市販直後調査
市販直後調査
－医薬品の適正使用 欠 い情報 。必 読みください。－
新医薬品の 使用上の注意 の解説
処方 ん医薬品 注意－医師等の処方 ん よ 使用 こ
エンドセリン受容体拮抗薬
アンブリセンタン錠
禁忌 次 患者 投与し いこ
1．重度 肝障害 ある患者［重度 肝障害 ある患者 おける使用経験が い また
類薬 重篤 肝障害を起こした 報告がある ］
2．妊婦又 妊娠し いる可能性 ある婦人 重要 基本的注意 妊婦 産婦 授乳婦
等へ 投与 項参照
3．本剤 成分 対し過敏症 既往歴 ある患者 成 2 2 年 9 月 ～ 成 2 3 年 3 月
2010年9月作成
め
こ 度 肺動脈性肺高血 症 PAH 治療薬 し レァモノモス錠 2.5mg 一般 ：アル ノモコルタル が加わるこ りました 本剤 2000 より臨床試験が開始され 米国 2007 6 暻 WHO 機能分類ェメスII 又 III 症状を伴う肺動脈性肺高血 症 WHO肺 高血 症臨床分類 1 類 患者 おける運動耐容能 改善及び臨床的増悪 遅延 効能ン効 果 承認されました 欧州 中央審査方式 より璷請され WHO 機能分類ェメス 及び
肺動脈性肺高血 症 PAH 対 る運動耐容能 改善 た 治療 効能ン効果 承認さ れました 2010 3 暻曒現 40 ロ国 承認を 得し いま
本剤 ハュヌアル酸系 ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA あり ゠ルチコモル-1 ET-1 よる血管 縮及び細胞増殖作用を抑制 るこ より PAH 臨床症状を改善さ る 考え られ いま さら ゠ルチコモル 容体 ゠ルチコモルA 容体 ETA 及び゠ルチコモ ルB 容体 ETB 2 キノタイハが存 しま が 本剤 PAH 病態 深 関与 る 考えられ いる ETA を選択的 阻害 るこ ら ETA/ETB 非選択的 ERA より暼益 治療薬
りうるこ が期待されました また 本剤 肝機能障害や薬物動態学的薬物相互作用をより 起こし い 考えられるこ ら 安全性 面 ら 暼益 治療薬 りうる し 開発 が られました
実 本邦及び海外 実施した臨床試験 結果 ら 肺動脈性肺高血 症 治療 対 る本 剤 暼効性及び安全性が確認されました
以 より 本剤 肺動脈性肺高血 症 治療 おける選択肢 一 し 暼用 ある 考えら れま
本冊子 本剤 使用 し 注意 項 を製品添付文書 使用 注意 項目 応 解説 しました 本解説書が本剤 適 使用 一助 れ 甚
平
目 次
効能 効果 ··· 3
用法 用量 ··· 3
禁忌 ··· 4
効能 効果 関連 使用上の注意 ··· 6
用法 用量 関連 使用上の注意 ··· 6
使用上の注意 1. 慎重投 ··· 10
2. 重要 基本的注意 ··· 14
3. 相互作用 ··· 18
4. 副作用 ··· 20
5. 高齢者への投 ··· 26
6. 妊婦､産婦､授乳婦等への投 ··· 26
7. 小児等への投 ··· 28
8. 過量投 ··· 28
9. 適用上の注意 ··· 30
10. その他の注意 ··· 30
参考文献 ··· 34
効能・効果
肺動脈性肺高血 症
用法・用量
通常 成人 アルノモコルタル し 5mgを1日1回経口投与 る お 症状 応 1日10mgを超え い範囲 適宜増量 る
4 禁忌 次 患者 投与し いこ
1．重度 肝障害 ある患者［重度 肝障害 ある患者 おける使用経験が い また 類薬 重篤 肝障害を起こした 報告がある ］
禁忌 次 患者 投与し いこ
2．妊婦又 妊娠し いる可能性 ある婦人 重要 基本的注意 妊婦 産婦 授乳婦等 へ 投与 項参照
禁忌 次 患者 投与し いこ
3．本剤 成分 対し過敏症 既往歴 ある患者
解
⇒ 禁忌 1
゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA あるピコルタル sitaxentan 本邦曑承認 スャビルア プチ系 化合物 これら 薬剤 関連 る主 安全性 懸念 項 し 臨床的 重大 肝 障害がまれ 発現 るこ が知られ いま こ 発現機序 十分 明ら され いま ん が ピコルタル 代謝物 直接作用 よる胆汁酸排泄フルハ BSEP 阻害が一部関連 る可能性が示唆され おり ゠ルチコモル 容体を介した い 考えられ いま
1)
一方 本剤 他 ERA 化学構造が異 るハュヌアル酸系 あり 本剤 非臨床試験 成績 BSEPを阻害 るこ が認 られ いま ん し し がら 類薬 認 られ いる肝障害 本剤 おい 発現 る可能性があるた 注意が必要 慎重投与 1 2 重要 基 本的注意 1 項参照
お 国内及び海外 おい 本剤 肝障害患者を対象 した臨床薬理試験 行われ いま ん 特 重度 肝障害 ある患者 対 る本剤 使用経験が いた こ よう 患者へ 本剤 を投与し い さい
