総研大ジャーナル 15号 2009
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ヒトのヒトらしさ
ヒトに最も近縁な霊長類は、チンパン ジーである。両者の表現型の違いは、脳 の大きさや二足歩行をするかどうかだけ でなく、例えば、体毛の有無、体幹に対 する四肢の長さの比率、皮下脂肪の厚さ、 汗腺の性質や数、食生活、あるいは生活 史など、実に多岐にわたっている（図1）。 このような「ヒトのヒトらしさ」を決 めている遺伝的な要因はなんなのか？ 研究者たちは、かなり前から、ヒトとチ ンパンジーをくらべることで明らかにし ようとしてきた。例えば、 キング（Mary- ClaireKing）と ウイルソン（AllanWilson）は、 1973年に、12個の構造遺伝子（タンパク 質合成の情報が書き込まれた遺伝子）の アミノ酸配列をヒトとチンパンジーで比 較し、「アミノ酸の違いはわずかしかな く、この違いで形態的な差を説明するの は難しい」と指摘した。このことは、ヒ トとチンパンジーのゲノム配列がすべて 解読されたことで、より明確になった。 ゲノム配列をくらべることで、両者の違 いが1.2%程度しかないことがわかったか らである。
ゲノムの大半は中立に進化することか ら、この 1.2% は中立な突然変異による 違いと考えることができる。ただし、タ ンパク質をコードしている遺伝子の場合 には、全てが中立に変化するとはかぎら ない。タンパク質の機能が重要であれば
あるほど、アミノ酸配列を換えるような 遺伝子の塩基置換はおきにくく、アミノ 酸も変化しにくいからである。
中立説では、分子の進化する速度kと 総突然変異率 vt の間には「k = f0vt」と いう関係が成立する。f0 は、タンパク質 の機能や構造を保つために、どれだけ自 由にアミノ酸が変化できるかを表す変数 である。タンパク質が重要であればある ほど、f0 の値は小さく、したがってタン パク質の進化速度は遅くなる。このよう な f0 の値が小さな状態を「機能的制約 が強い」と表現する。逆に、機能的制約 が全くない状態、すなわち「f0 = 1」の 場合、進化速度は総突然変異率と等しく なり、最大の進化速度となる。
平均的なタンパク質のf0の値は、およ そ0.3である。つまり、ヒトとチンパン ジーの遺伝子のアミノ酸レベルの違い は、平均で 1.2% × 0.3 = 0.36% と期待 される。平均的な遺伝子の大きさは450 アミノ酸残基なので、このような遺伝子 では、ヒトとチンパンジーの間の違いが、 アミノ酸1個あるかどうかという程度ほ どでしかないことになる。
1965年、 ズッカーカンドール（Emile Zuckerkandl）と ポ ーリング（LinusPauling） は、「形態的な違いの多くは、遺伝子が いつ、どこで、どれだけ作られるかとい う遺伝子発現パターンの違いにより説明 されるのではないか」という説を提唱し た。ところが、遺伝子発現パターンの違
いと表現型の違いの関連を明示した研究 例は、ほとんどない。遺伝子発現は個体 差や環境などのさまざまな要因で変化し うるし、個体間の発現パターンを同じ条 件で比較することはきわめて難しいから である。たとえ発現量の差が検出できた としても、その違いが表現型の違いに結 びついているのか、あるいは、条件の違 いによるのかを示すことは困難な場合が 多い。
偽遺伝子化の原動力
もし、ヒトとチンパンジーの表現型の 違いを遺伝子発現の違いで説明するとす れば、まず種間での遺伝子発現の量的な 比較が必要となる。したがって、比較対 象となる種の一方で「発現がないこと」 が明らかになっている遺伝子があれば、 表現型との関連を考察しやすいと思われ る。そのような遺伝子の例として、偽遺 伝子が知られている。中立説における偽 遺伝子は、機能的な制約から解放された 遺伝子の代表、いわば「中立進化の見本」 として扱われているが、ここでは、偽遺 伝子による「機能をなくした遺伝子の進 化学的意義」を考えてみたい。
偽 遺 伝 子 は、 そ の 生 成 過 程 に 関 連 し て 大 き く 二 つ の グ ル ー プ に 分 類 さ れ る（ 図2）。「Processed 偽 遺 伝 子 」 と
「Non-processed 偽遺伝子」である。前 者は、機能をもつ遺伝子DNAから作り 出 さ れ たRNA（mRNA）か ら、 あ る 酵
