Weekly Paclitaxel（PTX)＋Doxifluridine（5-DFUR)
併用療法で腹膜播種が消失し
根治手術を施行しえた胃癌の１例
戸 谷 裕 之， 竹 吉
泉， 須納瀬
豊
吉 成 大 介， 戸 塚
統， 小 川 博 臣
平 井 圭太郎， 髙 橋 憲
， 田 中 和 美
平 戸 純 子
要 旨 症例は 61歳男性で, 高血圧・高脂血症・糖尿病にて近医で加療されていた. 胃の不快感・腹満感が出現し, その後に嘔吐・食欲低下が出現した.体重は数ヶ月で 10 kg 程度減少し,精査したところ腹部 CT で胃前 部 の腫瘍を発見された. 手術目的で当科を紹介受診した. 胃癌 T3, N2, H0, P0, cStageⅢBの診断で手術施行す るも,腹腔内播種を認めたため試験開腹となった.術後は外来で Paclitaxel(PTX)＋Doxifluridine(5-DFUR) (PTX : 80mg/m ＋5-DFUR : 533mg/m )による化学療法を施行し,9 か月間は再発徴候がなかった.12コー ス施行後の画像診断でやや改善を認めたため, 腹腔鏡で観察を行った. 肉眼的に腹膜播種は消失しており, 洗 浄腹水細胞診で CY0であった. 引き続き開腹で根治的胃全摘術を施行した. 術後は PTX＋5-DFUR 併用療 法を再開した. 腹膜播種を伴う根治切除不能胃癌に対して PTX＋5-DFUR 併用療法により根治切除が可能 となり, 良好な QOL を保つことができている.（Kitakanto Med J 2011；61：187∼191）キーワード：胃癌, Paclitaxel, Doxifluridine, 腹膜播種, 化学療法 は じ め に 胃癌の腹膜播種に対する標準的治療法は確立されてお らず, 十 な効果を得られた報告は少ない. Paclitaxelは taxane alkaroid で微小管の蛋白重合を促進し, 安定化と 過剰形成を引き起こすことにより細胞 裂を阻害する. 近年, 胃癌に対する抗腫瘍効果が認められ高い奏効率が 報告されている. 今回, 腹膜播種を伴う根治切除不能胃 癌に対して PTX＋5-DFUR 併用療法により腹膜播種が 消失し根治切除が可能となった症例を経験したので文献 的 察を加えて報告する. 症 例 患 者：61歳, 男性. 主 訴：体重減少・食欲低下・嘔吐. 既往歴：高血圧・高脂血症・糖尿病. 現病歴：上記既往疾患にて近医で加療されていた. 平成 21年 9 月より胃の不快感・腹満感が出現し, 11月に嘔 吐・食欲低下が出現した.体重も数ヶ月で 10 kg 程度減少 した.精査したところ,腹部 CT で胃前 部の腫瘍が認め られたため, 手術目的で当科を紹介受診した. 検査所見：血液・生化学検査上,Hb9.9g/dlと 血を認め た. 腫瘍マーカーは化学療法前後でいずれも正常範囲内 であり, 著明な変化はなかった. 初診時上部消化管内視鏡検査：幽門前壁に 1型腫瘍があ り, その肛門側に全周性壁肥厚を伴う 5型腫瘍を形成し ていた. 胃内腔が狭窄しており, スコープは通過しな かった (Fig.1a). 生検では低 化腺癌 (por 2＞tub 2) で
１ 群馬県前橋市昭和町3-39-22 群馬大学大学院医学系研究科臓器病態外科学 ２ 群馬県前橋市昭和町3-39-15 群馬大学医学部 附属病院病理部
平成23年２月21日 受付
あった. 初診時胸腹部ＣＴ：幽門前壁に 1型腫瘍があり, 周囲に 壁肥厚を認めた. また, 漿膜面に毛羽立ちを認め, 胃周囲 リンパ節の腫大を認めた (Fig.2a). 肝・肺転移は認めな かった.胃癌 T3,N2,H0,P0,cStageⅢBの診断で手術を 施行した. 初回手術所見：ダグラス窩を中心に腹腔内播種が多数あ り, 肝円索にも認められた. 腫瘍は胃幽門側前壁におい て漿膜面に露出しており, 全周性に壁が肥厚し口側は噴 門まで, 肛門側は幽門輪まで及んでいた. 腫瘍は横行結 腸間膜へ広範囲に癒着していた. 腹腔内播種を認めたた め試験開腹となった. 病理組織学的所見：腹膜播種の病理組織像は, クロマチ ンに富む不整形の核と好酸性の狭い胞体を持つ異型上皮 細胞が線維性間質の増生を伴って孤立性または索状を呈 しながら浸潤性に増殖していた (Fig.3a). 初回術後経過：経口摂取が困難であったため, まず術後 8日目に PTX を 80mg/m /dayで weekly投与を施行し た. PTX 投与開始 2週間後に経口摂取が可能となった ために PTX＋5-DFUR 併用化学療法 (PTX は 80mg/ m /dayで day 1, 8, 15に投与, ＋5-DFUR は 533mg/ m /dayで 5日投与 2日休薬を 1週ごとに繰り返し, 4週 間を 1コース) の regimenを開始したところ, 好中球減 少 が 高 度 で あった た め に 3週 間 1コース (PTX は 80mg/m /dayで day1, 8に投与, ＋5-DFUR は 533mg/ m /dayで 5日投与 2日休薬を 1週ごとに繰り返し, 3週 間を 1コース) に変 した. 12クール終了後, 平成 22年 9 月の CT で胃壁肥厚軽減とリンパ節転移の縮小が認め られ, 本人の希望で手術予定となった. 