抗癌剤動注による動脈病変の発生機序に関する形態学的および生化学的研究
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(2) 博 士 学 位 論 文. 抗 癌 剤動 注 に よ る動 脈 病 変 の発 生 機 序 に関 す る形 態 学 的 お よび 生化 学 的 研 究. 平 成5年12月. 近畿 大学 大学 院 医 学研 究 科 内科学系専攻(指導:石 田 修 教授) 岡. 藤. 龍. 正.
(3) 抗癌 剤動 注によ る動脈病変 の発生機序 に関す る形態学 的蓄 よび生化学 的研究 近畿大学医学 部放射線医学 教室 岡. 藤. (指 導:石. Morphological on. 龍. 田. and. pathogenesis. 正. 修. 教 授). biochemical. studies. of vascular. in transarterial. changes. infusion. anti-cancer. drugs. Tatsumasa. Okafuji. Department. of Radiology,. Kinki University. School of Medicine,. Osaka, (Director:. of. Japan. Prof.. Osamu. Ishida). ABSTRACT To elucidate the pathogenesis infusion were. of anti-cancer. examined. infusion.. drugs,. biochemically. changes. were. were milder in the artery. and vitamin. E (vitamin. ( cisplatin. anion scavenger,. was higher. Furthermore,. found. Na/K-ATPase,. than. in endothelial. cells as. arteries.. administered. cisplatin-. in the group. administered. dismutase,. a superoxide. E group. a membrane-related —1—. artery. cisplatin-lipiodol. and mesenteric. . Superoxide. in the vitamin. and mesenteric after. in the group. E group). group). caused by transarterial. artery. muscle cells in hepatic. cisplatin-lipiodol. group.. and. Severe degenerative. Such changes. changes. the rat hepatic. morphologically. well as medial smooth. lipiodol. of vascular. than. in the cisplatin enzyme,. was also.
(4) higher. in. the. vitamin. induced. arterial. radicals. and. Key. words. E. changes. thus. prevented. : transarterial free. radical,. These. group.. were. findings. caused. by. by vitamin infusion, superoxide. indicate. that. due. lipid-peroxidation. E administration.. cisplatin, dismutase,. artery, vitamin. the. E. cisplatin-. to. free.
(5) 緒. 言 肝 細 胞 癌 な ら び に転 移 性 肝 癌 の 治 療 法 の 一 っ と し て,抗. (以 下 肝 動 注)療. 法 は 抗 腫 瘍 効 果 に 優 れ,副. 癌 剤 の肝 動 脈 内 注入. 作 用 が 比 較 的 軽 い こ と か ら,現. 在. 臨 床 的 に広 く施 行 さ れ て お り,近 年 肝 癌 部 に 停 滞 性 の 高 い 油 性 造 影 剤 リ ピオ ドー ル と の 併 用 療 法 も行 わ れ て い る'一`.特 に各 種 の 癌 に 強 い 制 癌 効 果 を 有 し,肝 臓 癌 に も高 い奏 効 率 を示 す と され て い る シ ス プ ラチ ンの微 小粉 末 を作 成 し リピ オ ドー ル と混 和 して 投 与 す る こ と に よ り,す 臨 床 的6-8及. ぐれ た 治 療 効 果 の 得 ら れ る こ と が. び 実 験 的9-12に 証 明 さ れ て い る.. しか し,日 常 の 臨 床 に お い て は抗 癌 剤 の 肝 動 注 回 数 の 増 加 に伴 い,肝 は 内 腔 の 狭 小 化 や 閉 塞,動. 脈 瘤 等 が 発 生 し,こ. 動脈に. のた め肝 動 注 の継 続 が 困難 とな. る 事 が しば し ば 経 験 さ れ て い る.当 院 に お い て 平 成2年1月 か ら平 成4年12月. の3. 年 間 に 肝 動 注 療 法 が 施 行 さ れ た 剖 検 例25例 の 肝 動 脈 病 変 を 病 理 組 織 学 的 に 検 索 し た と こ ろ,全. 例 に 内 膜 の 肥 厚 ・変 性,弾. 性 線 維 の 断 裂 や 崩 壊 な ど が み ら れ,. 著 し い 内 腔 の 狭 小 化 が 認 め られ た(Fig.1).従. っ て,こ. の 動 脈 病 変 の 予 防 が,. 肝 癌 の 治 療 成 績 を 向 上 さ せ る た め に は不 可 欠 と考 え られ る. しか し肝 動 注 に よ る 動 脈 病 変 のpathogenesisや. その 予 防 に 関す る研 究 は 臨 床. 的 に も実 験 的 に も極 め て 少 な く,基 礎 的 な 裏 付 け が な い ま ま 日常 の 治 療 が 行 わ れ て い る.シ い る が,そ. ス プ ラチ ン に も 血 管 障 害 作 用 が み られ る こ と が す で に 報 告 さ れ て. の 発 症 機 序 は 必 ず し も明 らか に さ れ て い る と は い い 難 い.. そ こ で 原 発 性 肝 癌 に対 す る シ ス プ ラ チ ン肝 動 注 療 法 の 際 に み られ る 動 脈 病 変 に っ い て,そ. 解 明 と,予. 防 法 に対 す る基 礎 的 検 討 を 行 うた あ. 験 的 に 作 成 し た モ デ ル を 用 い て,形. 態 学 的 並 び に 生 化 学 的 検 討 を行 っ た.. に,実. のpathogenesisの. 材 料 お よ び方 法 1.材 料 実 験 動 物 に は,17週 用 し た.ラ 00∼19:00)に (CE-2,日. 齢 の オ ス のJcl:Wistarラ. ッ ト は 温 度24±2℃,湿. 度50±10%,12時. 制 御 さ れ た 部 屋 で 飼 育 し た.ま 本 ク レ ア 株 式 会 社,東. ッ ト(体. 京)を 一3一. 用 い,水. 重360∼430g)80匹 間 照 明(照. た,飼. を使. 明 時 間 は7:. 料 は飼育 用 固形 飼 料. 道 水 と 共 に 自 由 摂 取 さ せ た..