⇒ 禁忌 2
非臨床試験 おい ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA 共通 催奇形性が認 られ いま 本剤 おい 類似した催奇形性が非臨床試験 おい 認 られ いるこ ら 妊婦又 妊娠 し いる可能性 ある婦人 本剤を投与し い さい 重要 基本的注意 妊婦 産 婦 授乳婦等へ 投与 項参照
⇒禁忌 3
薬品全般 対 る一般的 注意 項
本剤 成分 対し 過敏症 既往歴 ある患者 本剤 投与 より更 重篤 過敏症状が 発現 るお れがありま
本剤 投与 し 問診等を行い 本剤 成分 対し 過敏症 既往歴がある場合 本 剤を投与し い さい
＜本剤の成分＞
本剤 暼効成分及び添加物 し 次 成分が含まれ いま 成分ン含量 1錠中 アルノモコルタル2.5mgを含暼 る
添加物
乳糖水和物 結晶コャュース ェュスィャベュースヂダモゞヘ スゾアモル酸 ブエヅシゞヘ フモニッャアャカーャ 部分けん化物 酸化チタル タャェ ブェュガーャ4000 大豆ヤシチル
6 効能・効果 関連 使用上の注意
WHO機能分類ェメスIV 患者 おける暼効性及び安全性 確立し い い
用法・用量 関連 使用上の注意
シェュスフモル 併用 る場合 本剤 1日1回5mgを 限 し 投与 るこ 併用 注意 項参照
解
⇒ 効能 効果 関連 使用上の注意
臨床試験 おい WHO機能分類ェメス 患者 おける投与経験が少 いた これら 患者 おける暼効性及び安全性 確立し いま ん
⇒ 用法 用量 関連 使用上の注意
外国人健康成人男女 本剤5 mg を 復投与後 シェュスフモル100～150 mg を併用した時 シェュスフモル併用 より定常状態 おける本剤 薬物動態 影響が認 られ 本剤 AUC0-
τ 注)
2 倍 りました シェュスフモル100～150 mg を 復投与後 本剤5 mg を併用した時 本剤 定常状態 おけるシェュスフモル 薬物動態 影響を与えま ん した
本剤及びシェュスフモル 単独投与時及び併用投与時 各々 薬物動態ドメベータ 次表 通り
本剤単独投 時及び ロスポリン併用投 時の本剤の薬物動態パ メ タ
均値 標準偏差 幾何 均値
単独投与 併用投与 単独投与 併用投与
ドメベータ 単
n=28 n=28 n=28 n=28
幾何 均値 比 90%信 間 併用投与 単独投与 % Cmax
(ng/mL)
436.4 (110.56)
634.6
(114.25) 420.8 623.9 148.25 (136.57, 160.93) AUC0-last
(ng･hr/mL)
3060.4 (864.64)
6776.9
(1888.64) 2949.6 6535.2 NA
AUC0-τ (ng･hr/mL)
3063.1 (866.08)
6776.9
(1888.64) 2952.0 6535.2 221.38 (208.17, 235.43) tmax
(hr)
2.000 (1.00-6.00)
2.250
(1.50-4.00) NA NA NA
t1/2 (hr)
8.3575 (3.59594)
11.5377
(4.66064) NA NA NA
tmax 中央値 範囲
NA: 曑計算
ェ
解
ロスポリン単独投 時及び本剤併用投 時の ロスポリンの薬物動態パ メ タ
均値 標準偏差 幾何 均値
1
単独投与 併用投与 単独投与 併用投与
ドメベータ 単
n=16 n=16 n=16 n=16
幾何 均値 比 90%信 間 併用投与 単独投与 % Cmax
(ng/mL)
941.8 (256.11)
1051.3
(276.57) 906.4 1013.8 111.85 (98.87, 126.53) AUC0-last
(ng･hr/mL)
3166.0 (853.10)
3483.5
(898.50) 3048.1 3373.2 NA
AUC0-τ
(ng･hr/mL)
3172.0 (855.04)
3483.5
(898.50) 3053.7 3373.2 110.46 (103.15, 118.29) tmax
(hr)
1.500 (1.00-2.50)
1.500
(1.00-2.00) NA NA NA
t1/2 (hr)
4.7923 (1.14473)
6.3278
(2.73221) NA NA NA
tmax 中央値 範囲 NA: 曑計算 1: 最 乗幾何 均値
シェュスフモル併用 復投与時 本剤 Cmax及びAUC0-
τ 注)
値 本剤単独投与時 比 増 加しました れ れ 1.5 及び2.2 倍 が 本剤 用量を調整 るこ より シェュスフモ ル併用時 本剤 曝露量 管理可能 考えられま 相互作用 項参照 一方 本剤 シェ ュスフモルを併用し 本剤 シェュスフモル 薬物動態 影響を与えま ん した
