ケトン由来の光学活性α シアノヒドリンの触媒的不斉合成法を開発－構造多様性四置換不斉炭素の構築とキラル合成素子ライブラリーの拡充－

古屋大学大学院工学研究科 研究科長：新美 智秀 化学 生物工学専攻 石原 一彰

教授 い あ 波多 学 ま ぶ 准教授 山川 勝也 やま わ

や 博士後期課程 ₁ 年生 研究チ 不斉触媒 用い 由来 光学活性 _α-

ノ 効率的 合 法 開発 ま

α- ^{ノ 一炭素原子 キ 基 ノ基 結合 機化合物}

総称 キ 基や ノ基 化学変換 容易 官能基 _α- ノ

様 々 光 学 活 性 化 合 物 変 換 こ ま _α- ノ 構造多様

性 例え 光学活性 _α- ノ _α- キ 酸 _α- ノ酸 _-

ノ 用 光学活性化合物 変換 ま こ 化合物 集

キ 合 素子 光学活性原料 中間体 医農薬品 開発 製造 欠

ま 由来 光学活性 ノ い 優 合 法 多数報

告さ 既 工業 製造さ いま 比べ

応性 低 不斉誘導 難 いうえ 生 由来 ノ 分

解 や 応条件 許容範 狭い こ ま 優 製造法 あ ま

ま 由来 光学活性 ノ 構造多様性 四置換不斉炭

素 持 キ 合 素子 価値 極 高い 合 化学者 克服 べ

要 研究課題 いま

今回 々 新規不斉触媒 光学活性 由来 _2- ノ

チ 塩 開発 助触媒 化 チ 共存 チ 化

チ ノ源 用い 不斉 ノ 化 応 ま

十分 可能

こ 不斉触媒技術 用い こ ま 入手困難 あ 市場 高い多品目 光

学活性化合物 製造 こ キ 合 素子 飛躍的 拡充

こ 新規 医農薬品や不斉触媒 開発 製造 一助 期

待さ ま

本研究 果 化学会誌 Angewndate Chemie International Edition

タ ョ ョ (DOI: 10.1002/anie.201510682)

版 _{early view} 掲載さ ま ₍₂₀₁₆ 年 _{2 2} 日 ₎ ま 本論文 本誌 _Cover

Picture ^{用さ 栄誉 けま 本研究 科学技術振興機構} JST ^戦略的

創造研究推進 業 _CREST 研究領域 ョ 向け 高機能

ン由来 光学活性α- アノヒ ン 触媒的不斉合成法を開発

〜 構造多様性四置換不斉炭素 構築 キ 合成素子 イブ ー 拡充 〜

ポイン

◉ キ 合 素子 医農薬品や不斉触媒 開発 製造 欠 い 要 物質

◉ 光学活性 _- ノ 構造多様性 様々 光学活性化合物 変換 用途 広 光学活性原料 特 商品価値 高い物質

◉ こ ま 応性 高い 由来 光学活性 _- ノ い 製造法

あ ま 応性 低い 由来 光学活性 _- ノ い 製造 困

難

◉ 応性 低い 原料 光学活性 _- ノ 触媒的 不斉合 方法 開 発 ま

◉ 今回 研究 果 合 可能 由来 光学活性 _- ノ 四置

換不斉炭素 構造多様性 様々 四置換不斉炭素 光学活性化

合物 合 こ 可能 こ こ キ 合 素子 大幅 拡充 意

味 新規医農薬品や不斉触媒 開発 一助 こ 期待さ ま

背景

α- ^{ノ 分子内 一炭素 ノ基 キ 基 2 官能基 結合}

化合物 総称 光学活性_α- ノ _α- キ 酸 _α- ノ酸

- ^{ノ 様々 用 光学活性化合物 化学変換 光学活性原料}

医農薬品 開発 製造 欠 ま ₁ 由来 光学活性 ノ

い 優 合 法 多数 報告さ 既 工業 製 造さ い ま

2 ^{由来 光学活性 ノ い 未 確立さ 製造法}

入手困難 あ こ 化合物 用性 い 十分 検討 い い

現状

図1. 光学活性α- アノヒ ン そ 誘導体

由来 光学活性_α- ノ 製造 困難 い 幾 理由 あ

ま ₂ 第一 比べ 応性 乏 応性 高 工夫 必要

第 由来 _α- ノ 不安定 逆 応 分解 や

い 穏や 応条件 求 ま 第 比べ不斉触媒 キ 面 識別 難 精密 不斉触媒 設計 求 ま

図2. ア ヒ また ンから光学活性 アノヒ ンへ 変換反応

こ ま 幾 研究 由来 光学活性_α- ノ

不斉合 触媒 開発さ いま い _1~2日 応時間 要 基質

適用範 狭 難 い 課題 残 現 優

不斉触媒 開発 求 いま

研究成果

今回 々 光学活性 由来 _2- ノ チ 塩₁ 新規不斉

触媒 開発 扱い容易 化 チ _(Me3SiCN) ノ源 用い

不斉 ノ 化 応 ま ₃ こ 応 触媒 他 化

チ ₂ 助触媒 用い こ 要 触媒₁及び助触媒₂ 応系中 調製さ ま

図3. ン 触媒的不斉 アノ 化反応

5~10 mol% ^{不 斉触媒} 2.5~5 mol% ^{助触 媒}2 ^{用 い} –78°C ^{応 実 施} 2~9^{時間 完結 ま 基質一般性 広} 25 ^{実施例 あ ま} 4