(6) Fig.. 1. Human. hepatic. artery. after. cisplatin-lipiodol. injection. (EV stain,. Arterial. lumen become very narrow. marked. intimal thickening.. was destructed scattered. x87.5) of. Internal elastic membrane. and fragmented. in themedia.. because. elastic. fibers. were.
(7) 抗 癌 剤 シ ス プ ラ チ ン(Cisplatin,Cis-diamminedichloroplatinumII)原 化 薬 株 式 会 社(東. 京)か. ら供 与 を 受 け た.原. 末 は 粒 子 径 が75∼500μmで. 少 量 で ラ ッ トの 肝 動 脈 を 閉 塞 す る 危 険 性 が あ る の で,璃 最 大 径20μmに. な る よ う に 調 製 し た.そ. の 粉 末1mgを. 洋 電 機 株 式 会 社,東. ち に 使 用 し た.α. ト コ フ ェ ロ ー ル(ビ. か ら 供 与 を 受 け た.そ. あ り,. 璃 乳 鉢 で 細 か く粉 砕 し,. 油 性 造 影 剤 リ ピ オ ドー ル. (LipiodolUltra-fluide,LaboratorieGelbe,France)0。1mlに 浄 機(SUW-150,三. 末は日本. 音波 洗. 用 い て 懸 濁 状 態 に し,調. 整後 直. 京)を. 混 和 し,超. タ ミ ンE)は. の 他 の 試 薬 は 和 光 純 薬,お. エ ー一ザ イ 株 式 会 社(東. 京). よ びSIGMAの. い ず れ も分 析. 十 二 指 腸 動 脈 内 に 約25Gの. テ フ ロ ンチ ュ ー. 用 試 薬 を 用 い た. 2.方. 法. 2.1.カ. ニ ュ レー シ ョ ンに よ る動 注. ネ ン ブ タ ー ル 麻 酔 下 に 開 腹 し,胃. ブ を 総 肝 動 脈 あ る い は 上 腸 間 膜 動 脈 に 向 け て 挿 入 し た.15匹 よ う に5匹. つ つ3群. に 分 け,カ. リ ピ オ ド ー ル 群:リ ml・. チ ン1.Omg・. ニ ュ ー レ よ り肝 動 脈 内 投 与 を 行 っ た.す. ピ オ ド ー ル0.1mlの. シ ス プ ラ チ ン1.Omg懸. 濁 液,ビ. ビ タ ミ ンE1.25mg懸. 2倍 量 を 投 与 し た.な 生 理 食 塩 液0.2mlを. お,上. み,シ. タ ミ ンE群:リ. 1. Total. Survival. No. of rats. C i S p1. Vi. e. p i o d 0. t a in. n. n. E. シス プ ラ. た上 腸 間膜 動 脈 へ は そ れ ぞ れ. rate. of. the. No. of survival rats. 通 り で あ る.. rat. Survival. 8. 1 0 0. 6. 6. 1 0 0. 8. 3 2. 6. 8 5. 25. 7. —5—. rate. (%). 8. 1. a t. ピ オ ド ー ル0,1. ピ オ ド ー ル0.1ml・. い た ラ ッ ト の 匹 数 はTable1の. administrated. Li. な わ ち,. 腸 間膜 動 脈 の生 化学 的 検 索 の た め に生 食 群 と して. Table. S a 1 in. ス プ ラ チ ン 群:リ. 濁 液 で あ る.ま. 投 与 し た.用. Group. の ラ ッ トを 以 下 の. 7.
