薬 生 薬 審 発
1225
第
号
成
2 9
1 2
月
2 5
日
都
道
府
県
各
保 健 所 設 置 市
衛生主管部
長
殿
特
別
厚生労働省
薬
生活衛生
薬品審査管理課長
公
印
省
略
ムブロ
ズマブ 遺伝子組換え 製剤
最適使用推進
イ
イン
路
皮癌
作成及び最適使用推進
イ
イン 非小細胞肺癌 悪性黒色腫
古典的
ジ
ン
ンパ腫
一部改正
い
経済財政運営
改革
基本方針
2016
成
28
６月
日
議決
い
革新的
薬品
使用
最適化推進を図
こ
盛
込ま
こ
を
け
革新的
薬品を真
必要
患者
提供す
最適使用推進
イ
インを作成す
こ
し
います
今般
ムブロ
ズマブ
遺伝子組換え
製剤
販売
イ
ダ点
滴静注
20mg
及び
100mg
い
路
皮癌
対し
使用す
際
留
意事項を別添
最適使用推進
イ
イン
し
ま
まし
使用
当
本
イ
イン
い
留意さ
う 貴
管内
療機
及び薬
対す
周知を
願いします
ま
ムブロ
ズマブ 遺伝子組換え 製剤を非小細胞肺癌及び悪性黒
色腫
対し
使用す
際
留意事項
い
ニ
マブ
遺伝子組換
え 製剤及び
ムブロ
ズマブ 遺伝子組換え 製剤
最適使用推進
イ
イン
非小細胞肺癌及び悪性黒色腫
い
成
29
月
14
日付
け薬生薬審発
0214
第
号厚生労働省
薬 生活衛生
薬品審査管理課長
通知
古典的
ジ
ン
ンパ腫
対し
使用す
際
留意事項
い
ムブロ
ズマブ 遺伝子組換え 製剤
最適使用推進
イ
イン 古
典的
ジ
ン
ンパ腫
作成及び最適使用推進
イ
イン 非小細胞肺
癌 悪性黒色腫
一部改正
い
成
29
11
月
30
日付け薬生薬審
発
1130
第
号厚生労働省
薬 生活衛生
薬品審査管理課長通知
今般
ムブロ
ズマブ 遺伝子組換え 製剤
使用
注意
改訂さ
こ
伴い 当該留意事項
い
別紙
改正い
しま
し
貴管内
療機
及び薬
対す
周知を
願いします
別紙
非小細胞肺癌
最適使用推進
イ
イン
改訂箇所
新旧対照表
新
旧
該当
ジ
該当
ジ
消線部削除
12
ジ
安全性
す
事項
①
記
該当す
患者
い
本剤
投与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本剤
成分
対し過敏症
既往歴
あ
患者
12
ジ
安全性
す
事項
①
記
該当す
患者
い
本剤
投与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本剤
成分
対し過敏症
既往歴
あ
患者
妊婦又
妊娠し
い
可能性
あ
患
者
悪性黒色腫
最適使用推進
イ
イン
改訂箇所
新旧対照表
新
旧
該当
ジ
該当
ジ
消線部削除
13
ジ
安全性
す
事項
①
記
該当す
患者
い
本剤
投与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本剤
成分
対し過敏症
既往歴
あ
患者
13
ジ
安全性
す
事項
①
記
該当す
患者
い
本剤
投与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本剤
成分
対し過敏症
既往歴
あ
患者
古典的
ジ
ン
ンパ腫
最適使用推進
イ
イン
改訂箇所
新旧対照表
新
旧
該当
ジ
該当
ジ
消線部削除
ジ
安全性
す
事項
①
記
該当す
患者
い
本剤
投与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本剤
成分
対し過敏症
既往歴
あ
患者
ジ
安全性
す
事項
①
記
該当す
患者
い
本剤
投与
禁忌
さ
い
こ
投与を行わ
いこ
本剤
成分
対し過敏症
既往歴
あ
患者
添
最適使用推逭
イ
イン
マ
遺伝子組換え
販売
イ
点滴静注
20 mg
イ
点滴静注
100 mg
～尿路
皮癌～
成
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P7
2
1.薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適 使用 求
近 科学 術 逭歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機
序 薬品 認 中 薬品 真 必要 患者 提供 喫緊
課題 経 遀営 改革 基本方針2016 成28 6 2日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推逭 図 い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明 異
あ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 間
当該 薬品 恩恵 強く け 期待 患者 対 使用 作
用 発現 必要 対応 可能 一定 要件 満 療機 使用
重要 あ
本 イ イン 開発段階や 得 い 学薬学的
科学的見地 基 以 薬品 最適 使用 推逭 観点 必要 要件 考え
方及び留意事項 示
本 イ イン 独立行 法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本
臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び一般社団法人日本泌尿器科学会 協
力 作成
対象 薬品 イ 点滴静注20 mg イ 点滴静注100 mg 一
般 マ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 化学療法後 増悪 根治 除 能 尿路 皮癌
対象 用法及び用量 通常 成人 マ 遺伝子組換え 1
回200mg 3逬間間隔 30 間 け 点滴静注
3
2．本剤 特徴 作用機序イ 点滴静注20 mg及び100 mg 一般 マ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合 直接阻害 化IgG4 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現 自己免
疫反応 含 必要又 過 免疫反応 制御 わ PD-1 ン 結
合 抗原 容体 伝遉 制御 容体 あ PD-L1
常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 抑え
ほ 過 発現 い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非 細胞肺癌 様々 予後 良因子 あ い生存率
相 性 報告 い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍
免疫回避 い 重要 役割 担う 示唆 新 治療 標的
期待 い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合 阻害 腫瘍
微 環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ン 球 活性化 抗腫瘍免疫 再活性化
抗腫瘍効果 発揮
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡
至 可能性 あ 本剤 投 中及び投 後 患者 観察 十 行い 異常 認
場合 発現 事象 応 専門的 知識 経験 持 師 連携 適
鑑 診断 行い 過 免疫反応 作用 疑わ 場合 腎皮質
4
3．臨床成績
化学療法後 増悪 根治 除 能 尿路 皮癌 認時 評価 行 主
臨床試験 成績 示
効性
国 共 第Ⅲ相試験 KEYNOTE-045試験
製剤 含 化学療法歴*1 所逭行性又 転移性 尿路 皮癌患者
542例 日本人52例 含 対象 本剤200 mg 3逬間間隔投 効性及び安全
性 化学療法 又 vinflunine *2 対照 検討
画像評価 疾患逭行 認 場合 疾患逭行 示 症状 認
い等 臨床的 安定 い 患者 次回以降 画像評価 疾患逭行 認
本剤 投 可能 主要評価項目 全生存期間 OS 及
び無増悪生存期間 PFS 本剤 化学療法 比較 OS 意 延長
表1及び図1
*1 製剤 含 化学療法 一次治療 後 疾患逭行 認 患者 及び 製剤 含
化学療法 術前 術後補助化学療法後12 以内 再発 患者 組 入
5
表1 KEYNOTE-045試験 効性成績
本剤200 mg Q3W 270例
化学療法
272例
OS† 中央値［ ］
95%信頼 間
10.3 8.0, 11.8
7.4 6.1, 8.3 比‡
95%信頼 間
P値§
0.73 0.59, 0.91
0.002
PFS†|| 中央値［ ］
95%信頼 間
2.1 2.0, 2.2
3.3 2.3, 3.5 比‡
95%信頼 間
P値§
0.98 0.81, 1.19
0.416
† 中間解析時 2016 9 7日 ッ
‡ 層 Cox比例 化学療法 比較
§ 層 ン 検定 ||
RECIST イ イン1.1版 基 く独立中央 定
Q3W 3逬間間隔投
6
安全性
国 共 第Ⅲ相試験 KEYNOTE-045試験
害事象 本剤群248/266例 93.2% 及び化学療法群250/255例 98.0% 認
作用 そ 162/266例 60.9% 及び化学療法群230/255例 90.2% 認
本剤群 発現率 5%以 作用 表 あ
表2 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官 大 類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term) MedDRA ver.19.0
例数 %
本剤群
266例
全Grade Grades 3以
全 作用 162 (60.9) 40 (15.0)
内 泌 害
甲状腺機能 症 15 (5.6) 0 (0.0)
胃腸 害
痢 24 (9.0) 3 (1.1) 悪心 29 (10.9) 1 (0.4)
一般 全身 害 び投 部 状態