したが シェュスフモル 本剤を併用 る場合 シェュスフモル 用量 調整 本剤 1日1回5mgを 限 し 投与し さい
注) AUC0-
τ
：定常状態 した後 一投与間隔内 AUC
M E M O
10
使用上の注意
1. 慎重投与 次 患者 慎重 投与 るこ
1 投与開始前 アプテダメルスネゟメーゴ AST GOT ALT GPT い れ が基 準値 限 3倍を超える患者［肝機能障害を増悪さ るお れがある ］
2 中等度 肝障害 ある患者［本剤 血中濃度が 昇 るお れがある 重要 基本的注 意 薬物動態 項参照 ］
3 重度 貧血 患者［貧血が悪化 るお れがある 重要 基本的注意 項参照 ］
解
⇒ 1. 慎重投 (1)
゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA 投与 より肝酵素 昇が認 られ いるた 本剤 おい 肝酵素 昇 ある患者 投与 る 注意が必要 投与開始前 アプテダメル スネゟメーゴ AST GOT ALT GPT い れ が基準値 限 3倍を超える患者 対 し 投与 る 慎重 投与し さい 禁忌 1 慎重投与 2 重要 基本的注意
1 項参照
⇒ 1. 慎重投 (2)
本剤 肝臓 代謝され 胆汁を介し 主 糞中 排泄されるこ ら 肝障害患者 おい 本剤 曝露量が 昇 る可能性がある 考えられま また 国内及び海外 おい 肝 障害患者を対象 した臨床薬理試験 行われ おら 肝障害患者 おける本剤 使用経験 多 ありま ん 以 こ ら 本剤を重度 肝障害 ある患者 投与禁忌 し いま が 中等度 肝障害 ある患者 対し 投与し いこ が望まし 投与 る 慎重 投与し さい 禁忌 1 慎重投与 1 重要 基本的注意 1 項参照
薬物動態 よ 抜粋
5. 肝障害患者 おけ 薬物動態
肝障害患者 おける本剤 薬物動態 検討され い い
本剤 UGT及びCYP 代謝されるた 肝障害患者 本剤 血中濃度が 昇 る 可能性がある
⇒ 1. 慎重投 (3)
肺動脈性肺高血 症 PAH 患者を対象 した臨床試験 おい 本剤投与早期 4 時 バペエュニル 減少が認 られました こ よう 本剤を含 ゠ルチコモル 容体拮抗薬
ERA をPAH患者 投与 るこ より バペエュニル減少及びバブダェモッダ減少が起 こる可能性がありま 重要 基本的注意 2 項参照
したが 重度 貧血 ある患者 おい 貧血が悪化 るお れがあるた こ よう 患者 投与 る場合 慎重 投与し さい
1平
使用上の注意
1. 慎重投与 次 患者 慎重 投与 るこ
4 重度 腎障害 ある患者［重度 腎障害 ある患者 おける本剤 使用経験が少 い ］
解
⇒ 1. 慎重投 (4)
本剤 肝臓 代謝され 胆汁を介し 糞中 排泄されるた 腎障害患者 薬物動態ハュネ
゙イャ 影響を与える可能性 い 考えられま 海外 母集団薬物動態解析 おい 中等度 腎機能 CLcr：30~50 mL/min 患者 おける本剤 曝露量 大 影響 認
られま ん した 以 こ より 腎障害患者 おける用量 調整 必要 い 考えられ ま し し がら 腎障害患者を対象 した臨床薬理試験 実施し おら 腎障害患者 おける本剤 使用経験 多 ありま ん したが 重度 腎障害 ある患者 慎重 投 与し さい
薬物動態 よ 抜粋
6. 腎障害患者 おけ 薬物動態
腎障害患者 おける本剤 薬物動態 検討され い い
本剤 主要排泄経路 糞中 あるた 腎障害患者 本剤 血中濃度が 昇 る可能 性 い
14
使用上の注意
2. 重要 基本的注意
1 ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA 投与時 肝酵素 昇が認 られ いるた 本剤 投 与開始前 必 肝機能検査を実施し 投与中 おい 少 1ロ暻 1回肝機能検 査を実施 るこ 本剤投与中 臨床的 顕著 アプテダメルスネゟメーゴ AST GOT ALT GPT 昇 肝障害 徴候を伴うアプテダメルスネゟメーゴ 昇 又 黄 が発現し た場合 本剤 投与を中 るこ
2 本剤を含 ERA 投与 よりバペエュニル減少及びバブダェモッダ減少が起こる可能性が あり 貧血 た症例があるた 投与開始前及び投与開始1ロ暻後 血液検査を実施 るこ また 後 定期的 検査を実施 るこ が望ましい 重大 作用 項参照
解
⇒ 2. 重要 基本的注意 (1)
肺高血 症患者を対象 したスャビルアプチ系 ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA ピコ ルタル sitaxentan 本邦曑承認 臨床試験 用量依存的 肝機能検査値異常 特 肝 毒性 伴うALT AST 増加が確認され いま
2), 3), 4 ), 5)
発現機序 十分 明ら さ れ いま んが ゠ルチコモル 容体を介した ピコルタル 代謝物 胆汁 酸排泄フルハ BSEP 阻害作用が一部関連し いる可能性が示唆され いま
