV以上、⑥V5、V6のR/S比が１以下、などが知られる。右房の拡大・壁肥厚が進行すると肺性P波、 V1での陽性・陰性成分の尖鋭化などがみられる。・呼吸機能検査肺高血圧症そのものでは一般に拘束性、閉塞性障害を来さない。一方で肺拡散能力（DLco）は肺血管床の減少など肺血管病変そのものを一部反映するユニークな指標である。また、肺拡散能力（DLco）は肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症や気腫合併肺線維症など特殊な病態で著明に低下するため、それらの診断の意味でも有用である。図３肺高血圧症症例の胸部Ｘ線写真図４肺高血圧症症例の心電図

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・心エコー検査三尖弁逆流の最大圧格差(maxTRPG)が36～ 45mmHg以上あれば平均肺動脈圧は25mmHg以上とされる1) 。心室中隔の左室側への偏位も肺動脈圧・右室圧の上昇を示唆し、その指標である左室扁平指数（eccentricityindex:左室短軸像での拡張末期左室長径/短径比）は三尖弁逆流を認めない症例でも肺動脈圧上昇を検出しえる9)_{。そのほか右室・右房の拡} 大、右室壁肥厚、壁運動低下、右房機能異常などがエコーで検出可能である。４．治療病型によって治療法が異なるため群別に治療の現況を概説する。４－１第１群肺高血圧症（肺動脈性肺高血圧症）図５に現在ガイドラインで推奨されている治療アルゴリズムを示す（図５）2) 。実臨床では認可された肺動脈性肺高血圧症治療薬が併用療法の形で用いられることが多い。治療法の考え方としてはまず肺高血圧症の基準を満たし、かつWHO機能分類Ⅱ度以上であれば内服治療介入を考慮する。WHO機能分類がⅣ度の重症例ではプロスタサイクリン静注による治療を第一に考慮する。次に予後改善を目指す観点で、表２を参照し治療効果が十分でないと判断されれば併用療法を検討する（表２）。併用の際の薬剤選択や順序はエビデンスがないもののフォスフォジエステラーゼ５阻害薬とエンドセリン受容体拮抗薬の２系統の薬剤は含めることが多い。近年では早期に他剤併用療法が導入されることが多いが、治療開始時から他剤併用を行うストラテジーと単剤で治療開始後に適宜他剤を追加するストラテジー（樟goal orientedtreatment'）のとどちらが優れるかは現在検証中である。第１群肺高血圧症については現在さらに新しい薬効の薬剤（リオシグアート：可溶性グアニル酸サイクラーゼ阻害薬10)_{、セレキシバプ：選択的プロスタ} サイクリン受容体作動薬11) 、ファスジル：Rhoカイネース阻害薬12)_）_{、新しい投与形態の薬剤（吸入（ア} イロプロスト13)_{）および皮下注（トレプロスチニル}14)_）のプロスタサイクリン製剤）、あるいは改善された性図５肺動脈性肺高血圧症に対する治療アルゴリズム表２肺高血圧症の予後に関連する臨床指標質をもつ薬物（マシテンタン 15)_{）が開発・臨} 床試験中である。今後これらが肺動脈性肺高血圧症治療のさらなる改善につながることが期待される。４－２第２群肺高血圧症（左心疾患に伴う肺高血圧症）本群の肺高血圧症例は左心不全という母集団の大きさを反映し最も症例数が多いと考えられている（Ｐ12図１）。本群の肺高血圧症症例は肺血管病変の寄与が比較的少ない受動性後毛細血管性肺高血圧症と、肺血管病変を伴ったと考えられる反応性後毛細血管性肺高血圧症とに分類される。治療の基本は左心疾患に対する適切な対応であり、収縮不全症例ではレニン・アンギオテンシン系阻害薬やβ 受容体遮断薬が用いられる。一方、拡張不全による左心不全に対する確立した治療はないものの、シルデナフィルによって肺循環動態や拡張不全そのものが改善したとする報告があり、今後の研究の進展が期待される16)_。４－３第３群肺高血圧症（呼吸器疾患/低酸素血症に伴う肺高血圧症）本群の肺高血圧症は第２群肺高血圧症と同様背景疾患（呼吸器疾患）に対する適切な対応が基本となる。特にCOPD症例では酸素療法が推奨される。肺動脈性肺高血圧症に対する特異的治療薬は換気・血流ミスマッチおよび低酸素血症増悪、さらに間質性肺炎の発症・増悪の可能性などにより一般には推奨されない17) 。しかしながら一部の症例、特にoutof proportionと称される肺血管病変の寄与度の高い症例については肺動脈性肺高血圧症治療