無力症 15 (5.6) 1 (0.4) 労 37 (13.9) 3 (1.1) 発熱 17 (6.4) 0 (0.0)
代謝 び栄養 害
食欲減退 23 (8.6) 0 (0.0)
皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 52 (19.5) 0 (0.0) 発疹 22 (8.3) 1 (0.4)
本剤群 作用 間質性肺疾患 10例 3.8% 大腸炎 重 痢
7 例 2.6% 神経 害 ン 症候群等 1 例 0.4% 肝機能 害
14例 5.3% 甲状腺機能 害 23例 8.6% 腎機能 害 1例 0.4%
腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 1例 0.4% 及びInfusion reaction 1例 0.4%
認 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等
垂体機能 害 1型糖尿病 膵炎 筋炎 横紋筋融解症 重症筋無力症 心筋炎 脳
7
4．施設 い認条件 使用成績調査 全例調査 課 い 当該調査 適
実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投 適 患者 診断 特
定 本剤 投 重篤 作用 発現 対応 必要 以
～ 満 施設 い 使用 あ
施設 い
-1 記 1 ～ 5 い 該当 施設 あ
(1) 厚生労働大臣 指定 診療連携拠点病院等 都遈府県 診療連携拠点病院
地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4 1日時点 434
施設
(2) 特定機能病院 成29 6 1日時点 85施設
(3) 都遈府県知事 指定 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携
協力病院 診療連携推逭病院
(4) 外来化学療法室 設置 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準
係 届出 行 い 施設 成28 7 1日時点 2540施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出 行 い 施設 成 28 7
1日時点 1290施設
-2 尿路 皮癌 化学療法及び 作用発現時 対応 十 知識 経験 持 師
表 い 該当 師 当該診療科 本剤 治療 責任者
配置 い
表
師免許 得後2 初期研修 終了 後 5 以 治療 臨床研修 行
い う 2 以 薬物療法 主 臨床腫瘍学 研修 行
い
師免許 得後2 初期研修 終了 後 4 以 泌尿器科学 臨床研修
行 う 2 以 尿路 皮癌 薬物療法 含 治療 臨床
研修 行 い
院内 薬品情報管理 体制 い
薬品情報管理 従事 専任者 配置 製薬企業 情報窓口 効性 安
全性等薬学的情報 管理及び 師等 対 情報提供 害事象 発生 場合 報告
8
作用 対応 い
-1 施設体制 要件
間質性肺疾患等 重篤 作用 発生 24 時間診療体制 当該施設又
連携施設 い 発現 作用 応 入院管理及びCT等 作用 鑑 必
要 検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い
③-2 療従事者 害事象対応 要件
診療 携わ 専門的 知識及び 能 療従事者 作用 ン
含 痛 ン 行い主治 情報 共 療体制 整
備 い 整備体制 い 患者 そ 家族 十 周知
い
③-3 作用 診断や対応
作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細
管間質性腎炎等 内 泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 腎機能 害 1
型糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候
群 多形紅斑 類天 瘡等 Infusion reaction 脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経
害 ン 症候群等 心筋炎 免疫性血 板減少性紫斑病 溶血性貧血 赤
芽球癆等 対 当該施設又 近隣 療機 専門性 師 連携 作
用 診断や対応 指 及び支援 け 条件 あ 直 適 処
9
5．投 対象 患者安全性 事項
記 該当 患者 い 本剤 投 禁忌 い 投 行
わ い
本剤 成 対 過敏症 既往歴 あ 患者
治療前 評価 い 記 該当 患者 い 本剤 投 推奨 い
他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤 使用 考慮
間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者
胸部画像検査 間質影 認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎
等 肺 炎症性変化 患者
自己免疫疾患 合併 又 慢性的 く 再発性 自己免疫疾患 既往歴
あ 患者
臓器移植歴 造血幹細胞移植歴 含 あ 患者
ECOG Performance Status 3-4 注1の患者
効性 事項
製剤 含 化学療法歴 所逭行性又 転移性 尿路 皮癌 患
者 い 本剤 効性 検証 い
記 該当 患者 対 本剤 投 及び使用方法 い 本剤 効性
確立 本剤 投 対象 い
製剤 含 化学療法 治療歴 い患者
手術 補助化学療法
他 抗悪性腫瘍剤 併用
注1
ECOG Performance Status PS
Score 定義
0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え
1 肉体的例 軽い家事激 い活動事務作業制限 歩行可能 軽作業や 作業 行う
2 歩行可能 自 身 回 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外 過
3 限 自 身 回 い 日中 50%以 ッ 椅子 過
10
6．投 留意 事項
添付文書等 加え 製造販売業者 提供 資料等 基 本剤 特性及び適 使
用 必要 情報 十 理解 使用
治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性 十 説明 意 得
投
主 作用 マ ン い
間質性肺疾患 あ わ あ 本剤 投 あ 初期症
状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察 十
行う 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査 実施
Infusion reaction あ わ あ Infusion reaction 認 場合
適 処置 行う 症状 回復 患者 状態 十 観察
甲状腺機能 害 あ わ あ 本剤 投 開始前及び投 期間
中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 実施
肝機能 害 あ わ あ 本剤 投 開始前及び投 期間中
定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 実施
ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎 含 等 重篤 眼 害 あ わ
あ 定期的 眼 異常 無 確認 眼 異常
認 場合 速や 療機 診 う患者 指
本剤 投 過 免疫反応 起因 考え 様々 疾患や病態
あ わ あ 異常 認 場合 発現 事象 応
専門的 知識 経験 持 師 連携 適 鑑 診断 行い 過 免疫
反応 作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び 腎皮質
ン剤 投 等 考慮 腎皮質 ン 投 作
用 改善 認 い場合 腎皮質 ン以外 免疫抑制剤 追加
考慮
投 終了後 数逬間 数 経過 作用 発現 あ
本剤 投 終了後 作用 発現 十 注意
1型糖尿病 劇症1型糖尿病 含 あ わ 糖尿病性
至 あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十
注意 1型糖尿病 疑わ 場合 投 中 イン ン製
剤 投 等 適 処置 行う
本剤 臨床試験 い 投 開始 9逬後 そ 以降 投 開始 1 間
6逬間間隔 投 開始 1 以降 12逬間間隔 効性 評価 行 い
参考
最適使用推逭
イ
イン
マ
遺伝子組換え
販売
イ
点滴静注
20 mg
イ
点滴静注
100 mg
～非
細胞肺癌～
成
成
改訂
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P10
2
1.薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適 使用 求
近 科学 術 逭歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機
序 薬品 認 中 薬品 真 必要 患者 提供 喫緊
課題 経 遀営 改革 基本方針2016 成28 ６ 日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推逭 図 い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明 異
あ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 間
当該 薬品 恩恵 強く け 期待 患者 対 使用 作
用 発現 必要 対応 可能 一定 要件 満 療機 使用
重要 あ
本 イ イン 開発段階や 得 い 学薬学的
科学的見地 基 以 薬品 最適 使用 推逭 観点 必要 要件 考え
方及び留意事項 示
本 イ イン 独立行 法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本
臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会 特定非営利活動法人日本肺癌学会及び
一般社団法人日本呼吸器学会 協力 作成
対象 薬品 イ 点滴静注20 mg イ 点滴静注100 mg 一
般 マ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 PD-L1陽性 除 能 逭行 再発 非 細胞肺癌
対象 用法及び用量 通常 成人 マ 遺伝子組換え 1
回200mg 3逬間間隔 30 間 け 点滴静注
3
2．本剤 特徴 作用機序イ 点滴静注20 mg及び100 mg 一般 マ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合 直接阻害 化IgG4 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現 自己免
疫反応 含 必要又 過 免疫反応 制御 わ PD-1 ン 結
合 抗原 容体 伝遉 制御 容体 あ PD-L1
常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 抑え
ほ 過 発現 い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非 細胞肺癌 様々 予後 良因子 あ い生存率
相 性 報告 い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍
免疫回避 い 重要 役割 担う 示唆 新 治療 標的
期待 い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合 阻害 腫瘍
微 環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ン 球 活性化 抗腫瘍免疫 再活性化
抗腫瘍効果 発揮
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡
至 可能性 あ 本剤 投 中及び投 後 患者 観察 十 行い 異常 認
場合 発現 事象 応 専門的 知識 経験 持 師 連携 適
鑑 診断 行い 過 免疫反応 作用 疑わ 場合 腎皮質
4
3．臨床成績
PD-L1陽性 除 能 逭行 再発 非 細胞肺癌 認時 評価 行 主 臨床試
験 成績 示
効性
国 共 第Ⅲ相試験 KEYNOTE-024試験
化学療法歴 い EGFR遺伝子変異陰性 ALK融合遺伝子陰性及びPD-L1陽性 PD-L1
発現 腫瘍細胞 占 割合 以 TPS いう ≧50% * 除 能 逭行
再発 非 細胞肺癌患者 305例 日本人40例 含 対象 本剤200 mg 3逬間
間隔投 効性及び安全性 製剤 含 標準的化学療法 以 SOC
いう 対照 検討 画像評価 疾患逭行 認 場合 疾
患逭行 示 症状 認 い等 臨床的 安定 い 患者 次回以降 画像
評価 疾患逭行 認 本剤 投 可能 主要評価
項目 無増悪生存期間 以 PFS いう 次評価項目 全生存期間 以 OS
いう 本剤 製剤 含 化学療法 比較 PFS 及びOS 中
間解析 意 延長
* コン ン診断薬 製造販売 認 い PD-L1 IHC 22C3 pharmDx コ 用い 検 査
表1 効性成績 KEYNOTE-024試験
本剤200 mg Q3W 154例
製剤 含 化学療法
151例
PFS*1
中央値［ ］ 95%CI
10.3 6.7, NE
6.0 4.2, 6.2 比*2
95%CI P値*3
0.50 0.37, 0.68
＜0.001
OS*4
中央値［ ］ 95%CI
NE NE, NE
NE 9.4, NE 比*4
95%CI P値*3
0.60 0.41, 0.89
0.005
CI 信頼 間 NE 推定 可 *1 RECIST イ イン1.1版 基 く独立中央 定 *2
層 Cox比例 製剤 含 化学療法 比較 *3 層
5
中央 定 PFS 最終解析時 Kaplan-Meier曲線 PD-L1陽性 ≧50% 患者集団
6
国 共 第Ⅱ/Ⅲ相試験 KEYNOTE-010試験
製剤 含 化学療法歴*1
PD-L1陽性 TPS≧1% *2 除 能 逭行
再発 非 細胞肺癌患者 1,033例 日本人91例 含 対象 本剤2 mg/kg 3逬
間間隔投 及び10 mg/kg 3逬間間隔投 効性及び安全性 水和物
以 DOC いう 対照 検討 画像評価 疾患逭行 認
場合 疾患逭行 示 症状 認 い等 臨床的 安定 い 患者
次回以降 画像評価 疾患逭行 認 本剤 投 可能 主要
評価項目 OS及びPFS 本剤 DOC 比較 OS 意 延長
*1 EGFR遺伝子変異陽性又 ALK融合遺伝子陽性 患者 製剤 含 化学療法
治療歴 加え そ EGFR阻害作用又 ALK阻害作用 抗悪性腫瘍剤 治療歴
患者 組 入
*2 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx コ 試作 ッ 用い 検査
表2 効性成績 KEYNOTE-010試験
本剤2 mg/kg Q3W 344例
本剤10 mg/kg Q3W
346例 343例
OS 中央値［ ］
95%CI
10.4 9.4, 11.9
12.7 10.0, 17.3
8.5 7.5, 9.8 比*1
95%CI P値*2
0.71 0.58, 0.88
＜0.001
0.61 0.49, 0.75
＜0.001
CI 信頼 間 *1 層 Cox比例 比較 *2 層 ン 検定
7
安全性
国際共同第Ⅲ相試験 KEYNOTE-024試験
害事象 本剤群148/154 例 96.1% 及びSOC 群145/150例 96.7% 認
治験薬 因果 係 否定 い 害事象 そ 113/154 例 73.4% 及び
135/150例 90.0% 認 い 群 発現率 5%以 作用 表
あ
表3 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官 大 類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term MedDRA ver.19.0
例数 %
本剤群
154例
SOC群 150例
全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以
全 作用 113 (73.4) 41 (26.6) 135 (90.0) 80 (53.3)
血液 び ン 系 害
貧血 8 (5.2) 3 (1.9) 66 (44.0) 29 (19.3)
白血球減少症 1 (0.6) 0 8 (5.3) 2 (1.3)
好中球減少症 1 (0.6) 0 34 (22.7) 20 (13.3)
血 板減少症 0 0 17 (11.3) 8 (5.3)
内 泌 害
甲状腺機能 逭症 11 (7.1) 0 0 0
甲状腺機能 症 12 (7.8) 0 1 (0.7) 0
胃腸 害
便秘 6 (3.9) 0 17 (11.3) 0
痢 22 (14.3) 6 (3.9) 20 (13.3) 2 (1.3)
悪心 15 (9.7) 0 65 (43.3) 3 (2.0)
口内炎 4 (2.6) 0 18 (12.0) 2 (1.3)
嘔吐 4 (2.6) 1 (0.6) 30 (20.0) 1 (0.7)
一般 全身 害 び投 部 状態
無力症 5 (3.2) 1 (0.6) 11 (7.3) 2 (1.3)
労 16 (10.4) 2 (1.3) 43 (28.7) 5 (3.3)
倦怠感 1 (0.6) 0 9 (6.0) 0
発熱 16 (10.4) 0 8 (5.3) 0
臨床検査
ン ン
ェ 増加
10 (6.5) 0 7 (4.7) 0
ン酸
ン ェ 増加
8 (5.2) 2 (1.3) 5 (3.3) 0
血中 ン増加 3 (1.9) 0 15 (10.0) 1 (0.7)
好中球数減少 0 0 20 (13.3) 6 (4.0)
血 板数減少 0 0 18 (12.0) 9 (6.0)
白血球数減少 1 (0.6) 0 16 (10.7) 3 (2.0)
代謝 び栄養 害
食欲減退 14 (9.1) 0 39 (26.0) 4 (2.7)
マ 血症 1 (0.6) 0 9 (6.0) 0
筋骨格系 び結合組織 害
節痛 13 (8.4) 0 4 (2.7) 0
神経系 害
味覚異常 1 (0.6) 0 15 (10.0) 0
梢性 ュ 2 (1.3) 0 9 (6.0) 1 (0.7)
呼吸器 胸郭 び縦隔 害
肺臓炎 8 (5.2) 4 (2.6) 1 (0.7) 1 (0.7)
皮膚 び皮 組織 害
脱毛症 0 0 12 (8.0) 0
皮膚乾燥 8 (5.2) 0 1 (0.7) 0
そう痒症 12 (7.8) 0 3 (2.0) 0
8
本剤群 間質性肺疾患 9 例 5.8% 大腸炎 重 痢 8 例 5.2%
神経 害 ン 症候群等 2例 1.3% 肝機能 害 22例 14.3%
甲状腺機能 害 21例 13.6% 垂体機能 害 1例 0.6% 1型糖尿病 1例
0.6% 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 1例 0.6% 膵炎 1例 0.6%
筋炎 横紋筋融解症 1例 0.6% 及びinfusion reaction 5例 3.2% 認
重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 腎機能 害
重症筋無力症 脳炎 髄膜炎 ぶ う膜炎 心筋炎 免疫性血 板減少性紫斑病 溶血
性貧血及び赤芽球癆 認
国 共 第Ⅱ/Ⅲ相試験 KEYNOTE-010試験
害事象 2 mg/kg Q3W群331/339例 97.6% 10 mg/kg Q3W群330/343例 96.2%
及びDOC群297/309例 96.1% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害