(8) 2.2.X線. 学 的検 索. シ ス プ ラ チ ン ・ リ ピ オ ド ー ル 懸 濁 液 投 与 に よ り,上. 腸 間 膜 動 脈 に器 質 的病 変. が 発 生 す る か 否 か を 検 討 す る た め に 薬 剤 投 与4日 後 に ネ ン ブ タ ー ル 麻 酔 下 に 大 動 脈 か ら 造 影 剤(50%硫 X線. 酸 バ リ ウ ム ・5%ゼ. 撮 影(40Kv,3mA,15sec)を. 2.3.電. 行 っ て,狭. ラ チ ン 混 合 液)を. 注 入 し た 後,軟. 窄 の 有 無 を 観 察 し た.. 顕 に よ る形 態 学 的 検 索. 投 与4日. 後,ネ. た 後,2.5%グ. ン ブ タ ー ル 麻 酔 下 に 開 胸 し,左. 心 室 よ り生 理 食 塩 液 で 灌 流 し. ル タ ー ル ア ル デ ビ ド溶 液 で 灌 流 し,肝. 脈 を 固 定 し た.こ. れ ら の 動 脈 を 分 離 し た 後,1%オ. ン に 包 埋 し た.1μmの. ら に 超 薄 切 片 を 作 成 し て,透. 作 所,東. 観 察 し た.. 2.4.生. 化 学 的検 索. 投 与4日. 後,ネ. ス ミ ウ ム 酸 で 固 定 後,エ. 切 片 を 作 成 し てToluidineblueで. 鏡 で 検 索 し,さ 京)で. 動脈 あ るいは上 腸間膜動 ポ. 染 色 した後 に光 学 顕 微. 過 型 電 子 顕 微 鏡(S-800,日. 立製. ン ブ タ ー ル 麻 酔 下 に 上 腸 間 膜 動 脈 を 摘 出 し,0.25Msucrose-. 10mMTrisbuffer(PH7.5)中. で 氷 冷 下 に ホ モ ジ ナ イ ズ し た 後,1万. 回 転10分. 間. で 遠 心 分 離 し た 上 清 を 用 い てsuperoxidedismutase(SOD,Oyanagui法)13, Na/K-ATPase(LamersandStinis法)14お Bodansky法)15の. 活 性 を 測 定 し た.酵. wayanalysisofvariance)で4群 2群. 間 の 差 をStudent'ttestに. 結. 果. 1.肝. 動 脈 の病 変. Fig.2∼5は 動 脈 で,内 列 し,管. よ び5'-nucleotidase(Songand 素 活 性 の 比 較 に は,ま. 間 の 比 較 を 行 っ た 後,有 よ り 検 定 し,P〈0.05を. ずANOVA(one 意 で あ れ ば個 々 の. 有 意 と し た.. 肝 動 脈 の 病 変 を 示 す 電 顕 写 真 で あ る.肝. 動 脈 は典 型 的 な 筋 型 小. 腔 側 よ り 一 層 の 内 皮 細 胞 ・内 弾 性 板 及 び2∼3層. の平 滑 筋細 胞 が 並. 腔 を 輪 状 に と り ま い て い る.. リ ピ オ ド ー ル の み を 投 与 し た ラ ッ ト の 肝 動 脈 で は,Fig.2に こ れ ら3者 の 構 造 は い ず れ も 良 く 保 た れ て お り,壁 た. 一6一. み られ る よ う に. 構 造 の破 壊 は認 め られ な か っ.
(9) Fig.. 2. Hepatic. artery. of control. No pathological endothelial. findings. are. seen. in. cells (EN) or medial smooth. cells (SM) . Internal preserved.. rat. elastic. membrane. the muscle. (EL) is well. (Bar =1 kt). シ ス プ ラ チ ン群 で は 内 皮 細 胞 は広 範 囲 に 剥 離 消 失 し,一 部 に は再 生 像 が 認 め られ た.ま. た,Fig.3に. み られ る よ う に 内 膜 内 に 幼 若 な 平 滑 筋 細 胞 と思 わ れ る. 不 整 形 の細 胞 の 増 殖 が み られ,内 障 害 の 最 も 高 度 の もの で はFig.4に. 膜 の 著 しい 肥 厚,内. 腔 の狭 小 化 が 認 め られ た.. み ら れ る よ う に,内. 皮 細 胞,平. 滑 筋細 胞. 共 に 著 し く障 害 さ れ て お り,壁 構 造 の 崩 壊 が 著 明 で あ っ た. 一方. ,ビ. タ ミ ンEを 併 用 した 群 で は,Fig.5に. 中 膜 に 浮 腫 状 の 変 化 が 認 め ら れ た が,内 ず,シ. み られ る よ う に 内 皮 下 層 及 び. 皮 細 胞 や 平 滑 筋 細 胞 に は 著 変 は み られ. ス プ ラ チ ン に よ る細 胞 障 害 は 明 らか に 抑 制 さ れ た. 一7一.
(10) Fig.. 3. Hepatic. artery. of. cisplatin-administered. Endothelial. cells were. cells (rEN). were observed. intima. Marked and irregular modified in intima.. detached. thickening muscle. (Bar =1,u ). regenerating. on the surface of intima. shaped-smooth. smooth. and. rat of the. was observed. muscle cells, so-called. cells (mSM),. were seen.
(11) Fig.. 4. Hepatic Marked obvious destroyed.. artery. of cisplatin-treated. degeneration and. of. internal. (Bar =1. elastic. ). intima. rat and. membrane. media. (EL). was was.