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薬が状態を改善したとする報告も散見される。特にシルデナフィルは上記換気・血流ミスマッチおよび低酸素血症の増悪を来しにくいとされ、当科でも第３群"outofproportion"肺高血圧症と考えらえる連続６例の肺高血圧症症例にシルデナフィルを中心とする治療介入を行い、その一部を海外誌に報告している18)_{。今までのところ臨床的に問題となる低酸素} 血症はなく、逆に血管拡張作用により自覚症状や BNP、肺循環動態のあきらかな改善を得ている。今後、肺動脈性肺高血圧症治療薬の適切な使用に関するさらなる研究の進展が待たれる。４－４第４群肺高血圧症（慢性血栓塞栓性肺高血圧症）本群に関しては本誌の第1142号（平成25年11月１日発行）に道立北見病院の小笠寿之医師が診断・治療の現況を報告しており、詳細については同号を参照されたい。確立した治療は血栓内膜摘除術、および手術適応のない症例に対する抗凝固療法だが、近年経皮的バルーン肺動脈拡張術あるいは肺動脈性肺高血圧症治療薬の有効性が注目されている。特に前者は日本国内から優れた臨床効果を示す結果が発表されており19、 20)_{、今後より的確な適応症例の選択と} より安全な治療方法の確立が期待される。おわりに肺高血圧症の改訂分類、疫学、早期診断および最近の治療法について概説した。肺高血圧症は呼吸器、循環器、膠原病、小児科および循環器外科領域など多くの領域にまたがる疾患群であり、今後、多領域間の良好な連携によって、さらなる予後改善が達成されることが望まれる。文献

１）GalieN,HoeperMM,HumbertM,TorbickiA, VachieryJL,BarberaJA,etal.Guidelinesfor thediagnosisand treatmentofpulmonary hypertension:theTaskForcefortheDi agno-sisandTreatmentofPulmonaryHypert en-sionoftheEuropeanSocietyofCardiology (ESC)andtheEuropeanRespiratorySociety (ERS),endorsedbytheInternationalSociety ofHeartandLungTransplantation(ISHLT). EurHeartJ.2009;30(20):2493-537.Epub 2009/08/29. ２）中西宣文（班長）国立循環器病研究センター . 循環器病の診断と診療に関するガイドライン（2011年度合同研究班報告）肺高血圧症治療ガイドライン（2012年改訂版）.2012.

３）StrangeG,Playford D,StewartS,Deague JA,Nelson H,KentA,etal.Pulmonary hypertension:prevalence and mortality in the Armadale echocardiography cohort.

Heart.2012;98(24):1805-11.Epub012/07/05. ４）BenzaRL,MillerDP,Gomberg-Maitland M,

FrantzRP,ForemanAJ,CoffeyCS,etal.Pr e-dicting survival in pulmonary arterial hypertension:insightsfrom theRegistryto EvaluateEarly andLong-Term Pulmonary ArterialHypertensionDiseaseManagement (REVEAL).Circulation.2010;122(2):164-72. Epub2010/06/30.

５）HurdmanJ,CondliffeR,ElliotCA,DaviesC, HillC,WildJM,etal.ASPIREregistry:assess -ing theSpectrum ofPulmonary hypert en-sion Identified ata REferralcentre.Eur Respir J.2012;39(4):945-55.Epub 2011/09 /03.

６）Hoeper MM, Huscher D, Ghofrani HA, DelcroixM,DistlerO,SchweigerC,etal.El d-erlypatientsdiagnosedwithidiopathicpul -monary arterialhypertension:Resultsfrom the COMPERA registry. Int J Cardiol. 2013;168(2):871-80.Epub2012/11/21.

７）HumbertM,SitbonO,ChaouatA,Bertocchi M,HabibG,GressinV,etal.Pulmonaryart e-rialhypertension in France:resultsfrom a nationalregistry.Am JRespirCritCareMed. 2006;173(9):1023-30.Epub2006/02/04. ８）BrownLM,ChenH,HalpernS,TaichmanD,

McGoonMD,FarberHW,etal.Delayinr ec-ognitionofpulmonaryarterialhypertension: factorsidentifiedfrom theREVEAL Regis -try. Chest. 2011;140(1):19-26. Epub 2011/03/12.