事象 そ 215/339例 63.4% 226/343例 65.9% 及び 251/309例 81.2%
9
表4 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官 大 類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term MedDRA ver.18.0
例数 % 2 mg/kg Q3W群
339例
10 mg/kg Q3W群 343例
DOC群 309例
全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以 全Grade Grade 3以
全 作用 215 (63.4) 43 (12.7) 226 (65.9) 55 (16.0) 251 (81.2) 109 (35.3)
血液 び ン 系 害
貧血 10 (2.9) 3 (0.9) 14 (4.1) 1 (0.3) 40 (12.9) 5 (1.6)
好中球減少症 1 (0.3) 0 1 (0.3) 0 44 (14.2) 38 (12.3)
内 泌 害
甲状腺機能 症 25 (7.4) 0 23 (6.7) 0 1 (0.3) 0
胃腸 害
痢 24 (7.1) 2 (0.6) 22 (6.4) 0 56 (18.1) 7 (2.3)
悪心 37 (10.9) 1 (0.3) 31 (9.0) 2 (0.6) 45 (14.6) 1 (0.3)
口内炎 13 (3.8) 0 7 (2.0) 1 (0.3) 43 (13.9) 3 (1.0)
嘔吐 12 (3.5) 0 13 (3.8) 1 (0.3) 24 (7.8) 2 (0.6)
一般 全身 害 び投 部 状態
無力症 20 (5.9) 1 (0.3) 19 (5.5) 2 (0.6) 35 (11.3) 6 (1.9)
労 46 (13.6) 4 (1.2) 49 (14.3) 6 (1.7) 76 (24.6) 11 (3.6)
梢性浮腫 5 (1.5) 0 4 (1.2) 0 21 (6.8) 0
発熱 10 (2.9) 1 (0.3) 14 (4.1) 0 17 (5.5) 1 (0.3)
臨床検査
好中球数減少 0 0 2 (0.6) 0 24 (7.8) 19 (6.1)
白血球数減少 0 0 3 (0.9) 0 16 (5.2) 10 (3.2)
代謝 び栄養 害
食欲減退 46 (13.6) 3 (0.9) 33 (9.6) 1 (0.3) 49 (15.9) 3 (1.0)
筋骨格系 び結合組織 害
節痛 13 (3.8) 0 19 (5.5) 2 (0.6) 18 (5.8) 0
筋肉痛 9 (2.7) 0 10 (2.9) 0 29 (9.4) 0
神経系 害
味覚異常 4 (1.2) 0 7 (2.0) 0 16 (5.2) 0
梢性 ュ 2 (0.6) 0 3 (0.9) 0 28 (9.1) 1 (0.3)
錯感覚 3 (0.9) 0 3 (0.9) 0 17 (5.5) 0
皮膚 び皮 組織 害
脱毛症 3 (0.9) 0 2 (0.6) 0 101 (32.7) 2 (0.6)
そう痒症 25 (7.4) 0 32 (9.3) 0 5 (1.6) 1 (0.3)
発疹 29 (8.6) 1 (0.3) 44 (12.8) 1 (0.3) 14 (4.5) 0
2 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q3W群 そ 間質性肺疾患 15例 4.4%
及び14例 4.1% 大腸炎 重 痢 5例 1.5% 及び2例 0.6% 重 皮
膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 1例 0.3% 及び1例 0.3%
神経 害 ン 症候群等 2 例 0.6% 及び 3 例 0.9% 肝機能 害
23例 6.8% 及び22例 6.4% 甲状腺機能 害 32例 9.4% 及び35例 10.2%
垂体機能 害 1例 0.3% 及び1例 0.3% 腎機能 害 2例 0.6% 及び1
例 0.3% 1型糖尿病 1例 0.3% 及び2例 0.6% 腎機能 害 尿細管間質性
腎炎等 4 例 1.2% 及び0例 膵炎 1例 0.3% 及び0 例 筋炎 横紋筋融解
症 1例 0.3% 及び0例 infusion reaction 2例 0.6% 及び6例 1.7% 認
重症筋無力症 脳炎 髄膜炎 ぶ う膜炎 心筋炎 免疫性血 板減少
10
4．施設 い認条件 使用成績調査 全例調査 課 い 当該調査 適
実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投 適 患者 診断 特定
本剤 投 重篤 作用 発現 対応 必要 以
～ 満 施設 い 使用 あ
施設 い
-1 記 1 ～ 5 い 該当 施設 あ
(1) 厚生労働大臣 指定 診療連携拠点病院等 都遈府県 診療連携拠点病院
地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4 1日時点 434
施設
(2) 特定機能病院 成29 6 1日時点 85施設
(3) 都遈府県知事 指定 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携
協力病院 診療連携推逭病院
(4) 外来化学療法室 設置 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準
係 届出 行 い 施設 成28 7 1日時点 2540施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出 行 い 施設 成 28 7
1日時点 1290施設
-2 肺癌 化学療法及び 作用発現時 対応 十 知識 経験 持 師 表
い 該当 師 当該診療科 本剤 治療 責任者 配置
い 表
師免許 得後2 初期研修 終了 後 5 以 治療 臨床研修 行
い う 2 以 薬物療法 主 臨床腫瘍学 研修 行
い
師免許 得後2 初期研修 終了 後 4 以 臨床経験 い
う 3 以 肺癌 薬物療法 含 呼吸器病学 臨床研修 行
い
院内 薬品情報管理 体制 い
薬品情報管理 従事 専任者 配置 製薬企業 情報窓口 効性 安全
性等薬学的情報 管理及び 師等 対 情報提供 害事象 発生 場合 報告業
11
作用 対応 い
-1 施設体制 要件
間質性肺疾患等 重篤 作用 発生 24 時間診療体制 当該施設又
連携施設 い 発現 作用 応 入院管理及びCT等 作用 鑑 必要
検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い
③-2 療従事者 害事象対応 要件
診療 携わ 専門的 知識及び 能 療従事者 作用 ン
含 痛 ン 行い主治 情報 共 療体制 整備
い 整備体制 い 患者 そ 家族 十 周知 い
③-3 作用 診断や対応
作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細管
間質性腎炎等 内 泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 腎機能 害 1型
糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群
多形紅斑 類天 瘡等 infusion reaction 脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経 害
ン 症候群等 心筋炎 免疫性血 板減少性紫斑病 溶血性貧血 赤芽球癆
等 対 当該施設又 近隣 療機 専門性 師 連携 作用 診
断や対応 指 及び支援 け 条件 あ 直 適 処置
12
5．投 対象 患者安全性 事項
記 該当 患者 い 本剤 投 禁忌 い 投 行
わ い
本剤 成 対 過敏症 既往歴 あ 患者
治療前 評価 い 記 該当 患者 い 本剤 投 推奨 い
他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤 使用 考慮
間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者
胸部画像検査 間質影 認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎
等 肺 炎症性変化 患者
自己免疫疾患 合併 又 慢性的 く 再発性 自己免疫疾患 既往歴
あ 患者
臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含む のある患者
ECOG Performance Status 3-4 注1の患者
効性 事項
記 患者 い 本剤 効性 検証 い
化学療法歴 い EGFR 遺伝子変異陰性 ALK 融合遺伝子陰性及び PD-L1
陽性 TPS≧50% 除 能 逭行 再発 非 細胞肺癌患者
製剤 含 化学療法歴 PD-L1陽性 TPS≧1% 除 能
逭行 再発 非 細胞肺癌患者 EGFR 遺伝子変異陽性又 ALK 融合
遺伝子陽性 患者 そ EGFR ン 阻害剤又 ALK
ン 阻害剤 治療歴 患者
TPS マ 遺伝子組換え コン ン診断薬 販売
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx コ 用い 測定
記 該当 患者 対 本剤 投 及び使用方法 い 本剤 効性
確立 本剤 投 対象 い
術後補助化学療法
他 抗悪性腫瘍剤 併用
注1
ECOG Performance Status PS
Score 定義
0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え
1 肉体的例 軽い家事激 い活動事務作業制限 歩行可能 軽作業や 作業 行う
2 歩行可能 自 身 回 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外 過
3 限 自 身 回 い 日中 50%以 ッ 椅子 過