図4. 反応実施例

5 mol% ^不斉触媒1 ^助触媒2 ^用い 30 ^{応実施可能 あ こ 実}

証 さ 十分 可能 ₅

図5. 30 ム ー アノ 化反応実験

光学活性 両鏡像異性体 入手 ま 不斉触媒_{1 (R)/(S)-}鏡像異性体 作 分け こ ま _(R)-1 用い _(S)-α- ノ _(S)-1 用い _(R)-α-

ノ 選択的 得 ま ₆

図【. 不斉触媒 生成す アノヒ ン 鏡像異性相関

今回開発 _2- ノ チ 塩触媒 触媒内 酸点 塩基点 共存

ノ 化 応 活性化 こ 特徴 いま ₇ 触媒 チ チ

酸 活性化 時 触媒 ノキ 塩基 ノ化剤

活性化 ま 触媒 酸性 び塩基性 共 非常 弱い 協 働 こ

相乗的 応 活性化 こ ま ノ化剤 用い 化 チ

安全 扱うこ 試薬 こ 自身 ノ化剤 活性 十分

適 水 触媒 チ チ 添 こ 助触媒 あ 化 チ

発 生 化 チ 応 チ ノ

LiMe3Si(CN)2 ^{呼 高活性 ノ化剤 発生 こ 見 けま こ 高活性}

ノ化剤 既知化合物 活性 高 不斉触媒 立体化学制御 不向

あ 考え ま 今回 応性 低い 基質 こ 高活性 ノ

化剤 活用 こ こ 酸塩基複合触媒 効 働 短時間 高選択的 高 率 望

ノ 合 こ ま

図】. 予想さ 反応機構

最後 本触媒 応 鍵 応 光学活性 一 あ _(+)-13-

キ ソ 部分構造 不斉合 経路 示 ま _{( 8)}

天然 広 存 非蛋白性 塩基性窒素化合物 総称

類 特異 生理作用 示 こ 知 抗菌活性 抗腫瘍活性 血 降 作用 生理活性 期待さ ま

図8. (+)-13-ヒ ロキ イソ ロセ ベン ン 形式全合成

今後 展開

今回不斉合 由来 光学活性_α- ノ 従来 合 技術 合 困難

あ 四置換不斉炭素 _α- ノ酸 _α- キ 酸 _- ノ

化学変換 ま 本不斉触媒技術 利用 市場 高い多品目 光学活性化合

発 製造 一助 期待さ ま ま 本触媒 用い あ い 今回 様 触 媒戦略 チ 以外 系 求核 剤 用 い 様々 不斉 応 展開

可能性 あ ま 応性 低さゆえ ま 達 い い高難度不斉 応 タ

研究 い 予定 こう 研究 キ 合 素子 さ

拡充 繋 あ 新 機能性物質 発見 繋 い ま

用語説明

･ ^{キ 合 素子：英語} chiral building block^{あ い} chiral synthon ^{表記 標的} キ 化合物 合 不斉炭素 含 部分構造や原料 指

･ α- ^{ノ ： 一炭素原子 キ 基(-OH) ノ基(-CN) 結合 機化合} 物 総称

･ ^{構造多様性：多様 化学変換可能 こ - ノ キ 基 ノ基}

いう化学変換可能 官能基 ２ 構造多様性 富 化合物 あ

･ ^{四置換不斉炭素： 一炭素原子 四 異 置換基 結合 不斉炭素 一般 四置換不} 斉炭素 含 光学活性化合物 合 非常 難 い

･ ^{キ 合 素子 ：様々 種類 キ 合 素子 集 化合物群 合 素子} 種類 多け 多いほ 多様 光学活性化合物 合 医薬品候補 索や不 斉触媒 設計 利 あ

･ ^{： 基(C=O) 炭素原子 チ 基や 基 炭素置換基 水}

素原子 ₁ 結合 化合物 基 近傍

方 嵩低 応性 富 比べ キ 面 不斉触媒 識別

易 い

･ ^{： 基(C=O) 炭素原子 チ 基や 基 炭素置換基 2 結}

合 化合物 例え 溶剤 ノ 香料 分 使わ

い 基 近傍 方 嵩高 応性 乏 い

比べ キ 面 不斉触媒 識別 難 い

･ ^{キ 面：化学 応 生 物 不斉炭素 生 際 出発原料 応面}

re^面 si^面 2 ^{キ 面 あ 場合 応面 キ 面 呼ぶ}

原著論文

論 文 題 目 ：“Enantioselective Cyanosilylation of Ketones with Extremely Reactive Lithium(I) Dicyanotrimethylsilicate(IV) Catalyzed by Chiral Lithium(I) Phosphoryl Phenoxide”

R¹ O

H H

O R¹ R¹ H

Me₃SiO CN

H R¹ Me₃SiO CN

i面 e面 体

体

R¹ O

R² R² O

R¹ R¹ R²

Me₃SiO CN

R² R¹ Me₃SiO CN

i面 e面 体

体

著者：波多 学 准教授 山川勝也 博士後期課程₁年生 河合知明 学部卒 現社会人 堀部貴大 博士後期課程修了 現特任助教 石原一彰 教授 責任著者

所属： 古屋大学 大学院工学研究科 化学 生物工学専攻 生物機能工学分

掲載誌：Angewandte Chemie International Edition ^化学会誌 Wiley-VCH^出版

タ ョ ョ

DOI: 10.1002/anie.201510682