(12) Fig.. 5. Hepatic Slightly. artery. of tocopherol-treated. edematous. subendothelial. space. changes and. rat. were. around. found medial. in smooth. muscle cells. However, endothelial. cells (EN). medial smoothmuscle. were well preser. ved. (Bar =1 g). cells (SM). and.
(13) 2.上. 腸間 膜 動 脈 の病 変. 2.1.生. 存率. Table1は,各. 実 験 群 に お け る ラ ッ トの 生 存 率 を 示 し て い る.リ. ピオ ド ー ル. 単 独 投 与 群 で は 投 与1週 間 後 で も 死 亡 す る も の は み ら れ な か っ た が,シ チ ン 群 で は 投 与 後 早 期 に 衰 弱 が み ら れ,4日 得 た ラ ッ トは25例. 中8例. で あ っ た.一. で は 衰 弱 す る も の は 少 な く,4日 2.2.X線. 方,こ. 後 ま で に1例. 後 ま で に17例. ス プ ラ. が 死 亡 し,検. れ ら に ビ タ ミ ンEを. 索 し. 併 用 し た群. の み が 死 亡 し た.. 学 的検索. 上 腸 間 膜 動 脈 に 大 動 脈 か ら 造 影 剤 を 注 入 す る と,生 トで はFig.6Aの. よ う に 上 腸 間 膜 動 脈 の 末 梢 ま で 均 一 に 造 影 さ れ,径. 認 め ら れ な か っ た.一. Fig.6. 食 液0.2m1動. 方,シ. 注 した ラ ッ の不 同 は. ス プ ラ チ ン ・ リ ピ オ ドー ル 懸 濁 液 を 動 注 し た ラ ッ. X-rayphotographsofmesentericartery A:controlratB:cisplatin-treatedrat Irregularnarrowingwasfoundincisplatin-treated rat. 一11一.
(14) トで は,Fig.6Bの が 認 め ら れ,動. よ う に ほ ぼ 全 域 に 血 管 内 腔 の 不 整 化,狭. 小 化,け. ば立 ち像. 脈 病 変 の 発 生 が 推 測 さ れ た.. 2.3.電. 顕 に よ る形 態 学 的 検 索. Fig.7は. 対 照 群 で あ る リ ピ オ ドー ル の み を 投 与 した ラ ッ トの 上 腸 間 膜 動 脈 末. Fig.7. Mesentericarteryofcontrolrat Mildvacuolicchanges(V)werefoundin endothelialcells(EN).Nopathologicalchanges wereobservedininternalelasticmembrane(EL) ormedialsmoothmusclecells(SM).(Bar=1μ).
(15) 梢 部 の 電 顕 像 で あ る.一 層 の 内 皮 細 胞 と そ の 直 下 に 内 弾 性 板 さ らに 平 滑 筋 細 胞 が 認 あ られ る.内 皮 細 胞 の 一 部 に 空 胞 の 形 成 が 認 め られ た が,そ. の他 に異常 を. 示 す 所 見 は な く,動 脈 壁 の 構 造 は良 く保 た れ て い た. そ れ に 対 し,シ. Fig.8. ス プ ラ チ ン群 で は,Fig.8に. Mesentericarteryofcisplatin-treatedrat Markedvacuolicchanges(V)wereseenin endothelialcells(EN).Internalelasticmembrane (EL)weredestroyedbysmoothmusclecell (arrow)andmodifiedsmoothmusclecells(mSM) wereobservedinthickenedintima.(Bar=1μ). み られ る よ うに内皮 細 胞 に は著.
(16) しい 空 胞 の 出 現 が み ら れ,ま して お り,所. た 内 皮 下 層 は 拡 大 し内 弾 性 板 と の 間 は 浮 腫 状 を 呈. 々 不 整 な 形 を 呈 す る 幼 若 な 平 滑 筋 細 胞 が 散 見 さ れ た.内. 大 き く 弩 曲 して,径. が 不 同 と な り,所. 弾性 板 は. 々 に 断 裂 が 認 め られ た.平. 滑 筋 細胞 は不. 整 形 を 呈 し,内 弾 性 板 の 間 隙 に 向 う突 起 様 構 造 が 認 め られ た.動. 脈 壁 の構造 は. 著 し く そ こ な わ れ て い る が,血 一 方 ,ビ. タ ミ ンE群. Fig.9. 小 板 の 付 着 は 認 め られ な か っ た.. で は,Fig.9に. み られ る よ う に 内 皮 細 胞 に 多 数 のvilliが. Mesentericarteryoftocopheroltreated-rat Microvilliandvacuolicchanges(V)werefoundin endothelialcells(EN).Milddegenerativechanges wereseenininternalelasticmembrane(arrow), (Bar=1μ). 一14一.