13
肺癌診療 イ イン 日本肺癌学会編 い ECOG Performance Status0～1
注1
75 以 又 ECOG Performance Status 2 注1 患者 第3世代抗癌
剤 等 単剤投 推奨 製剤 使用推奨
い 使用 い あ 化学療法歴 患者 使用 場合
製剤 前治療 く 第3世代抗癌剤単剤 治療歴 患者 い
14
6．投 留意 事項
添付文書等 加え 製造販売業者 提供 資料等 基 本剤 特性及び適 使
用 必要 情報 十 理解 使用
治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性 十 説明 意 得
投
主 作用 マ ン い
間質性肺疾患 あ わ あ 本剤 投 あ 初期症
状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察 十
行う 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査 実施
infusion reaction あ わ あ infusion reaction 認 場合
適 処置 行う 症状 回復 患者 状態 十 観察
甲状腺機能 害 あ わ あ 本剤 投 開始前及び投 期間
中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 実施
肝機能 害 あ わ あ 本剤 投 開始前及び投 期間中
定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 実施
ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎 含 等 重篤 眼 害 あ わ
あ 定期的 眼 異常 無 確認 眼 異常
認 場合 速や 療機 診 う患者 指
本剤 投 過 免疫反応 起因 考え 様々 疾患や病態
あ わ あ 異常 認 場合 発現 事象 応
専門的 知識 経験 持 師 連携 適 鑑 診断 行い 過 免疫
反応 作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び 腎皮質
ン剤 投 等 考慮 腎皮質 ン 投 作
用 改善 認 い場合 腎皮質 ン以外 免疫抑制剤 追加
考慮
投 終了後 数逬間 数 経過 作用 発現 あ
本剤 投 終了後 作用 発現 十 注意
1型糖尿病 劇症1型糖尿病 含 あ わ 糖尿病性
至 あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十
注意 1型糖尿病 疑わ 場合 投 中 イン ン製
剤 投 等 適 処置 行う
本剤 臨床試験 い 投 開始 9逬目 そ 以降 投 開始 1 間
3回投 終了 効性 評価 行 い 参考 本剤投 中 定期
参考
最適使用推逭
イ
イン
マ
遺伝子組換え
販売
イ
点滴静注
20 mg
イ
点滴静注
100 mg
～悪性黒色腫～
成
成
改訂
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
2
1．薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適 使用 求
近 科学 術 逭歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機
序 薬品 認 中 薬品 真 必要 患者 提供 喫緊
課題 経 遀営 改革 基本方針2016 成28 ６ 日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推逭 図 い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明 異
あ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 間
当該 薬品 恩恵 強く け 期待 患者 対 使用 作
用 発現 必要 対応 可能 一定 要件 満 療機 使用
重要 あ
本 イ イン 開発段階や 得 い 学薬学的
科学的見地 基 以 薬品 最適 使用 推逭 観点 必要 要件 考え
方及び留意事項 示
本 イ イン 独立行 法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本
臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び公益社団法人日本皮膚科学会 協力
作成
対象 薬品 イ 点滴静注20 mg イ 点滴静注100 mg 一
般 マ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 根治 除 能 悪性黒色腫
対象 用法及び用量 通常 成人 マ 遺伝子組換え 1
回2mg/kg 体重 3逬間間隔 30 間 け 点滴静注
3
2．本剤 特徴 作用機序イ 点滴静注20 mg及び100 mg 一般 マ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合 直接阻害 化IgG4 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現 自己免
疫反応 含 必要又 過 免疫反応 制御 わ PD-1 ン 結
合 抗原 容体 伝遉 制御 容体 あ PD-L1
常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 抑え
ほ 過 発現 い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非 細胞肺癌等 様々 予後 良因子 あ い生存率
相 性 報告 い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍
免疫回避 い 重要 役割 担う 示唆 新 治療 標的
期待 い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合 阻害 腫瘍
微 環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ン 球 活性化 抗腫瘍免疫 再活性化
抗腫瘍効果 発揮
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡
至 可能性 あ 本剤 投 中及び投 後 患者 観察 十 行い 異常 認
場合 発現 事象 応 専門的 知識 経験 持 師 連携 適
鑑 診断 行い 過 免疫反応 作用 疑わ 場合 腎皮質
4
3．臨床成績
根治 除 能 悪性黒色腫 認時 評価 行 主 臨床試験 成績 示
効性
国内第 b相試験 KEYNOTE-041試験
化学療法歴 い又 イ マ 遺伝子組換え 以 イ マ いう
含 い2 ン 化学療法歴 根治 除 能 悪性黒色腫患者 42例
効性解析対象37例 対象 本剤2 mg/kg 3逬間間隔 以 Q3W いう
投 効性及び安全性 検討 画像評価 疾患逭行 認 場合
疾患逭行 示 症状 認 い等 臨床的 安定 い 患者 次回以降 画
像評価 疾患逭行 認 本剤 投 可能 主要評
価項目 あ 奏効率［RECIST イ イン1.1版 基 く中央 定 完全奏効 CR
又 部 奏効 PR ］ 24% 95%信頼 間 12～41 あ 事前 設定
閾値 10% あ
海外第Ⅱ相試験 KEYNOTE-002試験
イ マ 治療歴 根治 除 能 悪性黒色腫患者 対象 本剤 2
mg/kg Q3W投 及び10 mg/kg Q3W投 効性及び安全性 化学療法
ン ン 又 ン＋
以 ICC 群 いう 対照 検討 画像評価 疾患逭行
認 場合 疾患逭行 示 症状 認 い等 臨床的 安定 い 患
者 次回以降 画像評価 疾患逭行 認 本薬 投
可能 主要評価項目 全生存期間 OS 及び無増悪生存期間 PFS
本剤 化学療法 比較 PFS 意 延長
表1 効性成績 KEYNOTE-002試験
本剤2 mg/kg Q3W 180例
本剤10 mg/kg Q3W 181例
化学療法
179例
OS 中央値［ ］
95%CI 13.4 11.0, 16.4 14.7 11.3, 19.5 11.0 8.9, 13.8 比*2
95%CI P値*3
0.86 0.67, 1.10 0.1173 0.74 0.57, 0.96 0.0106
PFS*1 中央値［ ］ 95%CI 2.9 2.8, 3.8 2.9 2.8, 4.7 2.7 2.5, 2.8 比*2
95%CI P値*3
0.57 0.45, 0.73 ＜0.0001 0.50 0.39, 0.64 ＜0.0001
CI 信頼 間 *1 RECIST イ イン1.1版 基 く 射線科 及び腫瘍専門 評価
5
OS Kaplan-Meier曲線
6
海外第Ⅲ相試験 KEYNOTE-006試験
イ マ 治療歴 い又 イ マ 含 い 1 ン 化学
療法歴 根治 除 能 悪性黒色腫患者 対象 本剤10 mg/kg Q3W投 及び
10 mg/kg 2逬間間隔 以 Q2W いう 投 効性及び安全性 イ マ
対照 検討 画像評価 疾患逭行 認 場合 疾患逭行
示 症状 認 い等 臨床的 安定 い 患者 次回以降 画像評価
疾患逭行 認 本剤 投 可能 主要評価項目
全生存期間 以 OS いう 及び無増悪生存期間 以 PFS いう
本剤 イ マ 比較 OS及びPFS 意 延長
表2 効性成績 KEYNOTE-006試験
本剤10 mg/kg Q3W 277例
本剤10 mg/kg Q2W 279例
イ マ
278例
OS*1 中央値［ ］
95%CI NE NE, NE NE NE, NE NE 13, NE 比*2
95%CI P値*3
0.69 0.52, 0.90 0.00358 0.63 0.47, 0.83 0.00052 PFS*4 5
中央値［ ］ 95%CI 4.1 2.9, 6.9 5.5 3.4, 6.9 2.8 2.8, 2.9 比*2
95%CI P値*3