素（逆転写酵素）のはたらきによって再び DNA（cDNA）が生成され、それがゲノ ムの中に挿入されたものである。挿入 されたcDNAにはイントロン（遺伝子中 のRNAに写しとられない領域）がないので、 Processed 偽遺伝子と名付けられた。こ の偽遺伝子はゲノム中にランダムに挿入 されるため、転写されるチャンスはほ とんどない。つまり、cDNAは遺伝子と しての機能を失い、偽遺伝子と化してし まったというわけだ（ただし最近になって、 Processed偽遺伝子が転写され、しかも機能を 持っている例がいくつか報告されている）。 一方のNon-processed 偽遺伝子は、遺 伝子が重複することで、ゲノム内に同じ 機能をもった遺伝子のコピーが多数存在 する場合に生じやすいことがわかってい る。同じ機能をもつ遺伝子が重複した場 合、なにがおきるのだろうか？ どちら か一方の遺伝子が機能的な制約から自由 になるので、機能に変化をおよぼす突然 変異も蓄積される。制約を受けない方の 遺伝子が新しい機能を獲得し、そのこと が進化の原動力になることもある。確か に、「分子進化の中立説」でも「新しい 機能をもつ遺伝子の出現には、つねに遺 伝子の重複が先行する」とある。機能的 な制約から自由になると、突然変異が ランダムに蓄積するので、新しい機能を もった遺伝子ができたり、発現するタイ ミングや組織が変わるなど、機能的に変 化をもたらす可能性がある、というのが その理由である。
しかし、こうした機能の分化の実現に は、もうひとつの条件が必要とされる。 大野 乾博士が著書『Evolution by Gene Duplication』で述べているように、「遺 伝子重複による新しい機能の獲得や多様 化は、構造遺伝子のそれぞれが、個々の 調節領域（遺伝子の発現時期や発現量を調節 する領域）の重複も伴う場合にのみ生じ うる可能性をもつ」という点を考慮しな くてはならないのである。遺伝子重複は、 重複した遺伝子の発現量を倍化させるこ とになる。このような重複は、多くの場 合、遺伝子発現量の調整を乱し、個体に とっては望ましくない。機能を失って偽 特集 木村資生が拓いた分子進化学の
40
年遺伝子となる方が有利な場合さえある。 本稿で紹介する、「進化学的意義のあ る偽遺伝子」は、遺伝子重複を伴わない 偽遺伝子を指す。このような偽遺伝子化 で遺伝子の機能的制約を緩めているの は、遺伝子重複による機能の冗長さでは なく、環境の変化である。以下では、そ のようなNon-processed 偽遺伝子を偽遺 伝子とよぶことにする。
こうした偽遺伝子化の例の一つに、ビ タミンCの合成酵素の遺伝子がある。ビ タミンCは、コラーゲンやペプチドホル モンの生成と維持、メラニンや鉄の代謝 の補助因子、さらには抗酸化ビタミンと して代謝機能の解毒に関わるなど、生理 的に重要な複数の機能を担うことが知ら れている。哺乳類の多くはビタミンCを 体内で合成できるが、モルモット、コウ モリ、ゾウ、ヒトを含む霊長類は、合成 できない。霊長類が合成できないのは、 ビタミンCの合成系で必要なグロノラク トン酸化酵素遺伝子が壊れているためで ある。この遺伝子は、霊長類の祖先の段 階で偽遺伝子化したと考えられている。 グロノラクトン酸化酵素遺伝子の機能 的制約を解き放した環境要因は、霊長類
の食性にある可能性が高い。樹上の生活 を始めた霊長類の祖先には、ビタミンC を供給する食材が余るほどあったに違い ない。豊富な木の葉や果実のおかげで、 ビタミンC合成系に支障をきたしても生 きていく上で何も問題がなかったのだろ う。このグロノラクトン酸化酵素遺伝子 の偽遺伝子化により、霊長類は「ビタミ ンCを合成できいない」という性質（表 現型）を獲得することになったのである。
ヒトの進化と偽遺伝子
次に、ズッカーカンドールとポーリン グ、あるいはキングとウィルソンが指摘 したように、「遺伝子発現の変化と表現 型の進化には関連がある」との仮説に 立って、ヒトの特異性獲得の過程につい て考えてみよう。「ヒトに特異的、ある いは、チンパンジーに特異的な遺伝子重 複を伴わない偽遺伝子化」は、当然のこ とながら、ヒトだけで、あるいはチンパ ンジーだけで、その遺伝子の発現を失わ せる。ということは、その発現を肩代わ りする別の遺伝子が現れないかぎり、代 謝系などに、なんらかの変化が現れるは ずである。著者らの研究グループでは、
颯田葉子
総合研究大学院大学教授生命共生体進化学専攻図1 ヒトとチンパンジーの違い
ヒトとチンパンジーの遺伝的な違い、代表的な形態的・生理的な違いをあげた。この他にも、 咀嚼器官の違いや二足歩行をするかどうかなど、多々ある。
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その他、最新の研究によって、ダフィー 抗原遺伝子の偽遺伝子化とマラリア感染 抵抗性や、タンパク質分解酵素の一種で あるCaspase12の遺伝子の偽遺伝子化と 敗血症抵抗性などの関連が示唆されてい る。