(17) み ら れ,ま. た 内 皮 下 層 は 浮 腫 状 を 呈 し,内. 破 壊 が 認 め ら れ た が,そ. 弾 性 板 に も平 滑 筋 細 胞 の 突 起 に よ る. の 程 度 は シ ス プ ラ チ ン 群 に 比 べ て 明 ら か に 軽 微 で あ り,. 動 脈 壁 の 構 造 は ほ ぼ 保 た れ て い た. 2.4.生. 化 学 的 検索. Fig.10は. 代 表 的 なsuperoxideanionの. て い る,生. 消 去 系 で あ るSOD活. 食 液 の み を 投 与 し た 対 照 群 に 比 べ,リ. Fig㌧10Superoxidedismutaseactivityinmesentericartery ■Saline,皿1Lipiodol,目Cisplatin,翅VitaminE Mean±SE,ANOVA:P<0.01amongfour 9「oups・ 崇P〈0,01cornparedtoSaline ★P〈0.05comparedtoCisplatin. 一15一. 性 の比較 を示 し. ピ オ ドー ル 群 で は わ ず か に 低.
(18) 値 を 示 す 傾 向 が み ら れ た が 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た.シ 生 食 群 に 比 べSOD活. 性 は 有 意 に 低 値 で あ っ た が,ビ. ぼ 同 様 の 活 性 が み ら れ,シ 一方. ,細. タ ミ ンE群. ス プ ラ チ ン群 で は で は生 食 群 と ほ. ス プ ラ チ ン群 に 比 べ 有 意 に 高 値 を 示 し た 。. 胞 膜 関 連 酵 素 で あ るNa/K-ATPaseは,Fig.11に. み ら れ る よ う に,. リ ピ オ ドー ル 群 で は 生 食 群 よ り や や 高 い 活 性 を 示 し た が シ ス プ ラ チ ン 群 で は こ れ ら に 比 べ 著 し く 低 い 活 性 を 示 し た.ビ. タ ミ ンE群. で は,シ. Fig.11Na/K-ATPaseactivityinmesentericartery ■Saline,[囮Lipiodol,∈. ヨCisplatin,翅VitaminE. Mean±SE,ANOVA:P<0.01amongfour groups・ 搬P〈0.050rmorecomparedtoSaline ★P〈0.05comparedtoCispla七in. 一16一. ス プ ラ チ ン群 に 比.
(19) べ 有 意 に 高 い 活 性 が 認 め ら れ た. し か し,同. じ 細 胞 膜 関 連 酵 素 で あ る5'-nucleotidaseは,Fig.12に. う に い ず れ も ほ ぼ 同 様 の 値 を 示 し,4群. Fig.12. の 間 に 有 意 の 差 は 認 め ら れ な か っ た.. 5'-nucleotidaseactivityinmesentericartery ■Saline,皿Lipiodol,∈ Mean±SE,ANOVA:notsignificant 楽P<0.05comparedtoSaline. み られ る よ. ヨCisplatin,囮VitaminE.
(20) 肴. 察 抗 癌 剤 動 注 療 法 に 伴 う 動 脈 障 害 は 臨 床 的 に し ば し ば 経 験 さ れ て お り,シ. スプ. ラ チ ン に 関 し て も い くっ か の 臨 床 報 告 が み ら れ る が 艮 鱈 、 そ の 病 因 に関 す る実 験 的 研 究 は 極 め て 乏 し い.上. 田 ら1a19は,家. 抗 癌 剤 に よ る 動 脈 障 害 を 検 索 し,内. 兎 の耳 介 動 脈 や 大 腿 動 脈 を 用 い て. 膜 の 浮 腫 状 変 化 や そ れ に も と つ く血 栓 の 形. 成 が 狭 索 や 閉 塞 に 関 与 し て い る こ と を 明 ら か に し た.し 障 害 のpathogenesisに. か し この よ う な 内 膜 の. 関 し て は 不 明 の ま ま 残 さ れ て い る.今. 回 ラ ッ ト を 用 い,. ヒ トの 場 合 と 同 様 に 肝 動 脈 に 抗 癌 剤 シ ス プ ラ チ ン を 注 入 し,4日 変 化 を 検 索 し た と こ ろ,著. 後 の動 脈 壁 の. しい内 皮細 胞 障害 と内皮 下 の浮 腫 及 び中 膜 平 滑 筋 細. 胞 の 変 性 等 が 認 め ら れ た.上. 述 の 上 田 ら の 研 究 と は,対. の 種 類 と 濃 度 な ど が 異 な る も の の,内. 象 と し た動 脈 や 抗 癌 剤. 皮 の 障 害 に 関 し て は ほ ぼ 一 致 した 所 見 が. 認 め ら れ た. こ の よ う な シ ス プ ラ チ ン ・ リ ピ オ ドー ル 投 与 に よ る 内 皮 障 害 の 発 生 機 序 に 関 す る 研 究 は 全 く な さ れ て い な い が,同. じ 抗 癌 剤 で あ るadriamycinに. よ る心 筋. 障 害 に 関 し て は 基 礎 的 に も 多 く の 研 究 が な さ れ て い る2G-23.Tappe1ら24が 障 害 に 対 す る フ リ ー ラ ジ カ ル の 役 割 を 明 ら か に して 以 来,数 が な さ れ,adriamycinに. 細胞. 多 くの 実 験 的 研 究. よ る 心 筋 障 害 に 関 して も フ リ ー ラ ジ カ ル に よ る 細 胞 膜. 