1)
一方 本
剤 in vitro BSEPを阻害し いこ が示唆され いま が 類薬 認 られ いる肝機能
検査値異常 発現 本剤 おい 注意が必要
したが 本剤 投与開始前 必 肝機能検査を実施し 投与 可否を検討し さい また 本剤投与中 おい 少 1ロ暻 1回肝機能検査を実施し 検査値及び症状
応 投与 中 又 を検討し さい 禁忌1 慎重投与 1 2 項参照
⇒ 2. 重要 基本的注意 (2)
肺動脈性肺高血 症 PAH 患者 ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA を投与 るこ よ り 通常 行し いバペエュニル バブダェモッダ わ 減少が認 られま 慎重 投与 3 項参照
海外臨床試験 おい 本剤を12 間投与した バペエュニル 変動ドタール 他 ERA 様 あり 投与早期 4 時 減少が認 られました 本剤併合群 おけるパース メイル ら 均変化量：-0.83 g/dL 後 バペエュニル 減少 安定化し 投与12 時 均変化量 -0.84 g/dL した さら 本剤を 投与した長期投与試験 おい バペエュニル バブダェモッダ 減少 安定化し いました また 本剤 用量を増加 るこ
よりバペエュニル減少量が増加 る傾 認 られま ん した
こ よう 臨床試験 おい 投与開始数 間以内 バペエュニル減少及びバブダェモッ ダ減少が観察され いま が 多 場合 後安定化し いま し し がら貧血
た症例 あるた 重大 作用 1 項参照 投与開始前及び投与開始 1ロ暻後 血 液検査を実施し さい 後 定期的 検査を実施 るこ が推奨されま 投与中 臨床的 顕著 バペエュニル減少が観察され 本剤 関連性が否定 い場合 本剤
投与中 を考慮し さい
16
使用上の注意
2. 重要 基本的注意
3 肺静脈閉塞性疾患を暼 る患者 心血管系 状態を著し 悪化さ るお れがあるた 本剤を投与し いこ が望ましい また 本剤 投与 より急性肺水腫 徴候が見られた場 合 肺静脈閉塞性疾患 可能性を考慮 るこ
4 本剤 投与 し 妊娠 る可能性 ある女性 以 い 指 し 必要 応 妊娠 検査を行うこ
妊娠中 本剤を服用した場合 胎児 及 危険性 本剤 投与開始後 確実 避妊法を用いるこ
妊娠した場合若し 疑いがある場合 師 直 連絡 るこ
5 本剤 国内臨床試験 おい 鼻出血 出血 作用が認 られ いる 出血 危険因 子を暼 る患者 本剤を投与 る 出血 危険性 注意 るこ
解
⇒ 2. 重要 基本的注意 (3)
肺静脈閉塞性疾患 PVOD 稀 られる疾患 肺動脈性肺高血 症 PAH 臨床 鑑別が非常 難しい され いま PVOD 確定診断 肺生検 よる病理組織学的診断 が必要 が モスェが高 侵襲性があるた 重篤 病状を暼 る患者 ん 実施さ れま ん したが PVOD 診断を け い い患者 PAH し 治療される場合があ りま
6)
肺血管拡張剤 主 ハュスタキイェモル より重篤 肺水腫を引 起こ 場合 PVOD ある可能性がある 報告され いま 一定 肺静脈抵抗がある状態 肺血管拡張剤を投与し た場合 毛細血管 静水 が高 り肺水腫を引 起こ 考えられま これま 本剤
こ よう 報告 ありま んが 本剤 おい 他 肺血管拡張剤 様 作用が考えられ ま したが 本剤投与中 急性肺水腫を発症した場合 PVOD 可能性を考慮し
さい
⇒ 2. 重要 基本的注意 4
妊婦又 妊娠し いる可能性 ある婦人 非臨床試験 おい ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA 共通 催奇形性が認 られ いるた 投与禁忌 禁忌 項参照
したが 妊娠可能 女性が妊娠した場合や妊娠が疑われる場合 直 主治 連 絡 るよう指 る必要がありま また 妊娠中 本剤を投与した場合 胎児毒性が発現 る可能性 い 説明し さい 女性患者 本剤 投与を開始 る 妊娠し い い こ を確認し 後 信 性 高い方法 よる避妊が必要 臨床 必要 あれ 本剤 投与中 妊娠検査を実施し さい
⇒ 2. 重要 基本的注意 5
本剤 国内臨床試験 おい 鼻出血 出血 作用が認 られ いま 作用 項 参照 本剤 投与を ける肺動脈性肺高血 症患者 患者背景 し 出血モスェを暼し いる 考えられるた 出血 危険因子を暼 る患者 本剤を投与 る 出血 危険性
注意し さい
1ェ
使用上の注意
3. 相互作用
併用注意 併用 注意 るこ
薬剤名等 臨床症状・措置方法 機序・危険因子
シェュスフモル シ ェ ュ ス フ モ ル 併 用 よ り 本 剤 AUC が 2倍 る 報告 がある 併用 る場合 本剤 1日1回5mgを 限 し 投与 る こ 用 法 ン 用 量 関 連 る 使 用
注意 項参照
詳細 機序 明 あるが シェュスフモル 併用 よ り 本剤 血中濃 度が 昇 る