化療後上部消化管内視鏡検査：幽門前壁に 1型腫瘍は残 存するも, 全周性壁肥厚は平坦化し, 内腔狭窄は改善し た. 1型腫瘍の口側に 0-Ⅱa様病変の広がりを認めた. 大 弯皺壁の進展はやや不良であった (Fig.1b). 化療後胸腹部ＣＴ：胃壁肥厚は軽減し, リンパ節転移も 縮小した (Fig.2b). 腹水および肝・肺転移は認めなかっ た. 縮小率は 26％であった (RECIST 1.1に準拠). Fig.1a 化療前の上部消化管内視鏡検査では, 幽門前壁に 1 型腫瘍があり, その肛門側に全周性壁肥厚を伴う 5 型腫瘍を形成していた. Fig.1b 化療後の上部消化管内視鏡検査では幽門前壁に 1型 腫瘍は残存するも,全周性壁肥厚は平坦化し,内腔狭 窄は改善した. Fig.2a 化療前の CT 検査では幽門前壁に 1型腫瘍があり, 周囲に壁肥厚を認めた.また,漿膜面に毛羽立ちを認 めた. 胃周囲リンパ節の腫大を認めた (矢印). Fig.2b 化療後の CT 検査では胃壁肥厚は軽減し, リンパ節 転移も縮小した (矢印).
化療後手術所見：まず腹腔鏡下に腹腔内を観察した. 腹 水はなく, 明らかな播種はなく, 肝円索およびダグラス 窩を入念に観察するも, 播種を認めなかった. 肝円索に 結節らしき所見を認めたため迅速診断に提出したが陰性 であった. また, ダグラス窩において洗浄腹水細胞診を 行い陰性であった. そこで, 開腹移行し胃全摘および 2 群リンパ節郭清, 胆囊摘出術を施行した. 肉眼所見：胃中部前壁に 3.5×3.5cm大の隆起性病変を 認め, その周囲の広い範囲に壁肥厚を伴っていた (Fig. 3b).
病理組織学的所見：MLU,Ant,yType 5(type 1＋type 4), 90×70mm por 2＞tub 2 ypT4a (SE) sci, INFc, ly2, v1 ypPM0, ypDM0, ypN3a (11/24), ypStageⅢC であった. 胃粘膜および壁の線維瘢痕化が目立つ領域と癌の残存範 囲から, 術前化学療法前の癌の広がりを肉眼的および組 織学的に推定すると, viableな癌の残存量は 1/2程度と えられ, 治療効果は Grade 1b相当と診断された (Fig. 3c). 術後経過：術後 5日目より経口摂取開始となり 21日目 に退院となった. その後は外来通院にて, 術後約 1か月 後より PTX＋5-DFUR 併用療法を再開している. 察 手術不能や再発胃癌の治療は化学療法が中心であり, 2007年の ASCOでの発表以来 S-1を中心とする regi-men が first lineとして選択されることが多い. S-1の second lineとして, 多剤との 叉耐性を持たないことか ら taxane系抗癌剤が有望視されている. PTX はイチイ 科の Taxus brevifoliaの樹皮抽出物から単離された抗癌 剤で, 細胞内に存在する微小管の重合を促進することで 微小管の形成を安定化させ, 細胞 裂を阻害して抗腫瘍 効果を発揮する. 5-DFUR は腫瘍組織に高い活性を示 す PyNPase(dThdPase,UrdPase)によって 5-FU に変換 され抗腫瘍効果を発揮する.Sawadaら の報告によると, PTX が腫瘍組織中の dThdPaseを誘導するため, PTX と 5-DFUR を併用することでヒト癌移植モデルを用い た実験で相乗効果が得られている. また PTX が腫瘍組 織中の dThdPaseを誘導することは臨床的にも実証され ている. 今回は,播種を伴う胃癌に対して,経口摂取不可 能であったために,まず weekly PTX を施行し,経口摂取 可能となった後に PTX＋5-DFUR による治療への移行 を選択した. 全身状態や副作用を 慮して 4週間 1コー スを 3週間 1コースに変 して治療を進め, 計 12コー スを施行したのちに播種が消失し根治手術を施行するこ とができた. 投与法を 3週間 1コースに変 した後の有 害事象としては grade 2の脱毛を認めたのみであった. 胃全摘術後も, 患者の QOL を損なわずに外来通院で PTX＋5-DFUR 療法を adjuvantとして継続中である. 進行癌の化学療法では奏効率はもちろん重要であるが, 同時に有効症例に対していかに長期投与ができるかが重 要であり, それゆえに QOL の確保が重視されるべきで ある. Fig.3a 腹膜播種の病理組織像. クロマチンに富む不整形の 核と好酸性の狭い胞体を持つ異型上皮細胞が, 線維 性間質の増生を伴って, 孤立性または索状を呈しな がら浸潤性に増殖している. Fig.3b 肉眼的に, 胃中部前壁に 3.5×3.5cm大の隆起性病変 を認め (矢印), その周囲の広い範囲に壁肥厚を伴っ ていた. Fig.3c 摘出胃の病理組織像. viableな癌の残存量は 1/2程 度と えられ,治療効果は Grade 1b相当と診断され た.
