古 屋 大 学 科 学 技 術 振 興 機 構 Ｊ
亜 素酸塩触媒 用い天然型 ン E 高効率 斉合 ：
学活性 ン系医薬品 開発 製造 応用 期待
果 以 業 研究領域 研究課題 得 戦略的創造研究推進 業 型研究 Ｃ Ｅ
研 究 領 域： ン ン 向 高機能 構造体 創出 研究総括：入江 浩 立教大学 理学部 教授
研究課題 ： 酸 塩基複合型超 子動的錯体 鍵 高機能触媒 創製 研究代表者：石原 一彰 古屋大学 大学院工学研究科 教授
研 究 期 間： ～
古屋大学大学院工学研究科化学 生物工学専攻 石原一彰教授 ヤ
ッ 助教 林裕樹 博士後期課程2 生 学活性 亜 素酸塩触媒 斉 酸化的 員環化 応 開発 天然型 ンE - 類 代表さ
生物活性 ン類 形式的 斉全合 遉
抗酸化作用 持 ンE 代表さ ン類 多 化合物 あ 望 薬理活性 強い 学異性体 遥択的 合 求 石原教授 毒性 資源 足 懸念さ 遤移金属 代替元素 日 豊富 資源 あ
素 着目 環境 優 い 学活性 亜 素酸塩触媒 用い 酸化的 員環 化 応 開発 法 開発 ン E 全 -, -, -, -
及び 体 や様々 生物活性 ン類 学活
性鍵合 中間体 高 率 高遥択的 斉合 う 応
系 炭酸 添 触媒回転数 TON 10倍以 向 さ
触媒 削減 実現
果 医薬品 製造 や新薬 開発研究 生 さ 大い 期 待さ
研究 果 2014 7 18日 米国東部時間 米国科学雑誌 Science 開 さ
＜研究 背景 経緯＞
天然物 ン骨格 生物活性物質 多 見 多彩
生物活性及び構造的特徴 様々 学活性 ン化合物 医薬品 製造さ い 図 図1 示 ン誘導体 赤色 示さ 子構造 一般
ン 呼び 代表的 例 抗酸化作用 ン
E 主 ッ や MDL-73404 活性阻害剤 あ
ン A 抗 作用 示 Merck 社 C48 や 高血 治療薬 あ 還元酵素阻害作用 持 SNK-860 挙
図1. 医薬品 利用さ い ン誘導体 例
中 特 医薬品 食品 飼料 広 含 疾
病 治療 栄養補給 酸化防 剤 利用さ い 市販 9
割以 合 品 DL- - 3 炭素原子 8種
類 異性体混合物 図 2 一方 市販 学活性体 D- ほ
植物油 抽出 , , , - 混合物 化 半合 法
製造さ い 生理活性 ン環 2 立体化学
大 異 D- -体 最 強い わ い 含
ン化合物 斉合 法 い 数多 報告さ 多
遤移金属触媒 ッ ン 応 あ 触媒 含 金属種 最終生
物 完全 除 困 あ 毒性 懸念さ 製造
課題 あ 実用的 いえ
HO
O
NH3 TsO–
O N
H
O
OH OH
F F
HO
O CO2H Trolox (Antioxidant)
Nebivolol (b 1 Receptor Blocker)
O O CO2H
PPARa /g Agonist (Merck Co.) MDL-73404 (Antioxidant)
O OH
O O
F
Cl
Clusifoliol
(Medicine for Malignant Tumors) O**
R1
Chiral Chroman
R2 R3
O OH
HO
(Dihydro)Daedalin A (Tyrosinase Inhibitor) HO
R1 R2
O
Tocopherols (Antioxidant, Anticancer) R1, R2 = Me, Me (a ); H, Me (b ); Me, H (g); H, H (d)
図2. 8種類 異性体
一方 石原教授 安全性 比較的高 安価 過酸化水素水 tert-
TBHP 酸化剤 用い 遤移金属 含 い毒性 少 い第四級 ン R4NI in situ 調製さ 亜 素酸塩(R4NOI) 触媒 酸化 的 ッ ン 応 脱水素型 ッ ン 応 開発 世界 駆