脂 質 過 酸 化 が 明 ら か に さ れ た25 29.従. って 抗 癌 剤 動 注 に よ る 動 脈 病 変 の 発 生 に. も フ リ ー ラ ジ カ ル に よ る 同 様 の 機 序 が 推 測 さ れ た. そ こ で,こ. の よ う な 障 害 を 予 防 す る 目 的 で ビ タ ミ ンEを. 態 学 的 に 障 害 の 程 度 は 明 ら か に 軽 度 に な り,内 ら れ た.ビ. タ ミ ンEは. 併 用 し た と こ ろ,形. 皮 障 害 が 抑 制 され る こ とが 認 め. 脂 質 過 酸 化 に 対 す る 代 表 的 な 防 御 系 で あ る こ と か ら,シ. ス プ ラ チ ン投 与 に よ る 内 皮 の 障 害 は フ リ ー ラ ジ カ ル に よ る 膜 脂 質 の 過 酸 化 に よ る こ と が 示 唆 さ れ た. そ こ で こ の 仮 説 を 実 証 す る た め に 上 腸 間 膜 動 脈 を 用 い て 形 態 学 的,生 検 索 を 行 っ た.シ こ と がX線. 化 学的. ス プ ラ チ ン投 与 に よ り上 腸 間 膜 動 脈 で も動 脈 病 変 の 発 生 す る. 像 で も,ま. た 形 態 学 的 に も 認 あ ら れ,大. 量 の材 料 を得 る こ とが 困 難. な 肝 動 脈 の 代 わ り に 上 腸 間 膜 動 脈 を 用 い る こ と が 可 能 で あ る こ と が 実 証 さ れ た. ま た ビ タ ミ ンE投. 与 に よ る 防 御 効 果 は 上 腸 間 膜 動 脈 に お い て も 明 ら か で,投 一18一. 与.
(21) 群 で は 著 し い 死 亡 率 の 減 少 及 び 病 変 の 軽 減 が 認 め ら れ た.上. 述 の 上 田 らの 研 究. で は ス テ ロ イ ド投 与 に よ り 病 変 の 抑 制 が 認 め ら れ る こ と が 報 告 さ れ て い る.し か し,予. 備 実 験 に お い て ス テ ロ イ ド の 効 果 を 検 討 し た と こ ろ,併. 4日 以 内 に 死 亡 し,抑 原 因 に 関 し て は,使. 制 効 果 は 認 め ら れ な か っ た.こ. 用 群 は全例 が. の よ うな結 果 の不 一 致 の. 用 し た ス テ ロ イ ドの 種 類 や 投 与 方 法 の 相 違 に よ る もの と思. わ れ る が 詳 細 は 不 明 で あ る. 上 述 の よ う に シ ス プ ラ チ ン に よ る 動 脈 障 害 が フ リー ラ ジ カ ル に よ る こ と を 明 ら か に す る た め に,代 測 定 す る と,シ. 表 的 なsuperoxideanionのscavengerで. あ るSOD活. ス プ ラ チ ン 群 で は 明 ら か に 低 下 し て お り,フ. 与 が 強 く 示 唆 さ れ た.さ こ と に よ り,フ. ら に ビ タ ミ ンE投. 与 に よ りSOD活. 性 を. リー ラ ジ カ ル の 関 性 の 上 昇 が み られ た. 測 さ れ た.す. リー ラ ジ カ ル に よ る 膜 脂 質 の 過 酸 化 が 防 止 さ れ て い る こ とが 推 な わ ち,リ. ピ オ ドー ル ・ シ ス プ ラ チ ン 投 与 に よ る 動 脈 病 変 は シ ス. プ ラ チ ン に よ り生 じ る セ ミ キ ノ ン ラ ジ カ ル あ る い は そ の 他 の フ リ ー ラ ジ カ ル に よ る 脂 質 過 酸 化 に よ る も の で,従. っ て,代. よ り 動 脈 病 変 は 防 止 さ れ る と 考 え ら れ る.こ 連 酵 素 で あ るNa/K-ATPase活 ビ タ ミ ンE群. 表 的 な 抗 酸 化 剤 で あ る ビ タ ミ ンEに れ ら の 結 果 は,代. 表 的 な細 胞膜 関. 性 が シ ス プ ラ チ ン 群 で は 著 し く 低 値 で あ る が,. で は そ の 低 下 が 抑 制 さ れ て い る こ と か ら も 裏 付 け ら れ た.. し か し,同. じ細 胞 膜 関 連 酵 素 で あ る5'-nucleotidaseに. は 差 が 認 め られ な か っ. た こ と か ら本 実 験 条 件 で は 平 滑 筋 細 胞 の 細 胞 膜 が 完 全 に 障 害 さ れ て い る の で は な く 一 部 の 機 能 は ま だ 保 た れ た 状 態 に あ る こ と を 示 し て い る.本 こ の よ う な 条 件 下 で は,ビ. タ ミ ンE群. に 保 た れ て い る こ と を 示 し て お り,従 く 保 た れ て お り,形 る.し. か し,シ. る 局 在,ま. 実 験 の 結 果 は,. で は 細 胞 膜 の 機 能 が よ り正 常 に 近 い状 態 っ て ビ タ ミ ンE群. で は細 胞 膜 の機 能 が良. 態 学 的 に 動 脈 壁 の 病 変 が 軽 度 で あ る こ と と良 く一 致 して い. ス プ ラ チ ン投 与 に よ り発 生 す る ラ ジ カ ル の種 類 や 細 胞 内 に お け. た そ れ ら に よ る 脂 質 過 酸 化 の 機 序 に 関 し て は 不 明 で あ り,今. 後解 明. さ れ る べ き課 題 で あ る 。. 結 1.ラ. 論 ッ ト肝 動 脈 に お け る シ ス プ ラ チ ン 動 注 後 の 病 変 は,内 一19一. 皮 お よ び 中膜平 滑.