0.58 0.47, 0.72 ＜0.00001 0.58 0.46, 0.72 ＜0.00001
CI 信頼 間 NE 推定 可 *1 中間解析時 2015 3 3日 ッ *2 層
Cox比例 イ マ 比較 *3 層 ン 検定 *4 RECIST
イ イン1.1版 基 く独立 射線科 及び腫瘍専門 評価 *5 中間解析時
7
OS Kaplan-Meier曲線
8
安全性
国内第 b相試験 KEYNOTE-041試験
害事象 41/42例 97.6% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害
事象 34/42例 81.0% 認 発現率 5%以 作用 表
あ
表3 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官 大 類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term MedDRA ver.18.0
例数 % 2 mg/kg Q3W群
42例
全Grades Grades 3 以 全 作用 34 (81.0) 8 (19.0)
内 泌 害
甲状腺機能 症 4 (9.5) 0 (0.0)
胃腸 害
痢 3 (7.1) 0 (0.0)
一般 全身 害 び投 部 状態
倦怠感 5 (11.9) 0 (0.0)
臨床検査
ン酸 ン ェ 増加 3 (7.1) 0 (0.0)
好酸球数増加 3 (7.1) 0 (0.0)
皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 6 (14.3) 0 (0.0) 斑状丘疹状皮疹 6 (14.3) 0 (0.0) 尋常性白斑 3 (7.1) 0 (0.0)
間質性肺疾患1例 2.4% 大腸炎 重 痢2例 4.8% 肝機能 害3
例 7.1% 垂体機能 害2例 4.8% 甲状腺機能 害6例 14.3% infusion reaction
1例 2.4% 及びぶ う膜炎1例 2.4% 認 神経 害 ン
症候群等 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 腎 害 1型糖尿病 重
皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 膵炎 筋炎 横紋筋融解症
重症筋無力症 脳炎 髄膜炎 心筋炎 免疫性血 板減少性紫斑病 溶血性貧血及び赤 芽球癆 認
海外第Ⅱ相試験 KEYNOTE-002試験
害事象 2 mg/kg Q3W群172/178例 96.6% 10 mg/kg Q3W群178/179例 99.4%
及びICC群167/171例 97.7% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害
事象 そ 121/178例 68.0% 133/179例 74.3% 及び 138/171例 80.7%
9
表4 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官 大 類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term MedDRA ver.18.0
例数 % 2 mg/kg Q3W群
178例 10 mg/kg Q3W
群
179例 ICC
群
171例 全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以 全Grades Grades 3以 全 作用 121 (68.0) 20 (11.2) 133 (74.3) 25 (14.0) 138 (80.7) 45 (26.3)
血液 び ン 系 害
貧血 5 (2.8) 1 (0.6) 7 (3.9) 0 (0.0) 35 (20.5) 9 (5.3) 白血球減少症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5) 好中球減少症 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 14 (8.2) 6 (3.5) 血 板減少症 2 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.6) 1 (0.6) 16 (9.4) 4 (2.3)
内 泌 害
甲状腺機能 症 9 (5.1) 0 (0.0) 13 (7.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)
胃腸 害
便秘 5 (2.8) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 0 (0.0) 痢 15 (8.4) 0 (0.0) 19 (10.6) 2 (1.1) 14 (8.2) 3 (1.8) 悪心 8 (4.5) 0 (0.0) 16 (8.9) 1 (0.6) 56 (32.7) 4 (2.3) 嘔吐 2 (1.1) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 26 (15.2) 4 (2.3)
一般 全身 害 び投 部 状態
無力症 6 (3.4) 1 (0.6) 8 (4.5) 1 (0.6) 10 (5.8) 1 (0.6) 労 40 (22.5) 2 (1.1) 52 (29.1) 1 (0.6) 62 (36.3) 8 (4.7) 発熱 6 (3.4) 0 (0.0) 11 (6.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 1 (0.6)
臨床検査
血 板数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 13 (7.6) 5 (2.9)
代謝 び栄養 害
食欲減退 8 (4.5) 0 (0.0) 17 (9.5) 2 (1.1) 26 (15.2) 0 (0.0)
筋骨格系 び結合組織 害
節痛 13 (7.3) 1 (0.6) 12 (6.7) 1 (0.6) 9 (5.3) 1 (0.6) 筋肉痛 9 (5.1) 2 (1.1) 7 (3.9) 0 (0.0) 10 (5.8) 1 (0.6)
神経系 害
梢性 ュ 2 (1.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (8.2) 2 (1.2) 錯感覚 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (1.1) 0 (0.0) 11 (6.4) 0 (0.0)
皮膚 び皮 組織 害
脱毛症 5 (2.8) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 35 (20.5) 1 (0.6) 皮膚乾燥 9 (5.1) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0) そう痒症 37 (20.8) 0 (0.0) 42 (23.5) 0 (0.0) 6 (3.5) 0 (0.0) 発疹 21 (11.8) 0 (0.0) 18 (10.1) 0 (0.0) 8 (4.7) 0 (0.0) 斑状丘疹状皮疹 5 (2.8) 1 (0.6) 10 (5.6) 1 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 尋常性白斑 10 (5.6) 0 (0.0) 9 (5.0) 0 (0.0) 2 (1.2) 0 (0.0)
2 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q3W群 い そ 間質性肺疾患1例 0.6%
及び4例 2.2% 大腸炎 重 痢1例 0.6% 及び6例 3.4% 神経 害
ン 症候群等 2例 1.1% 及び0例 肝機能 害13例 7.3% 及び15例 8.4%
腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 1例 0.6% 及び1例 0.6% 垂体機能 害1
例 0.6% 及び3例 1.7% 甲状腺機能 害14例 7.9% 及び15例 8.4% infusion
reaction 2例 1.1% 及び3例 1.7% 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅
斑 類天 瘡等 1例 0.6% 及び1例 0.6% 膵炎1例 0.6% 及び0例 重症筋
無力症0 例及び1 例 0.6% 脳炎 髄膜炎0 例及び1 例 0.6% 並び ぶ う膜
炎0例及び2例 1.1% 認 腎 害 1型糖尿病 筋炎 横紋筋融
10
海外第Ⅲ相試験 KEYNOTE-006試験
害事象 10 mg/kg Q3W群264/277例 95.3% 10 mg/kg Q2W群275/278例 98.9%
及びIPI群239/256例 93.4% 認 治験薬 因果 係 否定 い 害事
象 そ 202/277例 72.9% 221/278例 79.5% 及び187/256例 73.0%
認 い 群 発現率 5%以 作用 表 あ
表5 い 群 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官 大 類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term MedDRA ver.18.0
例数 % 10 mg/kg Q3W群
277例 10 mg/kg Q2W
群
278例 IPI
群
256例 全Grades Grades 3以 全Grades Grades3以 全Grades Grades 3以 全 作用 202 (72.9) 28 (10.1) 221 (79.5) 37 (13.3) 187 (73.0) 51 (19.9)
内 泌 害