図3 酸化 応 害 物質 生 室温 いう穏や 条件 応 進行 点 大 利点 あ 極 環境 やさ い 応 いえ
図3. 亜 素酸塩 触媒 酸化的 ッ ン 応
酸化 応 I 対 ン 導入 原理的
斉酸誘導 可能 例え 2010 触媒 第四級 ン
-
HO O
HO O
HO O
HO O HO
O HO
O HO
O
HO O
R R R
R R S
R S R
R S S S R R
S R S
S S R
S S S
HO
O
DL-a -Tocopherol (合成型ビタ ミ ンE)
D-a -Tocopherol (天然型ビタ ミ ンE) 生理活性に こ 位置 立体化学が一番重要
2 5
7 8
1376 世界 学術及び産業 大 ン え 結果 研究 果
当該 大 関連研究 世界中 急速 広 示 い
基質 基 隣接基 N- 基 高い 斉 率
遉 第四級 ン ン 設計 京都大学 丸岡啓
教授 開発さ 相間移動触媒 型第四級 ン ン
最適
図4. 第四級 ン 用い - ン
斉酸化的 五員環化 応
(M. Uyanik, H. Okamoto, T. Yasui, K. Ishihara Science 2010, 328, 1376)
＜研究 内容＞
今回 研究 2010 研究 果 図4 ン鎖 一 長い -
ン 基質 用い 学活性2- ン
誘導体 斉合 可能 あ 考え 研究 実際 多
課題 発生 図5 例え (1)五員環化 応 比 員環化 応 極 遅い
わ (2) 応性 い - ン 基質 用い 触
媒活性種 失活 傾向 あ 五員環化 応 条件 触媒 A 過酸化水素水 使用
長時間撹拌 応 ほ 進行 (3) え 応 進行
[触媒A tert- (TBHP, t-BuOOH) 使用] ン 遥択性
中程 (4) ン E 主 あ - ッ
ン誘導体 基質 用い 場合 電子豊富 部 非常 酸化
さ や 応 優
図5. 2010 五員環化 応 員環化 応 遊い
図6. 予想さ 応機構
図 6 示 予想さ 応機構 考察 種々検討 結果 課題解決 触 媒や基質 ン及び適 応剤 共酸化剤 添 剤 遥択 要 あ わ 図 7 基質 水酸基 OH 保護基 電子求引性基 Ts
応 抑え 触媒 対 ン 長鎖
基 導入 触媒 B 図8 酸化剤 工業的 用 ン
CHP 用い 2- ン誘導体 高 率及び高遥択的 得
10 1 1 mol%
素酸(IOH or IO-) 活性種 安定 (I3) 活性種 あ 明 条件 化さ 亜 素酸塩 衡状態
さ 素酸塩 R4NOIO2 均化 知 い 触媒 応系
適 塩基 活性種 活性化 抑え あ い 活性種 活性種
再活性化 可能 い 考え種々検討 結果 炭酸 う
無機塩基 添 触媒 0.5 mol% 減 触媒回転数 TON 200
向 応性 高い五員環化 TON 2000 向 う 塩基
触媒 効率化 大 効果 発揮 触媒 大幅 減さ
尚 応 ッ 可能 あ 実用化 期待
法 他 や ン類 合 適用 図7 ン
E 全 -, -, -, - 及び 体
高 率 高遥択的 合 特 - -
中 高い抗 作用 持 報告さ 最近注目さ い
活性阻害剤 あ ンAや抗 作用 示 Merck 社 C48 前駆体 様 合
図7. 最適条件 基質適用例
興味深い 基 四置換 基質 」,」’ 置換基 異 軸 斉 持 触媒A B 用い S体 R体 環化生 物 高遥択的
合 両方 結晶化 99% ee 高い 学純
ン 遥択性 い 基 置換基
導入 触媒B 特 効果的
今回 亜 素酸 ン 触媒活性種 あ わ 対
ン 対 ン 応遤移状態 い 置 明
ッ ン 応 応機構自体 明 い 対 ン 窒素原
子近傍 斉環境 ッ ン 応 斉誘導 要 役割 果 い 間遊
いあ ン ン合 効 触媒 A 比 さ高い ン合