おわりに
さまざまな生物のゲノム配列が明らか になり、中立進化を指標として、中立で はない進化を遂げた遺伝子を探す試みが さかんになっている。今や、論文検索の サイトにおいて、「自然選択」というキー ワードで検索してみると、関係する論文 が6万件以上も出てくる。自然選択がは たらいた痕跡によって、表現型と関連す る遺伝子を見つけたいと考える研究者が 多いことのあらわれであろう。このよ
うな研究には、「中立進化」というスタ ンダードが確立したこと、「中立である」 ことを検定する方法が数多く開発された ことの貢献が大きい。
ヒトとチンパンジーの比較も例外では ないが、「自然選択による痕跡」と思わ れていたものの多くが、ヒトとチンパン ジーの分岐時間が短いことに起因する エラーではないかと指摘されはじめてい る。ヒトの進化においては、「痕跡探し」 が有効な手段であるかどうかを見直す必 要がありそうだ。そうなると、「ヒトに 特異的な偽遺伝子と表現型との関連を探 る試み」は、自然選択が働いた痕跡を見 つける研究とは異なる視点で、ヒトのヒ トらしさを明らかにするヒントになるで はないかと思っている。
偽遺伝子化に伴う生理的な変化を明らか にすることで、ヒトの特性が見えてくる のではないかと考え、まず、ヒトに特異 的な偽遺伝子を網羅的に探索してみた。 これまで、文献あるいはゲノムデータ ベースにおいて「ヒトに特異的である」 と報告されている偽遺伝子の中で、遺伝 子重複を伴わない例は60を超える。しか し、ヒト特異的偽遺伝子と記載されてい ても、他の霊長類においても偽遺伝子化 しているものや、ヒト集団で多型的（あ るヒトは偽遺伝子をもっているが、別のヒトは 機能遺伝子をもっている状態、偽遺伝子がヒト 集団全体へ広がっていく過渡期の状態）になっ ているものもある。表1には、いつ、ど のようにして偽遺伝子化したかを、筆者 らの研究グループで解析している偽遺伝 子を示した。その過程でわかってきたこ とを、いくつか紹介しよう。
第1の例は、細胞表面の糖鎖の修飾に かかわる「シアル酸水酸化酵素（CMAH）」 の遺伝子である。この遺伝子は、いまか ら320万年ほど前に、転移因子（ゲノム上 を動き回ることのできる塩基配列の総称）の 挿入により、エクソンを欠失して機能を 失った。細胞表面の修飾された糖鎖は、 細胞間のシグナル伝達に重要なほか、ウ
イルスや細菌の感染に関与する分子とし て機能する。したがって、ヒトは、特定 の糖鎖の修飾を失うことで、特定のウイ ルスや細菌の感染に対する抵抗性を獲得 したと推測できる。
第2の例は、トレオニン3脱水素酵素 の遺伝子である。トレオニンの分解に は3つの経路があることが知られている が、それぞれの経路を触媒するのは、 トレオニンアルドラーゼ、トレオニン3 脱水素酵素、セリン／トレオニンデハ イドラターゼの各酵素である。このな かのトレオニンアルドラーゼは、哺乳 類で機能を失っていることが知られて おり、加えてヒトでは、トレオニン3脱 水素酵素も、290万年ほど前に機能を 失ったとみられる。ヒトでは、トレオ ニンの分解がセリン／トレオニンデハ イドラターゼの活性のみによって行わ れている。こうしたアミノ酸の分解と 生成に関わる酵素遺伝子の偽遺伝子化 には、食物によってもたらされるタン パク質の質的な変化が機能的制約の解 除に関与しているのかもしれない。 第3の例は、苦味の受容体（T2R）の遺 伝子である。ヒトでだけ、機能を失っ ている偽遺伝子が2つ見つかった（図3・
T2R62、T2R64）。ただし、この受容体が、 かつてどのような苦味（リガンド）を感 受していたのかは、定かではない。苦味 の受容体は複数の重複遺伝子により構成 されている多重遺伝子族であり、ヒトの ゲノムにも36個ものT2R遺伝子がある。 ただし、ヒトで特異的なT2Rの偽遺伝子 化は、重複遺伝子によって機能的制約が ゆるくなったためにおきたわけではない ようだ。
ヒトで偽遺伝子化した苦味の受容体遺 伝子の相同遺伝子は、チンパンジーやゴ リラをはじめ、アカゲザルのゲノムにも 存在し、これらの動物では機能している。 ということは、この苦味受容体は、遺伝 子重複後まもなく機能分化を遂げていた と推測される。つまり、これらの苦味の 受容体遺伝子の機能的制約を解放した環 境要因は、ヒトになってからの食性の変 化による可能性がある。あるいは、ヒト の文化の発達が、機能的制約を解放した のかもしれない。苦味は、毒物や腐敗物 を回避するために発達したといわれてい るが、ヒトは言葉などの文化的な伝達に よって回避できるようになり、ある種の 苦味を感知する必要がなくなったのかも しれない。