解
⇒ 3. 相互作用 併用注意
本剤 復投与時 シェュスフモルを併用投与したこ より 本剤 Cmax 48%増加し AUC0-τ
注1)
2倍 たた 併用 注意が必要 本剤 血中濃度 昇 シェュ スフモル P-糖蛋白質
注2)
阻害 よる排出抑制及びOATP
注3)
よる肝細胞へ 込 阻害が関与 し いる 考えられま が 詳細 機序 明
両剤 併用投与時 おける本剤 曝露量 増加 本剤 用量調整 最大用量 10 mg 半量 ある5 mg を 限 し 投与 より管理可能 あり シェュスフモル 用量調整 必要 い こ が示唆されました したが 併用 る場合 本剤 1日1回5mgを 限 し 投 与し さい 用法ン用量 関連 る使用 注意 項参照
注1) AUC0-
τ：定常状態 した後 一投与間隔内 AUC
注 2) P-糖蛋白質：主 や肝臓 分 し 生体内異物 体内へ 吸 抑制及び体外へ 排 出 関与 る蛋白質
注3) OATP organic anion transporting polypeptide ：肝臓 分 し おり 暼機アッアル 胆汁 酸 ビャペル及び薬剤を肝臓へ り込 蛋白質
薬物動態 8. 相互作用よ 抜粋 4 他剤 併用試験 外国人タータ
7 シェュスフモル
健康成人男女 本剤5mg 復投与時 シェュスフモル100～150mgを併用した結果 定常状態 おける本剤 AUC 2倍 た シェュスフモル100～150mgを 復投与時 本剤5mgを併用した結果 本剤 定常状態 おけるシェュスフモル 薬物 動態 影響を与え た
平0
使用上の注意
4. 副作用
国内臨床試験 おい 本剤が投与された25例中 20例 80.0% 臨床検査値異常を含 作用が報告された 主 頭痛9例 36.0% 潮 7例 28.0% 鼻閉5例 20.0%
あ た また 後投与を した長期投与試験 おい 本剤が投与された21例中 9 例 42.9% 臨床検査値異常を含 作用が報告された 主 喀血3例 14.3% 潮 3例 14.3% 鼻出血2例 9.5% あ た 承認時
海外臨床試験 おい 本剤が投与された261例中 103例 39.5% 臨床検査値異常を含 作用が報告された 主 頭痛 29例 11.1% 曒梢性浮腫25 例 9.6% 鼻閉 10例 3.8% あ た 承認時
2 その他の副作用
10％以上 10％未満 頻度 明注1) 過敏症 過敏症 応 血管浮腫
発 等 精神神経系 頭痛
循環器 潮 動悸
呼吸器 鼻閉注2 喀血 鼻出血 呼吸困難
注3
鼻腔炎 鼻咽頭炎
消化器 便秘 痛 悪心 嘔
全身症状 曒梢性浮腫
注1) 自発報告又 海外 認 られ いる 作用 い 度 明 した 注2) 用量依存的 発現 る
注3) 海外 販後 おい 本剤投与直後 発現した呼吸困難が報告され いる
解
⇒ 4. 副作用
国内臨床試験 基 臨床検査値異常を含 作用 本剤 因果関係が否定され い暼害 象 発現 度を算出しました
また 海外添付文書 記載を参考 し 国内臨床試験 おい 多 認 られた 作用 注意 喚起が必要 作用を記載し いま 以 国内臨床試験 おい 本剤が投与された25 例
認 られた 作用 一覧表を示しま
表. 国内臨床試験 い 認め 副作用一覧 国内臨床試験
(0~24 )
長期投与試験
( 投与：24 ~) 2試験併合タータ
調査症例数 25例 21例 25例
副作用発現症例数 20例 9例 21例
副作用発現症例率 80% 43% 84%
発現例数 発現率(%) 副作用名 国内臨床試験
(0~24 ) (n=25)
長期投与試験 ( 投与：24 ~)
(n=21)
2試験併合タータ (n=25)
頭痛 9 (36) 1 (5) 9 (36)
鼻閉 5 (20) 0 5 (20)
り 4 (16) 2 (10) 5 (20)
潮 3 (12) 1 (5) 3 (12)
鼻出血 2 (8) 2 (10) 3 (12)
貧血 2 (8) 1 (5) 3 (12)
喀血 0 3 (14) 3 (12)
浮動性 まい 2 (8) 1 (5) 2 (8)
曒梢性浮腫 2 (8) 1 (5) 2 (8)
発 2 (8) 0 2 (8)
血 2 (8) 0 2 (8)
白血球減少症 1 (4) 1 (5) 1 (4)
傾眠 1 (4) 0 1 (4)
蜂巣炎 1 (4) 0 1 (4)
倦怠感 1 (4) 0 1 (4)
便秘 1 (4) 0 1 (4)
汎血球減少症 1 (4) 0 1 (4)
肺出血 1 (4) 0 1 (4)
INR減少 1 (4) 0 1 (4)
平平
解
発現例数 発現率(%) 副作用名 国内臨床試験
(0~24 ) (n=25)
長期投与試験 ( 投与：24 ~)
(n=21)
2試験併合タータ (n=25)
血中ニモャニル増加 1 (4) 0 1 (4)
線維筋痛 1 (4) 0 1 (4)
動悸 1 (4) 0 1 (4)