効 触媒 B 大 斉環境 鎖 構築
広 深い鍵穴 ン ン中心近傍 配 柔軟性
効 働い 考察 図8
応 生 物 抗酸化作用 示 - や ッ 抗 作用
示 C48 活性阻害剤 あ ン A 全合
学活性鍵合 中間体 用 補助基 基 や
様々 官能基 容易 変換 例え (1)O- ン 基 脱
保護 (2)一回 再結晶操作 (3) 基 変換 -
- 及び ッ 学活性共通鍵合 中間体 99% ee 高
い 学純 合 図 9 図 7 示 他 前駆体 様
生物活性物質 誘導可能 あ 技術 新薬 開発や医薬品 製造
利用 期待さ
図9. 環化生 物 N- 基 除去 生物活性物質 誘導
＜今後 展開＞
環境問題や資源 足 社会問題 深刻化 遤移金属 や
金属 毒性 強い金属資源 応剤や触媒 用い 従来型 機合 化学 脱却
求 い う 背景 近 金属 含 い 機 子触媒 開発
国内外 精力的 進 い ほ 酸あ い 塩基触媒 あ
酸化 還元型 機 子触媒 開発 遅 い 国 資源少国 あ 世 界 素 1/3 産出 い 素 着目 2007 遤移金属 代替元
素 素化合物 触媒的 利用 研究 行 い 研究 果 用い
触媒 素化合物 希薄条件 in situ 調製 応 用い
安全 取 扱う 代替元素 ほ 毒性 い日
豊富 素 用性 強 示 触媒 応 遤移金属 全 使用
生 物 水 酸化剤由来 あ 温和 条件 応 進行
様々 特長 あ 理想 環境 負荷型 応 極 近い
今後 展望 実用化 向 技術 確立 期待さ 技術 従来技術 比 較 爆発性 機過酸や毒性 遤移金属触媒 用い い点 大 特徴
あ 産業界 環境面 大 ッ あ TBHP や CHP ン
工業的 酸化剤 あ 特 応条件 必要 い 工業
的 ッ 可能 技術 展開 期待さ
＜用語解説＞
斉： 子 立体構造 対称性 現象
酸化的 員環化 応： 6 個 原子 鎖状化合物 両 端水素 引 抜い 両 端
原子 う 結合さ 6員環化 応
形式的 斉全合 ： 標的物質 全合 一部 新 開発 既知 合 法 組 合わ 遉 斉全合 形式的 斉全合 いう
酸化的 員環化 応： 6 個 原子 鎖状化合物 両 端水素 引 抜い
両 端 酸素原子 炭素原子 う 結合さ 6 員環化 応
学活性： 鏡像異性体 混合比 偏 い 状態
鍵合 中間体： 全合 際 途中 段階 得 化合物 合 中間体 いう い あ 合 中間体 要 鍵合 中間体 いう
活性阻害剤： ン色素 出 酸化酵素
ン いう 酸 紫外線 当 働 ン 変化
阻害剤 黒色 ン 生 防 効果 あ
： 自 鏡像 合わ い 子 あ いう
体： 鏡像異性体 ： 混合物
ッ ン 応： 化合物 共 結合 繋 応 子内 ッ ン 一
化合物 応点 場合 応点 う ッ ン
環状化合物 合 応
In situ： 場 いう意味 応 内 触媒 調製 単 触媒溶液 応 用い 意味 使用 い
相間移動触媒： 油相 液相 う 異 相間 起 応 促進 物質
型： う 一点 環 繋 構造
ン 遥択性： 化合物 合 際 両鏡像異性体 一方 得
遥択性 ン 遥択性 一般 斉 率 学純 示
ン 法： 物質 単色 当 散乱さ ン線 現 ン線 波長
や散乱強 測定 物質 準 求 物質 定や定 行う
法 ン 法 呼ぶ
軸 斉： 軸 置換基 組 鏡像 合わ い空間的
配置 固定さ い 軸 子
S R体：
配 柔軟性： 単結合 い 回転や孤立電子対 持 原子 い 立体 転 相互 変換可能 空間的 原子 配置 立体配 ン ン いう 立体配 柔軟性 配 柔軟性 あ
＜論文 ＞
High-Turnover Hypoiodite Catalysis for Asymmetric Synthesis of Tocopherols
高活性 亜 素酸塩触媒 用い 類 斉合