(22) 筋 細 胞 の 変 性 で あ っ た.上. 腸 間 膜 動 脈 に お い て も 同 様 で あ っ た.. 2.ビ. タ ミ ンEの. 同 時 投 与 に よ り,動. 3.シ. ス プ ラ チ ン投 与 に よ り,上. 脈 病 変 の 発 生 は 明 ら か に 抑 制 さ れ た.. 腸 間 膜 動 脈 に お け るSOD活. ま た 細 胞 膜 関 連 酵 素Na/K。ATPaseも. 性 は 著 し く低 下 し,. 同 様 に 低 下 し た.. 4.こ. れ ら の 酵 素 活 性 の 低 下 は ビ タ ミ ン ンE投. 与 に よ り 明 ら か に 防 止 さ れ た.. 5.以. 上 の 結 果 よ り シ ス プ ラ チ ン動 注 に よ る血 管 障 害 は フ リ ー ラ ジ カ ル に よ. る 細 胞 膜 脂 質 過 酸 化 に よ る 事 が 示 唆 さ れ た.. 謝. 辞 稿 を 終 え る に あ た り御 指 導 御 校 閲 を 賜 り ま し た 近 畿 大 学 医 学 部 放 射 線 医 学 教. 室石田. 修 教 授 に深 甚 な る謝 意 を 表 し ま す.ま. 直 接 御 指 導,御. た 本 研 究 を 遂 行 す る に あ た り,. 助 言 を 賜 り ま し た 第 一 病 理 学 教 室 伊 藤 浩 行 教 授 に 深 謝 致 します.. 本 論 文 の 要 旨 は,第238回 に お い て 発 表 し た.. 日本 医 学 放 射 線 学 会 関 西 地 方 会(平. 成5年2月).
(23) 文 1.中. 献 熊 健 一 朗 、 田 代 征 記 、 上 村 邦 紀 、 今 野 俊. 光 、 田 中 道 宣 、 横 山 育 三.進. 行 肝 癌 に 対 す る 肝 動 脈 結 紮 効 果 増 強 の 試 み 一 特 に 結 紮 肝 動 脈 内 油 性 制 癌 剤 注 入 に つ い て 。. 日 独 医 報1979;24:675-682.. 2.KonnoT,MaedaH,IwaiK,etal.Effectofarterialadministrationof highmolecularweightanticanceragentSMANCSwithlipid lymphographicagentonhepatoma;apreliminaryreport.EurJCancer ClinOnco11983;19:1053-1065. 3.IwaiK,MaedaH,KonnoT.Useofoilycontrastmediumforselective drugtargetingtotumor;EnhancedtherapeuticeffectandX.rayirnage. CancerRes1984;44:2115-2121. 4.KonnoT,MaedaH,IwaiK,eta1.Selectivetargetingofanticancer drugandsimultaneousimageenhancementinsolidtumorsbyarterially administeredlipidcontrastmedium.Cancer1984;54:2367-2374. 5.松. 井. 修 、 高 島. っ い て 一Lipiodol単. 力 、 角 谷 真 澄. ら.肝. 癌 内Lipiodo1集. 積 及 び 停 滞 機 序 に. 独 動 注 例 に お け る 検 討 一 。 日 本 医 放 会 誌1987;47:1395-. 1404. 6.淀. 野. 啓 、 樽 沢 孝 二 、 兼 平 二 郎. ら.原. ピ オ ド ー ル(CDDP・LPD)化. 発 性 肝 癌 に対 す る シ ス プ ラ チ ン ・ リ 学 塞 栓 療 法 一主 と して 肝 細 胞 癌 に っ い. て 一 。 癌 と 化 学 療 法1986;13:3476-3482. 7.柴. 田 淳 治 、 木 村 俊 一 、 近 沢 秀 人 (LPS)に. ら.リ. ピ オ. よ る肝 細 胞 癌 の 動 注 化 学 療 法 。. ド ー ル 中 シ ス プ ラ チ ン懸 濁 液 そ のII一. 臨 床 的 検 討 一 。 日 癌. 治1988;23:2570-2759。 8.高. 柳 和 弘 、 山 本 匡 介 、 尾 崎 岩 太. ら 。 シ ス プ ラ チ ン(ブ. リ プ ラ チ ン)・. レ シ. チ ン ・ リ ピ オ ドー ル 懸 濁 液 に よ る 肝 細 胞 癌 の 動 注 化 学 療 法 。 臨 床 と 研 究 1990;67:284-287. 9.福. 島 昭 二 、 岸 本 修 一 、 林 良 樹 ら.リ PS)に. ピオ. よ る肝 細 胞 癌 の 動 注 化 学 療 法 。. ド ー ル 中 シ ス プ ラ チ ン 懸 濁 液(L そ の1-LPSの. 調 製 と家 兎 肝. 癌 モ デ ル に お け る 肝 動 脈 内 投 与 に よ る 制 癌 効 果 一 。 日 癌 治1988;23:2743一 一21一.