疲労 1 (4) 0 1 (4)
筋骨格痛 1 (4) 0 1 (4)
脱毛症 1 (4) 0 1 (4)
感覚鈍麻 1 (4) 0 1 (4)
痢 0 1 (5) 1 (4)
悪心 0 1 (5) 1 (4)
出血 0 1 (5) 1 (4)
発熱 0 1 (5) 1 (4)
食欲 振 0 1 (5) 1 (4)
高アプメーゴ血症 0 1 (5) 1 (4)
回転性 まい 0 1 (5) 1 (4)
背部痛 0 1 (5) 1 (4)
睡眠障害 0 1 (5) 1 (4)
0 1 (5) 1 (4)
部 快感 0 1 (5) 1 (4)
消化 良 0 1 (5) 1 (4)
心室性 脈 0 1 (5) 1 (4)
解
海外臨床試験 おい 使用 注意 作用 項 記載され いる 作用 以 度 認 られました
お 嘔 い 臨床試験 認 られ いま んが 海外 販後 おい 報告があ たた 他 作用 項 記載し おりま
表. 海外臨床試験 い 認め 副作用一覧 調査症例数 261例
副作用発現症例数 103例 副作用発現症例率 39.5%
副作用名
発現例数 発現率(%) (n=261)
頭痛 29 (11.1%)
曒梢性浮腫 25 (9.6%)
鼻閉 10 (3.8%)
悪心 5 (1.9%)
呼吸困難 9 (3.4%)
体液貯留 9 (3.4%)
潮 9 (3.4%)
動悸 8 (3.1%)
痛 5 (1.9%)
発 4 (1.5%)
便秘 4 (1.5%)
貧血 3 (1.1%)
鼻腔炎 3 (1.1%)
鼻咽頭炎 2 (0.8%)
鼻出血 2 (0.8%)
喀血 1 (0.4%)
心 全 1 (0.4%)
平4
使用上の注意
1 重大 副作用
1 貧血 12.0% ：貧血 バペエュニル減少 バブダェモッダ減少 があらわれるこ があ る 異常が認 られた場合 本剤 投与を中 る 適 処置を行うこ
2 体液貯留 度 明注1) ：体液貯留があらわれるこ がある 異常が認 られた場合 本剤 起因 る 基礎疾患 心 全 よる 原因を確認し 本剤 投与中 利 剤 投与 適 処置を行うこ
3 心 全 度 明注1) ：体液貯留 関連し 心 全があらわれるこ がある 異常が 認 られた場合 心 全 原因を確認し 本剤 投与を中 る 適 処置を行う こ
解
⇒ 4. 副作用 1 重大 副作用 1
本剤 投与 より 貧血 バペエュニル減少 バブダェモッダ減少 があらわれるこ が ありま
本剤 おい 報告され いるバペエュニル及びバブダェモッダ 減少 発現 度及び減少 程度 既存 ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA 認 られた 様 した 臨床 的 重大 バペエュニル減少 発現 度 少 全般的 減少 軽度 あり 臨床的 問 題 た あまり られま ん した
定期的 検査及び十分 観察を行い 異常が認 られ 本剤 関連性が否定 い場
合 本剤 投与を中 る 適 処置を行 さい
⇒ 4. 副作用 1 重大 副作用 2 3
浮腫 右室 全を伴う肺動脈性肺高血 症 PAH 増悪時 られる主 臨床症状 また ゠ルチコモル 容体拮抗薬 ERA よる既知 作用 あり ERA 血管拡張作 用 一部が関連し いる 考えられ いま 他 ERA 様 本剤 投与 より曒梢性 浮腫を含 体液貯留があらわれるこ がありま また 体液貯留 関連し 心 全があら われるこ がありま
国内臨床試験 暼害 象 し 曒梢性浮腫が4 例 16% 発現しましたが 重症度 い れ 軽度又 中等度 あり 利 薬 投与又 増量 管理可能 した また 本剤 投与 を し いる長期投与試験 中間集計 結果 曒梢性浮腫 新た 1 例 5% 発現 した あり 本剤 長期投与 より曒梢性浮腫 発現 度が高 るこ ありま ん した
海外 販後 おい 本剤投与開始 ら数 間以内 体液貯留を発現した症例が報告され おり 利 剤 投与 体液管理 た 入院 非代償性心 全 治療を必要 した症例 あ りま
患者が以前 ら体液過 ある場合 本剤投与開始前 体液過 い 臨床的 適 管理を行う必要がありま また 本剤 よる治療中 臨床的 重大 体液貯留が発現した 場合 体重増加 暼無 わら 本剤 起因 る あるい 基礎疾患 し 暼し い る心 全 よる 原因を確認し 利 剤 投与 適 処置又 本剤 投与中 必要 性を検討 る必要がありま また 心 全が認 られた場合 原因を確認し 本剤 投与中 考慮 入れ適 処置を行 さい
お 他 試験を含 曒梢性浮腫 発現 より試験を中 又 本剤を減量した被験者 少 数例認 られましたが 大部分 被験者 利 薬 標準的 治療を用い 管理可能 した
平6
使用上の注意
5. 高齢者への投与
一般 高齢者 生理機能が し いるこ が多い 注意 るこ ［海外臨床試験 おい 曒梢性浮腫 多 軽度 ら中等度 あ たが 高齢者 発現 る可能性が高 重症例 が多い傾 が示唆された ］