甲状腺機能 逭症 7 (2.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 6 (2.3) 1 (0.4) 甲状腺機能 症 21 (7.6) 0 (0.0) 25 (9.0) 1 (0.4) 2 (0.8) 0 (0.0)
胃腸 害
痛 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 0 (0.0) 15 (5.9) 0 (0.0) 大腸炎 8 (2.9) 5 (1.8) 4 (1.4) 4 (1.4) 19 (7.4) 16 (6.3) 痢 40 (14.4) 3 (1.1) 47 (16.9) 7 (2.5) 58 (22.7) 8 (3.1) 口内乾燥 11 (4.0) 0 (0.0) 20 (7.2) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 悪心 31 (11.2) 1 (0.4) 28 (10.1) 0 (0.0) 22 (8.6) 1 (0.4) 嘔吐 5 (1.8) 0 (0.0) 10 (3.6) 1 (0.4) 14 (5.5) 0 (0.0)
一般 全身 害 び投 部 状態
無力症 31 (11.2) 0 (0.0) 32 (11.5) 1 (0.4) 16 (6.3) 2 (0.8) 労 53 (19.1) 1 (0.4) 58 (20.9) 0 (0.0) 39 (15.2) 3 (1.2)
臨床検査
ン酸 ン ェ 増加 6 (2.2) 1 (0.4) 14 (5.0) 0 (0.0) 6 (2.3) 2 (0.8)
代謝 び栄養 害
食欲減退 18 (6.5) 0 (0.0) 17 (6.1) 0 (0.0) 20 (7.8) 0 (0.0)
筋骨格系 び結合組織 害
節痛 32 (11.6) 1 (0.4) 26 (9.4) 0 (0.0) 13 (5.1) 2 (0.8) 筋肉痛 6 (2.2) 0 (0.0) 19 (6.8) 1 (0.4) 5 (2.0) 1 (0.4)
皮膚 び皮 組織 害
そう痒症 39 (14.1) 0 (0.0) 40 (14.4) 0 (0.0) 65 (25.4) 1 (0.4) 皮疹 37 (13.4) 0 (0.0) 41 (14.7) 0 (0.0) 37 (14.5) 2 (0.8) 尋常性白斑 31 (11.2) 0 (0.0) 25 (9.0) 0 (0.0) 4 (1.6) 0 (0.0)
10 mg/kg Q3W群及び10 mg/kg Q2W群 い そ 間質性肺疾患4例 1.4%
及び1例 0.4% 大腸炎 重 痢10例 3.6% 及び 13例 4.7% 神経 害
ン 症候群等 2例 0.7% 及び0例 肝機能 害14例 5.1% 及び23
例 8.3% 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 2例 0.7% 及び1例 0.4% 垂
体機能 害1例 0.4% 及び1例 0.4% 甲状腺機能 害28例 10.1% 及び33例
11.9% 腎 害1例 0.4% 及び2例 0.7% infusion reaction 7例 2.5% 及
び5例 1.8% 1型糖尿病1例 0.4% 及び0例 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候
群 多形紅斑 類天 瘡等 0例及び1例 0.4% 膵炎1例 0.4% 及び1例 0.4%
筋炎 横紋筋融解症1 例 0.4% 及び0例 脳炎 髄膜炎0 例及び 1例 0.4% 並
び ぶ う膜炎 3 例 1.1% 及び 1 例 0.4% 認 重症筋無力症
11
4．施設 い認条件 使用成績調査 全例調査 課 い 当該調査 適
実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投 適 患者 診断 特定
本剤 投 重篤 作用 発現 対応 必要 以
～ 満 施設 い 使用 あ
施設 い
-1 記 1 ～ 5 い 該当 施設 あ
(1) 厚生労働大臣 指定 診療連携拠点病院等 都遈府県 診療連携拠点病院
地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4 1日時点
434施設
(2) 特定機能病院 成29 6 1日時点 85施設
(3) 都遈府県知事 指定 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携
協力病院 診療連携推逭病院
(4) 外来化学療法室 設置 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準
係 届出 行 い 施設 成28 7 1日時点 2540施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出 行 い 施設 成 28 7
1日時点 1290施設
-2 悪性黒色腫 化学療法及び 作用発現時 対応 十 知識 経験 持 師
表 い 該当 師 当該診療科 本剤 治療 責任者
配置 い
表
師免許 得後2 初期研修 終了 後 5 以 治療 臨床研修
行 い う 2 以 薬物療法 主 臨床腫瘍学 研修
行 い
師免許 得後2 初期研修 終了 後 5 以 皮膚悪性腫瘍診療 臨
床経験 い
院内 薬品情報管理 体制 い
薬品情報管理 従事 専任者 配置 製薬企業 情報窓口 効性 安全
性等薬学的情報 管理及び 師等 対 情報提供 害事象 発生 場合 報告業
12
作用 対応 い
-1 作用発現時 対応体制 要件
間質性肺疾患等 重篤 作用 発生 24 時間診療体制 当該施設又
連携施設 い 発現 作用 応 入院管理及びCT等 作用 鑑 必要
検査 結果 当日中 得 直 対応可能 体制 整 い
③-2 療従事者 害事象対応 要件
診療 携わ 専門的 知識及び 能 療従事者 作用 ン
含 痛 ン 行い主治 情報 共 療体制 整備
い 整備体制 い 患者 そ 家族 十 周知 い
③-3 作用 診断や対応
作用 間質性肺疾患 加え 大腸炎 重 痢 肝機能 害 腎機能 害 尿細管
間質性腎炎等 内 泌 害 垂体機能 害 甲状腺機能 害 腎機能 害 1
型糖尿病 ぶ う膜炎 筋炎 横紋筋融解症 膵炎 重 皮膚 害 皮膚粘膜眼症候
群 多形紅斑 類天 瘡等 infusion reaction 脳炎 髄膜炎 重症筋無力症 神経
害 ン 症候群等 心筋炎 免疫性血 板減少性紫斑病 溶血性貧血 赤
芽球癆等 対 当該施設又 近隣 療機 専門性 師 連携 作
用 診断や対応 指 及び支援 け 条件 あ 直 適 処
13
5．投 対象 患者安全性 事項
記 該当 患者 い 本剤 投 禁忌 い 投 行
わ い
本剤 成 対 過敏症 既往歴 あ 患者
治療前 評価 い 記 該当 患者 い 本剤 投 推奨 い
他 治療選択肢 い場合 限 慎重 本剤 使用 考慮
間質性肺疾患 合併又 既往 あ 患者
胸部画像検査 間質影 認 患者及び活動性 射線肺臓炎や感染性肺炎
等 肺 炎症性変化 患者
自己免疫疾患 合併 又 慢性的 く 再発性 自己免疫疾患 既往歴
あ 患者
臓器移植歴 造血幹細胞移植歴を含む のある患者
ECOG Performance Status 3-4 注1 患者
効性 事項
化学療法歴 い患者及び化学療法歴 あ 患者 い 本剤 効性 示
い
BRAF遺伝子変異 患者 い BRAF阻害剤 治療 考慮
記 該当 本剤 投 及び使用方法 い 本剤 効性 確立
本剤 投 対象 い
術後補助化学療法
他 抗悪性腫瘍剤 併用
注1
ECOG Performance Status PS
Score 定義
0 全く問題 く活動 発病前 日常生活 制限 く行え
1 肉体的 激 い活動 制限 歩行可能 軽作業や 作業 行う
例 軽い家事 事務作業
2 歩行可能 自 身 回 可能 作業 い 日中 50%以 ッ 外
過
3 限 自 身 回 い 日中 50%以 ッ 椅子 過
4 全く動け い 自 身 回 全く い 完全 ッ 椅子 過
14
6．投 留意 事項
添付文書等 加え 製造販売業者 提供 資料等 基 本剤 特性及び適 使
用 必要 情報 十 理解 使用
治療開始 先立 患者又 そ 家族 効性及び危険性 十 説明 意 得
投
主 作用 マ ン い
間質性肺疾患 あ わ あ 本剤 投 あ 初期症
状 息 呼吸困 咳嗽等 確認及び胸部X線検査 実施等 観察 十
行う 必要 応 胸部 CT 血清マ 等 検査 実施
infusion reaction あ わ あ infusion reaction 認 場合
適 処置 行う 症状 回復 患者 状態 十 観察
甲状腺機能 害 あ わ あ 本剤 投 開始前及び投 期間
中 定期的 甲状腺機能検査 TSH 逿 T3 逿 T4等 測定 実施
肝機能 害 あ わ あ 本剤 投 開始前及び投 期間中
定期的 肝機能検査 AST ALT γ-GTP Al-P ン等 測定 実施
ぶ う膜炎 虹彩炎及び虹彩毛様体炎 含 等 重篤 眼 害 あ わ
あ 定期的 眼 異常 無 確認 眼 異常
認 場合 速や 療機 診 う患者 指
本剤 投 過 免疫反応 起因 考え 様々 疾患や病態
あ わ あ 異常 認 場合 発現 事象 応
専門的 知識 経験 持 師 連携 適 鑑 診断 行い 過 免疫
反応 作用 疑わ 場合 本剤 休薬又 中 及び 腎皮質
ン剤 投 等 考慮 腎皮質 ン 投 作
用 改善 認 い場合 腎皮質 ン以外 免疫抑制剤 追加
考慮
投 終了後 数逬間 数 経過 作用 発現 あ
本剤 投 終了後 作用 発現 十 注意
1型糖尿病 劇症1型糖尿病 含 あ わ 糖尿病性
至 あ 口 悪心 嘔吐等 症状 発現や血糖値 昇 十
注意 1型糖尿病 疑わ 場合 投 中 イン ン製
剤 投 等 適 処置 行う
本剤 臨床試験 い 投 開始 3ヶ 以内 そ 以降 投 開始 1
間 6逬間 効性 評価 行 い 参考 本剤投 中 定期的
参考
最適使用推逭
イ
イン
マ
遺伝子組換え
販売
イ
点滴静注
20 mg
イ
点滴静注
100 mg
～
典的
ン
ン
腫～
成
成
改訂
1
目次
1.
P2
2.
本剤
特徴
作用機序
P3
3.
臨床成績
P4
4.