９）RyanT,PetrovicO,DillonJC,Feigenbaum H,Conley MJ,ArmstrongWF.An echocar -diographicindexforseparationofri ghtven-tricularvolumeandpressureoverload.JAm CollCardiol.1985;5(4):918-27.Epub 1985/ 04/01.

10）GhofraniHA,GalieN,GrimmingerF,Grunig E,HumbertM,JingZC,etal.Riociguatfor thetreatmentofpulmonary arterialhyper -tension. N Engl J Med. 2013;369(4): 330-40.Epub2013/07/26.

11）Simonneau G,Torbicki A,Hoeper MM, Delcroix M,Karlocai K,Galie N,et al. Selexipag:anoral,selectiveprostacyclinr e-ceptoragonistforthetreatmentofpul mo-nary arterialhypertension.Eur Respir J. 2012;40(4):874-80.Epub2012/03/01.

12）Fukumoto , amada N,Matsubara H, MizoguchiM, chinoK, aoA,etal.Doubl e-blind,placebo-controlledclinicaltrialwitha

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rho-kinase inhibitorin pulmonary arterial hypertension.Circulation journal:official journaloftheJapaneseCirculationSociety. 2013;77(10):2619-25.Epub2013/08/06. 13）Olschewski H, Simonneau G, Galie N,

Higenbottam T,NaeijeR,RubinLJ,etal.I n-halediloprostforseverepulmonary hyper -tension. N Engl J Med. 2002;347(5): 322-9.Epub2002/08/02.

14）Simonneau G,BarstRJ,GalieN,NaeijeR, RichS,BourgeRC,etal.Continuoussubcut a-neousinfusionoftreprostinil,aprostacyclin analogue,in patientswith pulmonary art e-rialhypertension:a double-blind,r andom-ized,placebo-controlled trial.Am JRespir Crit Care Med.2002;165(6):800-4. Epub 2002/03/19.

15）Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, DelcroixM,GalieN,GhofraniHA,etal.Maci -tentan andmorbidity andmortality in pul -monaryarterialhypertension.N EnglJMed. 2013;369(9):809-18.Epub2013/08/30. 16）GuazziM,VicenziM,ArenaR,GuazziMD.

Pulmonary hypertension in heart failure withpreservedejectionfraction:atargetof phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study.Circulation.2011;124(2):164-74.Epub

2011/06/29.

17）RaghuG,BehrJ,BrownKK,EganJJ,Kawut SM,Flaherty KR,etal.Treatmentofidi o-pathicpulmonaryfibrosiswithambrisentan: aparallel,randomizedtrial.AnnInternMed. 2013;158(9):641-9.Epub2013/05/08.

18）IgarashiA,Sato T,Tsujino I,Ohira H, YamadaA,WatanabeT,etal.Fourcases with group 3 out-of-proportion pulmonary hypertension with afavorableresponseto vasodilators.Respiratory medicinecaser e-ports.2013;9:4-7.

19）Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, MikouchiH,ItoH,MatsubaraH.Refinedbal -loon pulmonary angioplasty forinoperable patientswith chronicthromboembolicpul -monary hypertension.Circulation Cardi o-vascular interventions. 2012;5(6):748-55. Epub2012/11/30.

20）KataokaM,InamiT,HayashidaK,Shimura N,Ishiguro H,AbeT,etal.Percutaneous transluminalpulmonaryangioplastyforthe treatmentofchronicthromboembolicpul mo-nary hypertension. Circulation

Cardiovascular interventions. 2012;5(6): 756-62.Epub2012/11/08.

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先般、平成25年秋の叙勲・褒章受章者が発表され、当会会員で以下の方々が叙勲の栄誉に浴されました。ここに受章者の方々のご功績をたたえ、謹んでご芳名を掲載させていただきます（敬称略）。受章者各位には、心からお祝いを申し上げます。

平成2

5 年秋の叙勲・褒章受章者

（北海道医師会員）

◇旭日双光章大平啓二元（一社）網走医師会会長保健衛生功労 ◇瑞宝中綬章形浦昭克札幌医科大学名誉教授教育研究功労 ◇旭日双光章小西藤平元（社）千歳医師会副会長保健衛生功労 ◇瑞宝中綬章齋藤和雄北海道大学名誉教授教育研究功労