6. 妊婦､産婦､授乳婦等への投与
1 妊婦又 妊娠し いる可能性 ある婦人 投与し いこ ［メッダ及びゞキギ おい 本剤 催奇形性 メッダ及びゞキギ 顎ン舌ン口蓋 異常 さら メッダ 心室中隔
損 動脈 遺残 璶状 及び胸 異常 底蝶形骨過 骨化 左臍動脈 が認 られ い る ］
解
⇒ 5. 高齢者への投
高齢者 一般的 生理機能が し いる場合が多いた 注意し 投与し さい 国内外 臨床試験を65 曑 以 齢層 分け 暼害 象 発現 度を集計しました 海外臨床試験 ハメコピ群 本剤併合群 65 以 患者 少 65 曑 患 者が4 分 3 を 回りました ハメコピ群78.8% 本剤併合群78.5%
ハメコピ群 65 以 患者 3.6% 比 65 曑 患者 12.5% 暼害 象 し 曒梢性浮腫が高 度 発現しました 本剤併合群 65 曑 患者 14.1% 比
65 以 患者 28.6% 高 度 発現し い れ 齢層 曒梢性浮腫 本剤 用量増加 伴い発現 度が増加しました したが 高齢 肺動脈性肺高血 症 PAH 患 者 本剤を投与 るこ より曒梢性浮腫を発現 る可能性が高 重症例 高齢患者 多い傾 を示しました
国内臨床試験 65 以 患者 25 例中 2 例 少 齢 よる比較 臨床的 意義を見出 こ 困難 が 65 以 患者 曒梢性浮腫 発現 られま ん した
⇒ 6.妊婦､産婦､授乳婦等への投 1
メッダ及びゞキギ れ れ150 及び63 mg/kg/日ま 経口投与した結果 れ れ15 及 び7 mg/kg/日以 群 おい 両動物種 頭頸部及び心血管系 異常 さら メッダ 胸 頸部遺残 璶状 損 底蝶形骨過 骨化 発現 度 増加が観察されました 口 蓋形成 全を含 頭頸部 異常 本薬 類似した催奇形性作用 類薬 ピコルタル及び sitaxentan 本邦曑承認 認 られ いるこ ら 本薬 催奇形性 薬理作用 ETA
容体阻害作用 関連し おり ナダ 発現 る可能性がある 考えられま
以 こ ら 妊婦又 妊娠し いる可能性 ある婦人 投与し い さい
平ェ
使用上の注意
6. 妊婦､産婦､授乳婦等への投与
2 本剤投与中 授乳を避けさ るこ ［授乳動物 メッダ おい 出生児 生存率 が られたこ ら 乳汁 移行 る可能性がある ］
7. 小児等への投与
児等 対 る安全性 確立し い い ［使用経験が い ］
8. 過量投与
徴候、症状：本剤50mg及び100mg 推奨最高用量 5倍 ら10倍 を健康成人 単回投与し た ころ 本剤 関連性が否定 い頭痛 潮 浮動性 まい 悪心及び鼻閉が発現した また 本剤 作用機序より 過量投与時 血 を引 起こ 可能性が考えられる
処置：重度 血 が発現した場合 適 対症療法を行うこ
解
⇒ 6.妊婦､産婦､授乳婦等への投 2
本剤が動物又 ナダ 乳汁中 移行 る 否 検討され い いた 本剤投与中 授乳 推奨され いま ん
お メッダ 妊娠15日～分娩後20日 150mg/kg/日ま 経口投与した結果 F1出生児 45 mg/kg/日以 群 生後4日 生後0 日：出生日 及び生後5～21日 出生児死亡率 用量 依存的 高値が られました F1出生児 生殖能 胎率 値傾 が られ 生殖機能検査 後 剖検 精巣 精巣 体 型化が られ いま これら 変化が 乳汁を介した曝露
よる可能性を否定 いこ ら設定いたしました
⇒ 7.小児等への投
児を対象 した臨床試験 実施され おら 本剤 暼効性及び安全性 確立され いま ん
⇒ 8. 過量投
海外臨床試験 健康成人 本剤50 mg 及び100 mg 推奨最高用量 5 倍 ら10 倍 を 単回投与した結果 頭痛 潮 浮動性 まい 悪心 鼻閉 が発現しました また 本剤 作用機序を踏まえる 本剤 過量投与 より 血 が発現 る可能性がありま こ よう 重度 血 が発現した場合 積極的 心血管系補助 が必要 る可能性がありま また 本剤を過量投与した場合 解毒剤 知られ いま ん
お 肺動脈性肺高血 症 PAH 患者を対象 した国内外 臨床試験 1 日10 mg を超 え 投与された本剤 過量投与 経験 ありま ん
30
使用上の注意 9. 適用上の注意
薬剤交付時：以 点 い 指 るこ
1 本剤 PTPシーダ ら り出し 服用 るこ PTPシーダ 誤飲 より 硬い鋭角部が 食 粘膜へ刺入し さら 穿孔をおこし 縦隔洞炎等 重篤 合併症を併発 るこ が 報告され いる
平 PTPシーダ ら り出し 裏 メパャを がした後 指 押し出 こ
10. その他の注意
1 メッダ 精細管萎縮 精子形態異常 精子数減少 交 率及び 胎率 値が イツ 精細管萎縮 空胞化 拡張 が認 られ いる お ナダ 男性生殖能 対 る影 響 明 ある
解
⇒ 9. 適用上の注意 (1)