(24) 2749,. 10.. 川 上. 朗.シ. ス プ ラ チ ン ・ リ ピオ ドー ル 懸 濁 液 の 経 肝 動 脈 内 投 与 の ラ ッ ト. 肝 癌 に お よ ぼ す 影 響 。 近 畿 大 医 誌1990;15:209-224.. 11.. 小 野 幸 彦.シ. ス プ ラ チ ン ・ リ ピ オ ドー ル の 経 肝 動 脈 お よ び 経 門 脈 併 用 投 与. に よ る ラ ッ ト 肝 癌 へ の 影 響 。 近 畿 大 医 誌1991;16:203-217.. 12.. 小 野 幸 彦 、 吉 岡 寛 康 、 岡 藤 龍 正 ら.シ. ス プ ラ チ ン脂 溶 性 誘 導 体 の 経 肝 動 脈. 投 与 に よ る ラ ッ ト 肝 癌 へ の 影 響 。 日 癌 治1992;27:49-58.. 13.. qyanaguiY.Reevaluationofassaymethodsandestablishmentofkit forsuperoxidedismutaseactivity.AnalBiochem1984;142:290-296.. 14.. LamersJMJ,StinisJT.AnelectrogenicNa/Caantiporterinaddition totheCapumpincardiacsarcolemma.BiochimBiophysActa1981; 640:521-534.. 15.. SongCS,BodanskyO.Subcellularlocalizationandpropertiesof5'nucleotidaseintheratliver.JBiolChem1967;242:694-699.. 16.. DollDC,RingenbergQS,YarbroJW.Vasculartoxicityassociated withantineoplasticagents.JClinOncol1986;4(9):1405-1417.. 17.. IcliF,KaraQguzH,DincQID.Severevasculartoxicityassociatedwith cisplatin-basedchemotherapy.Cancer1993;72(2):587-593.. 18。. 上 田 英 二 、 佐 古 正 雄 、 廣 田 省 三 ら.抗. 癌 剤 動 注 療 法 の 血 管 系 へ の 影 響 に 関. す る 基 礎 的 研 究 。 日 本 医 放 会 誌1989;49:1430-1432.. 19.. 上 田 英 二 、 佐 古 正 雄 、 廣 田 省 三.抗. 癌 剤 動 注 療 法 の 動 脈 壁 に 及 ぼ す 影 響 一. 実 験 的 並 び に 臨 床 的 検 討 一 。 日 本 医 放 会 誌1992;52:960-970.. 20.. OlsonHM,CapenCC.Subacutecardiotoxityofadriamycinintherat。 Biochemicalandultrastructualinvestigations.LabInvest1977;37;386394.. 21.. DoroshowJH,LockerGY,MyersCE.Experimentalanimalmodelsof adriamycincardiotoxicity.CancerTreatRep1979;63:855-860.. 22.. SingalPK,DeallyCMR,WeinbergLE.Subcellulareffectsofadriamycin intheheart.Aconcisereview.JMolCellCardio11987;19:817-828.. ∼22一.
(25) 23. Southorn. PA, Powis G. Free. and biologic 24. Tappel. reactions.. radicals. in medicine.. Mayo Clin Proc. AL. Lipid peroxidation. I. Chemical. nature. 1988 ; 63 : 381-389.. damage. to cell components.. Fed Proc. 1973 ; 32 : 1870-1874. 25. Myers. CE, Macgure. Adriamycin. tumor. The role. response.. 26. Fridovich 27. Keizer. of lipid. HG,. Pinedo. AK,. radicals.. Schuurhuis. review. Pharmacol. Randhawa. dysfunction. of oxygen. HW,. A critical. of cardiotoxicity. V,. peroxidation. K, Young RC.. in cardiac. toxicity. of free. Ther. Singal. in vitro is mediated. GI,. Science 1978 ; 201 : 875-880. Joenje. H.. radicaldependent. Doxorubicin mechanisms. 1990 ; 47 : 219-231. PK.. Adriamycin-induced. by free radicals.. myocardial. Am J Physiol. 261: H989-H995. 29. Torii. M,. vulnerability. Ito. H,. Suzuki. T.. in hypertrophied. 1992 ; 57 : 29-38.. and. Science 1977 ; 197: 165-167.. I. The biology. (adriamycin). 28. Lee. WP, Liss RH, Ifrim I, Grotzinger. Lipid. peroxidation. SHR myocardium.. and. myocardial. Exp Mol Pathol. 1991 ;.
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