結 語
PTX＋5-DFUR 併用療法は腹膜播種を伴う切除不能 進行胃癌に対して, 有用な治療法であると えられる.
文 献
1. Diiaz JF, Andreu JM. Assembly of purified GDP-tubulin into microtubules induced by taxol and taxotere: reversibility, ligand stoichiometry, and competition. Biochemistry. 1993; 32(11): 2747-2755.
2. Ohtsu A, Boku N, Tamura F, et al. An early phaseⅡ study of a 3-hour infusion of paclitaxel for advanced gastric cancer. Am J Clin Oncol. 1998; 21(4): 416-419. 3. Takeyoshi I,Makita F,Tanahashi Y,et al. A
combina-tion phaseⅠ study of weekly paclitaxel and doxifluridine in advanced gastric cancer patients. Anticancer Res. 2005; 25(2B): 1291-1296.
4. Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, et al. Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: a randomised phase 3 study.
Lancet Oncol 2009 ; 10(11): 1063-1069
5. Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-1 plus cis-platin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol 2008; 9(3): 215-221.
6. 佐藤太一, 井上 俊, 長谷和生ら. Paclitaxel/doxiflur-idine (5-DFUR) と放射線療法により原発巣の組織学的 CR が得られた進行胃癌の 1例. 癌の臨床 2009 ; 55: 447-452
7. Schiff PB, Horwitz SB. Taxol assembles tubulin in the absence of exogenous guanosine 5-triphosphate or microbunule-associated proteins. Biochemistry. 1981; 20(11): 3247-3252.
8. Sawada N, Ishikawa T, Fukase Y, et al. Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by taxol/taxotere in human cancer xenografts. Clin Cancer Res. 1998; 4(4): 1013-1019. 9. 岡部敏夫, 大矢敏裕, 本広志ら. 肝転移に対し Weekly
Paclitaxel/doxifluridineで CR が得られた進行胃癌切除 例の 1例. 癌と化学療法 2009 ; 36(1): 115-118
A Case of Gastric Cancer with Peritoneal Dissemination
Responding to Combination Chemotherapy
with Weekly Paclitaxel and Doxifluridine
Hiroyuki Toya,
Izumi Takeyoshi,
Yutaka Sunose,
Daisuke Yoshinari,
Osamu Totsuka,
Hiroomi Ogawa,
Keitaro Hirai,
Norifumi Takahashi,
Kazumi Tanaka
and Junko Hirato
1 Department of Thoracic and Visceral Organ Surgery, Gunma University Graduate School of Medicine, 3-39-22 Showa-machi, Maebashi, Gunma 371-8511, Japan
2 Pathological Center,Gunma University Hospital,3-39-22 Showa-machi,Maebashi,Gunma 371-8511, Japan
A 61-year-old male presented with weight loss, appetite loss, and vomiting. Gastrointestinal endoscopy showed advanced gastric cancer, type 5, which was diagnosed as poorly differentiated adenocarcinoma. Computed tomography(CT)showed hugely enlarged lymph nodes(No.3,4d,6,7,8). Peritoneal dissemination was found at laparotomy. He was treated with combination chemotherapy consisting of weekly paclitaxel and doxifluridine. Paclitaxel was administered at a dose of 80mg/m on days 1 and 8 and doxifluridine was administered orally at a dose of 533mg/m /day for 5 days followed by withdrawal for 2 days. After 12 courses of treatment,gastrointestinal endoscopy showed a reduction in the gastric wall thickening. CT showed a reduction in the lymph nodes. Since laparoscopic observation showed no peritoneal dissemination, a total gastrectomy and lymph node dissection was performed successfully.（Kitakanto Med J 2011；61：187∼191）
Key words： gastric cancer, paclitaxel, doxifluridine, peritoneal dissemination, chemotherapy
