屋大学大学院医学系研究科 研究科長 門松 健治 機能分子制御学 澤 翔伍
大学院生 小川 貴研究員 岡島徹也教授 研究 プ 米国ア アイ
ンシュタイン医科大学 Pamela Stanley 教授 自然科学研究機構 岡崎統合 イ サ イエン ンタ 加藤晃一教授 研究 プ 共 研究 Notch 容体
※
糖修飾 し 知 い O-結合型N-ア チ コサ ン 以 O-GlcNAc※
Notch 容体 ン あ Delta-like Notch シ 活性化 促
進す 明 し した
糖 タン 質 修飾 様々 タン 質 機能 重要 役割 果たし い
す 特 Notch 容体 細胞外 領域 多様 糖修飾 知 い
す Notch 容体 細胞間 シ 伝達 関わ 多く 発生 仕組 や疾患 関 し い す そ 中 糖鎖 異常 引 起 さ 疾患例 報告さ い す Notchタン 質 糖修飾 し O-結合型N-ア チ コサ ン 以 O- GlcNAc 知 い す そ Notchシ 役割 明 く そ た 多様 糖修飾 意義 理解さ い せ した
Notch 容体 O-GlcNAc修飾 糖転移酵素EOGT 触媒さ す ウ い EOGT 欠損させ 血管内皮細胞 Notchシ 低 網膜 血管形
成や血液網 膜関門 し 知 血管透 過性 異常 明
した た 結果 発生過程 Notchシ 適正 保 た O-GlcNAc 始 した多様 糖修飾 Notch 容体 厳密 制御 必要 可欠
あ 明 した
本研究 Notch シ 低 原因 天性疾患 発症 理解
や Notch シ 異常 伴う腫瘍疾患 対す 治療法 開発へ 貢献 期待さ す 本研究成果 国際総合学術誌 あ eLIFE ７ 月 日 電子版 掲載さ そ 内容 eLife digest し した
Notch シ 血管形成 関 す
糖修飾 O-結合型 N-ア コサ ン 発見
— ア 症候群 先天性疾患 発症 解明
腫瘍疾患 治療法開発 期待—
Notch シ 血管形成 関 す 糖修飾 O- 結合型 N- ア コ
サ ン 発見
～ア 症候群 先天性疾患 発症 解明 腫瘍疾患 治療法開発 期待～
イン
○ Notch受容体 N-ア コサ ン修飾 ン 結合 制御す
○ Notch受容体 N-ア コサ ン修飾 血管形成や機能 関 す
○ Notchシ 血管発生 糖鎖修飾 厳密 制御 受け
．背景
糖鎖 ン 質 翻訳後修飾 糖 ン 質 機能 多様性 え います シ 伝達 関わ 受容体 特異的 糖修飾 シ 伝達経路 精密 制御 重要
あ 発生過程やホ シ 調節 し います Notch受容体 い いく 糖修飾 存在し 発生過程 様々 段階 重要 働 し います ま Notch 受容体 糖修飾 異常 先天性疾患 原因 こ 知 います Notch受容体
糖鎖修飾 し 糖転移酵素EOGT O-GlcNAc修飾 受け 知
います こ EOGT 遺伝子変異 ア 症候群 原因 さ
います ア 症候群 Notchシ 異常 関連性 示唆す 報告 あ
まし EOGT Notchシ け 役割 解明 し こ 研究
Notch受容体 O-GlcNAc修飾 生物学的意義 明 す こ 目的 しまし
．研究成果
Notch受容体 ン し Delta-like DLL Jagged JAG 種類 存 在し います ン Notch受容体 相互作用 け EOGT 役割
明 す 養細胞 用い ン 結合実験 行いまし O-フコ
GlcNAc修飾す Fringe 呼 糖転移酵素 DLL ン 相互作用 増強す 対し JAG ン 相互作用 阻害しまし 一方 EOGT DLL ン 相互作用 増強しまし Jagged1 ン し Notchシ 明
効果 ませ し こ 結果 EOGT Notch ン 相互
作用 新規 制御し い こ 明 まし
Notchシ 血管形成 重要 役割 果 すこ 知 います EOGT 網膜血管 血管内皮細胞 高発現し 血管内皮 け EOGT 欠損 血管新生や血 管 ア 機能 異常 観察さ まし こ う 異常 Notch1やRbpj い Notchシ 構成因子 遺伝子変異 観察さ Eogt 遺伝学的相互作 用 示しまし ま in vitro 実験結果 一致し Jagged1 くDll4 変異
い 見 ウ 表現型 一致しまし
． 後 展開
こ 結果 発生過程 Notchシ 適正 保 O-GlcNAc 始 し 多様 糖修飾 Notch受容体 厳密 制御 受け こ 必要 可欠 あ
こ 明 まし ア 症候群 Notchシ 低
原因 先天性疾患 発症 理解や Notchシ 異常 伴う腫瘍疾患 対す 治療法 開発へ 貢献 期待さ ます
．用語説明
※ Notch受容体：Notchシ 伝達す 受容体 種類 受容体 知 い 細胞外 イン 連続し 皮成長因子様 イン EGF イン 持ち Notch1 個 EGF イン 存在し 多く O-フコ O- コ
O-GlcNAc い 特 糖修飾 受け
※ O-結合型N-ア コサ ン O-GlcNAc ： ン 質 ン しく ン残 O-結合 N-ア コサ ン 付加さ い 細胞内 主 要 翻訳後修飾 あ 細胞外 Notch受容体 限 分子 し 存在し い
※ ア 症候群： 頭皮 頭蓋骨 欠損 四肢 端 横断型欠損 主徴 す 先天性異常症 あ 血管異常 伴うこ 報告さ い
．発表雑
Shogo Sawaguchi, Shweta Varshney, Mitsutaka Ogawa, Yuta Sakaidani, Hirokazu Yagi, Kyosuke Takeshita, Toyoaki Murohara, Koichi Kato, Subha Sundaram, Pamela Stanley and Tetsuya Okajima. O-GlcNAc on NOTCH1 EGF Repeats Regulates Ligand- Induced Notch Signaling and Vascular Development in Mammals. eLife, 2017, in press (2017年4 11日付け 電子版 掲載)
DOI: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.24419
English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/elife_20170411en.pdf