颯田葉子（さった・ようこ）
分子進化学的視点で、さまざまな生物の生 理現象がどのように進化してきたかを解明 する研究を通して、「ヒトのヒトらしさ」を 明らかにしたい。現在は、臓器ごとに発現 する遺伝子の種間比較を行い、発現量に差 がある遺伝子に、ゲノムレベルでどのよう な変化が起きたかを明らかにする研究に取 り組んでいる。
図2 偽遺伝子の分類 Processed遺伝子（左）とNon- processed遺伝子（右）。Non- processed遺伝子ができるの は、遺伝子重複が原因となる 場合と環境変化が原因となる 場合がある。
表1 ヒト特異的偽遺伝子の例
Hosa-T2R68* Gogo-T2R68* Patr-T2R68-1* Patr-T2R68-2*
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*
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*
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Patr-T2 R48 Hosa- T2R
48
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9
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49
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*
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Po py- T2R1
5
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mt2r38 mt2r30* mt2r26 mt2r28 mt2r27 mt2r29 Hosa-T2R14 Patr-T2R14 Gogo-T2R14 Hyag-T2R14 Trcr-T2R14 mt2r33
mt2r35 mt2r36* mt2r24* mt2r37* mt2r25 Patr-T2R12* Gogo-T2R12* Popy-T2R12* Hosa-T Mamu-T2R122R12*
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T2R55 Patr-T2 Po R55*
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Patr-T24R1 Gogo-T2R1 Hosa-T2R1 Popy-T2R1 Hyag-T2R1 Caja-T2R1 Ceap-T2Rmt2r411 Hosa-T2R56 Patr-T2R56Gogo-T2R56 Hyag-T2R56Mamu-T2R56 Popy-T2R56 Ceap-T2R56*mt2r9 mt2r10 Hyag-T2R41Hosa-T2R41Patr-T2R41 Hosa-T2R62*Patr-T2R62
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38 Gogo-T
2R38 Hosa-
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38 Caja-T2R38
mt2r5 Hosa-T2R 2(*)
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g-T 2R2 Patr-T2R2 Gogo-T
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p-T2R2 mt2r1 Hosa-T2R5Gogo-T2R5Patr-T2R5
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6448 49 1550
4746 4543
44
13
12
55
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67 10 11
8 9 7 3
39 40 4 1 56
41 62
16 38
2 5
66
14
A
B
C
A
B
C
図3 霊長類の苦味受容体の系統関係 赤の矢印で示したのがヒトで特異的に 機能を失った遺伝子