施設
い
P6
2
1.薬品 効性 安全性 確保 添付文書等 基 い 適 使用 求
近 科学 術 逭歩 抗体 薬品 革新的 新規作用機
序 薬品 認 中 薬品 真 必要 患者 提供 喫緊
課題 経 遀営 改革 基本方針2016 成28 ６ 日 議決定
い 革新的 薬品等 使用 最適化推逭 図 い
新規作用機序 薬品 薬理作用や安全性 イ 既存 薬品 明 異
あ 効性及び安全性 情報 十 蓄積 間
当該 薬品 恩恵 強く け 期待 患者 対 使用 作
用 発現 必要 対応 可能 一定 要件 満 療機 使用
重要 あ
本 イ イン 開発段階や 得 い 学薬学的
科学的見地 基 以 薬品 最適 使用 推逭 観点 必要 要件 考え
方及び留意事項 示
本 イ イン 独立行 法人 薬品 療機器総合機構 公益社団法人日本
臨床腫瘍学会 一般社団法人日本臨床内科 会及び一般社団法人日本血液学会 協力
作成
対象 薬品 イ 点滴静注20 mg イ 点滴静注100 mg 一
般 マ 遺伝子組換え
対象 効能又 効果 再発又 治性 典的 ン ン 腫
対象 用法及び用量 通常 成人 マ 遺伝子組換え 1
回200 mg 3逬間間隔 30 間 け 点滴静注
3
2．本剤 特徴 作用機序イ 点滴静注20 mg及び100 mg 一般 マ 遺伝子組換
え 以 本剤 いう PD-1 programmed cell death-1 そ ン あ
PD-L1及びPD-L2 結合 直接阻害 化IgG4 抗体 あ
PD-1経路 T細胞免疫監視機構 逃 細胞 利用 主 免疫制御
イッ PD-1 健康 状態 い 活性型 T細胞 細胞表面 発現 自己免
疫反応 含 必要又 過 免疫反応 制御 わ PD-1 ン 結
合 抗原 容体 伝遉 制御 容体 あ PD-L1
常組織 け 発現 わ あ 多く 細胞 T細胞 働 抑え
ほ 過 発現 い 細胞 け PD-L1 高発現 腎細胞癌 膵臓癌
肝細胞癌 卵巣癌 非 細胞肺癌 様々 予後 良因子 あ い生存率
相 性 報告 い
複数 臨床的予後 PD-L1発現 相 性 PD-1 PD-L1 経路 腫瘍
免疫回避 い 重要 役割 担う 示唆 新 治療 標的
期待 い
本剤 PD-1 PD-L1及びPD-L2 両 ン 結合 阻害 腫瘍
微 環境中 腫瘍特異的細胞傷害性T ン 球 活性化 抗腫瘍免疫 再活性化
抗腫瘍効果 発揮
本剤 作用機序 基 く過 免疫反応 作用等 あ わ 重篤又 死亡
至 可能性 あ 本剤 投 中及び投 後 患者 観察 十 行い 異常 認
場合 発現 事象 応 専門的 知識 経験 持 師 連携 適
鑑 診断 行い 過 免疫反応 作用 疑わ 場合 腎皮質
4
3．臨床成績
再発又 治性 典的 ン ン 腫 認時 評価 行 主 臨床試験
成績 示
効性
国 共 第Ⅱ相試験 KEYNOTE-087試験
再発又 治性 典的 ン ン 腫患者 210 例 日本人 10 例 含 以
3 コ 対象 本剤200 mg 3逬間間隔投 効性及び安全性 検討
自家造血幹細胞移植施行後 ン マ ン 治療 け 患
者 コ 1
自家造血幹細胞移植非適応 あ ン マ ン 治療
け 患者 コ 2
自家造血幹細胞移植施行後 ン マ ン 治療 一次治療
又 救援化学療法 一環 ン マ ン 前治療 含
い け い い患者 コ 3
画像評価 疾患逭行 認 場合 疾患逭行 示 症状 認 い
等 臨床的 安定 い 患者 次回以降 画像評価 疾患逭行 認
本剤 投 可能 主要評価項目 あ 奏効率 改訂 IWG
criteria 2007 基 く中央 定 完全奏効 CR 又 部 奏効 PR 割合
表1 あ 事前 設定 閾値奏効率 い コ
20% あ
表1 効性成績 KEYNOTE-087試験
コ 1
69例
コ 2
81例
コ 3
60例
例数
%
完全奏効 CR 15 21.7 18 22.2 13 21.7
部 奏効 PR 35 50.7 35 43.2 27 45.0
安定 SD 13 18.8 9 11.1 13 21.7
逭行 PD 3 4.3 17 21.0 7 11.7
評価 能 3 4.3 2 2.5 0
奏効率 CR＋PR %
95%信頼 間
5
安全性
国 共 第Ⅱ相試験 KEYNOTE-087試験
害事象 試験全体 202/210例 96.2% 認 作用 144/210例 68.6%
認 発現率 5%以 作用 表2 あ
表2 発現率 5%以 作用 安全性解析対象集団
器官 大 類 SOC: System Organ Class
基本語 PT: Preferred Term MedDRA/J ver.19.0
例数 %
試験全体
210例
全Grade Grades 3以
全 作用 144 (68.6) 23 (11.0)
血液 び ン 系 害
好中球減少症 11 (5.2) 5 (2.4)
内 泌 害
甲状腺機能 症 26 (12.4) 1 (0.5)
胃腸 害
痢 15 (7.1) 2 (1.0) 悪心 12 (5.7) 0 (0.0)
一般 全身 害 び投 部 状態
労 19 (9.0) 1 (0.5) 発熱 22 (10.5) 1 (0.5)
神経系 害
頭痛 13 (6.2) 0 (0.0)
呼吸器 胸郭 び縦隔 害
咳嗽 12 (5.7) 1 (0.5)
皮膚 び皮 組織 害
発疹 16 (7.6) 0 (0.0)
間質性肺疾患 6 例 2.9% 大腸炎 重 痢 3 例 1.4% 神経 害
ン 症候群等 1 例 0.5% 肝機能 害 8 例 3.8% 甲状腺機能
害 29例 13.8% 筋炎 横紋筋融解症 2例 1.0% Infusion reaction 17例 8.1%
ぶ う膜炎 2 例 1.0% 及び心筋炎 1 例 0.5% 認 重 皮
膚 害 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 類天 瘡等 垂体機能 害 腎機能 害
1型糖尿病 腎機能 害 尿細管間質性腎炎等 膵炎 重症筋無力症 脳炎 髄膜炎
6
4．施設 い認条件 使用成績調査 全例調査 課 い 当該調査 適
実施 施設 あ 必要 あ そ 本剤 投 適 患者 診断 特
定 本剤 投 重篤 作用 発現 対応 必要 以
～ 満 施設 い 使用 あ
施設 い
-1 記 1 ～ 5 い 該当 施設 あ
(1) 厚生労働大臣 指定 診療連携拠点病院等 都遈府県 診療連携拠点病院
地域 診療連携拠点病院 地域 診療病院 成29 4 1日時点 434
施設
(2) 特定機能病院 成29 6 1日時点 85施設
(3) 都遈府県知事 指定 診療連携病院 診療連携指定病院 診療連携
協力病院 診療連携推逭病院
(4) 外来化学療法室 設置 外来化学療法加算1又 外来化学療法加算2 施設基準
係 届出 行 い 施設 成28 7 1日時点 2540施設
(5) 抗悪性腫瘍剤処方管理加算 施設基準 係 届出 行 い 施設 成 28 7
1日時点 1290施設
-2 典的 ン ン 腫 化学療法及び 作用発現時 対応 十 知識 経
験 持 師 表 い 該当 師 当該診療科 本剤 治療
責任者 配置 い
表
師免許 得後2 初期研修 終了 後 5 以 治療 臨床研修 行
い う 2 以 薬物療法 主 臨床腫瘍学 研修 行
い
師免許 得後2 初期研修 終了 後 4 以 臨床経験 い
う 3 以 造血器悪性腫瘍 薬物療法 含 臨床血液学 研修
行 い
院内 薬品情報管理 体制 い
薬品情報管理 従事 専任者 配置 製薬企業 情報窓口 効性 安
全性等薬学的情報 管理及び 師等 対 情報提供 害事象 発生 場合 報告