本剤 PTP包装 薬剤 PTPシーダ 誤飲 より 鋭角部が食 粘膜へ刺入し 更 穿孔を起こした結果 縦隔洞炎等 重篤 合併症を併発 るこ が報告され いま
したが 本剤を患者へ交付 る PTPシーダ ら り出し 服用 るよう指 をお願 いしま
⇒ 9. 適用上の注意 (2)
本剤 児 誤飲を防 た 児誤飲防 包装が行われ いま PTPシーダ 裏 メパ ャを がした後 指 押し出し 本剤を り出し さい
⇒ 10. その他の注意 (1)
メッダ 復投与毒性試験 2000 mg/kg/日ま 混餌投与した結果 5 mg/kg/日群以 群 精細管萎縮が られました 雌雄メッダ 胎能及び着床ま 初期胚発生 関 る試験 300 mg/kg/日ま 経口投与した結果 300mg/kg/日群 精子形態異常及び精子数減少が られ 精 子形態異常及び精子数減少 13 間 休薬 より回復しました 処置雄 交配した処置雌及び 無処置雌 300 mg/kg/日群 交 率及び 胎率 値が られましたが 処置 暼無 よる明ら 差 られ 精液検査 異常が認 られたこ ら これら 本薬 雄 胎能 対 る影響 考えられま
イツ 復投与毒性試験 おい 30 mg/kg/日以 群 精細管萎縮 空胞化 拡張 が 認 られ いま こ よう 動物 確認された精巣障害がナダ 生殖能 臨床的 重大 影響 を与える 否 い 国内外 男性被験者 ら検体を入手し 検討しました
わ 海外 各臨床試験 組 入れられた男性被験者 ら複数回採 した精液 ビャペル検 査 卵胞刺激ビャペル 黄体形成ビャペル イルナニル-B ゾスダスゾュル 結果 ら 本剤 が男性生殖能へ暼害 影響を引 起こ 可能性 示唆されま ん した 国内臨床試験 3 例 男性被験者が組入れられ 全 被験者 ビャペル検査を行いました 得られたビャペル検査 タータ 少 い が 各検査項目 変化量 海外臨床試験成績 様 傾 を示しました また 国内長期試験 おい 様 傾 を示しました
3平
使用上の注意
10. その他の注意
2 ナダ曒梢モルド球を用いる染色体異常試験 高濃度 染色体 構造異常が られたが 細菌を用いる復帰突然変異試験 メッダを用いる 核試験及び肝 定期DNA合成試験 結 果 陰性 あ た
3 メッダ 鼻腔 炎症及び鼻璶介骨過形成が られ イツ 炎症 が認 られ いる
解
⇒10. その他の注意 (2)
本薬 細菌を用いる復帰突然変異試験 陰性を示しました ナダ曒梢モルド球を用いる染色 体異常試験 染色体 構造異常が られましたが メッダを用いる 核試験及び肝 定期 DNA合成試験 2000 mg/kg/日ま 陰性 した これら こ ら 本薬 臨床使用 おい
ナダ 遺伝毒性を示 可能性 い 考えられま
⇒10. その他の注意 (3)
鼻腔 対 る影響 し メッダ 100 mg/kg/日以 群 炎症を伴う鼻璶介骨過形成 イツ 900 mg/kg/日群 鼻腔 炎症が られました 類薬 メッダ おい ピコルタル 鼻腔 前部 杯細胞肥大ン過形成及び炎症 sitaxentan 本邦曑承認 嗅 皮 変性が られ おり 薬物 刺激 よる 所 応 可能性が示唆され いま 鼻璶介骨過形成 これら 類薬 認 られ いま んが 鼻腔粘膜 皮 変性又 炎症を誘発 る化合物 類似所見が誘発される こ が報告され いま
7)
メッダ 混餌投与 あ たこ ら 摂餌 伴い飛散した薬物を 含 飼料を吸入し 鼻腔 おい 薬物 よる直接曝露を けた可能性が考えられま また ゠ ルチコモル 鼻粘膜 おける血流調節及び粘膜線毛運動 関与し いる可能性が示唆され
いま
8)
これら こ ら 鼻腔 皮 対 る影響 本薬 鼻腔へ 所刺激性又 薬理 作用 関連した変化 ある可能性が考えられま また 鼻璶介骨過形成 鼻腔 皮 対 る 影響 伴う変化 推察されました
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参考文献
1) Fattinger K., et al.: Clin Pharmacol Ther., 69, 223-31(2001) 2) Sasayama S., et al: Circ J., 69, 131-7(2005)
3) Barst RJ., et al.: Am J Respir Crit Care Med., 169, 441-7(2004) 4) Rubin LJ., et al.: N Engl J Med.,346, 896-903(2002)
5) Barst RJ., et al.: J Am Coll Cardiol.,47, 2049-56(2006)
6) Montani D.,et al.: European Respiratory Journal, 33, 189-200(2009) 7) Walsh KM.,et al.: Toxicol Pathol.,26, 717-23(1998)
8) 大久保公裕他：アヤャギー, 43, 448-57(1994)
36
