biochem 100525 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

(1)

1

第６講その他の単糖の代謝と

ペントースリン酸回路

日紫喜光良

基礎生化学講義 ^２^０^１^０^．^５^．^２^５

(2)

2

フルクトースとガラクトースの代謝

• ^フ ^ルク ^ト ^ース

– ^主にショ ^糖（ ^スク ^ロース） ^から

• ^ガラ ^ク ^ト ^ース

– ^{主に乳糖（} ^ラ ^ク ^ト ^ース） ^から

(3)

3

ガラクトースの代謝：概要

ガラクトース

ガラクトース_1-リン酸 UDP-^グルコ^ース

UDP-^ガラ^ク^ト^ースグリコーゲン

グルコース_1-リン酸

グルコース_6-リン酸 _グルコ_ース

グリコーゲン合成_/分解と共通

図１２．１から構成

(4)

4

フルクトースの代謝：概要

フルクトース

フルクトース_1-リン酸グリセルアルデヒド

グルセルアルデヒド_3-リン酸デヒドロキシアセトンリン酸

解糖系と共通図１２．１から構成

(5)

5

フルクトースの摂取

• ^主にショ ^糖（ ^スク ^ロース） ^から ^。

– ^スク ^{ロースは分解さ} ^れると ^{等量のグルコ} ^ースと ^フ

ルクトースを生成

• 摂取エネルギーのおよそ ₁₀ ％（およそ ₅₀ ｇ _/

日）

• ^グルコ ^ースと ^異なり ^、 ^イ ^ンスリ ^{ンに依存せず細}

胞にとりこまれる。

• ^イ ^ンスリ ^{ンの分泌を刺激し} ^ない。

(6)

6

フルクトースの代謝：解糖と比較

フルクトース代謝 ^解糖

フルクトース代謝解糖

図１２．２細胞内のフルクトース濃度が極端に高くならない限り、ヘキソキナーゼはグルコースで飽和し、フルクトースでなくグルコースをリン酸化する

(7)

7

解糖フルクトース代謝

フルクトース

フルクトース_6-リン酸ヘキソキナーゼ_(HK)

ただし_HKの_Kmは低いので、通常のフルクトース濃度ではすすまない

フルクトース_1-リン酸

フルクトキナーゼ

ホスホフルクトキナーゼ

フルクトース_1,6-ビスリン酸 ATP

ADP

ATP

ADP

グリセルアルデヒドジヒドロキシアセトンリン酸

グリセルアルデヒド_3-リン酸アルドラーゼ_B

アルドラーゼ_A

（前図の説明）

(8)

8

（補足） _Km とは？

Vmax ^が同じ ^２ ^{種類の酵素} A ^， B

酵素 _A

酵素 _B

Vmax

2 [S]: ^基質濃度

Vmax

Km

_A

^Km

_B

Km ^が小さ ^{いほど基質と} ^{の結合性が高い}

グルコースのほうが_Kmが小さいので、フルクトースより先に処理される。

(9)

9

フルクトキナーゼをもつ主な臓器

• ^肝臓

• ^腎臓

• ^小腸粘膜

• ^こ ^れら ^{の臓器はアルド} ^ラ ^ーゼＢ ^も ^も ^つ

(10)

10

ソルビトールを介したフルクトースの生成

グルコースを細胞内に閉じ込める方法として、リン酸化のほかに、ソルビトールの生成がある。

解糖へ

グルコース

ソルビトール

フルクトース

アルドースリダクターゼ

ソルビトールデヒドロゲナーゼ NADPH + H⁺

NADP+

NADH + H⁺ NAD

精子の運動エネルギー例：精嚢

血液

グルコース

この酵素をもつ主な組織：肝臓_,卵巣_, 精子_,精嚢

多くの組織に存在する

図１２．４

(11)

11

糖尿病とソルビトール

血液

グルコース

（上昇）

グルコース解糖へ

ソルビトール

浸透圧で水が細胞内に引き込まれる

ソルビトールは細胞内に留まる

アルドースリダクターゼ

＊レンズ、神経、腎臓などでは、グルコースの細胞へのとりこみはインスリンによって制御されていない。

またこれらの臓器では、ソルビトールデヒドロゲナーゼに乏しい。

＊

これらの臓器では、ソルビトールによって細胞内の浸透圧が増加し、水がひきこまれ、細胞の膨張や障害がおきる。

NADPH + H⁺

NADP+

図１２．４

(12)

12

ガラクトースの摂取

• ^{主に乳糖（} ^ガラ ^ク ^ト ^シル ^β -1,4- ^グルコ ^ース） ^か

ら。

– ^牛乳、 ^乳製品

• ^フ ^ルク ^ト ^ースと ^同様に、 ^イ ^ンスリ ^{ンに依存し} ^な

いで細胞にとりこまれる。

(13)

13

ガラクトースの代謝

• ^ガラ ^ク ^ト ^{キナーゼによっ} ^てガラ ^ク ^ト ^ース 1- ^リ ^ン

酸になる

– ^多く ^{の組織がこ} ^{の酵素をも} ^つ

• UDP- ^ガラ ^ク ^ト ^{ースに変換さ} ^れる

– ^ガラ ^ク ^ト ^ース 1- ^リ ^ン酸ウリ ^ジルト ^ラ ^ンスフ ^ェ ^ラ ^ーゼ

• UDP- ^グルコ ^{ースに変換さ} ^れ、 ^グリ ^コ ^ーゲン分

解系に入る

– UDP- ^ヘキソ ^ース 4- ^エピメ ^ラ ^ーゼ

(14)

14

ガラクトースの代謝経路

ガラクトース_1-リン酸 _UDP-グルコース

グルコース_1-リン酸 UTP UDP-^ガラ^ク^ト^ース

UDP-^グルコ^ース

グルコース_6-リン酸ラクトース

授乳時の乳腺

グリコーゲン

ピロリン酸

グルコース解糖系

ガラクトースガラクチトール

NADPH + H⁺ NADP⁺

アルドースリダクターゼ

ガラクトキナーゼ

ガラクトース

_1-

リン酸ウリジ

ルトランスフェラーゼ

UDP-

^グルコ ^ースピロ

フォスフォリラーゼ

糖脂質、糖タンパク、グリコサミノグリカン

UDP-

^ヘキソ ^ース

4-

^エピメ ^ラ ^ーゼ

図１２．５より

(15)

15

ペントースリン酸パスウェイ

• ^グルコ ^ース 6- ^リ ^ン酸から ^スタ ^ート

• 5 ^{炭糖を生成：} ^{核酸などの材料}

• NADPH ^を生成： ^還元反応

– ^水素、 ^{電子の供与}

(16)

16

酸化的反応（非可逆的） ^{非酸化的反応（}^可逆的）図１３．２

(17)

17

グルコース 6-^リ^ン酸

6-^ホスホグルクロン酸

リブロース 5-^リ^ン酸

キシルロース 5-^リ^ン酸

グリセルアルデヒド 3-^リ^ン酸

フルクトース 6-^リ^ン酸

グリセルアルデヒド 3-^リ^ン酸キシルロース 5-^リ^ン酸エリス

ロース 4-^リ^ン酸セドヘ

プツロース 7-^リ^ン酸リボー

ス_5-リン酸

NADP+

NADPH + H+

NADP+

NADPH + H+

グルコース_6-リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）

6-^{ホスホグルコ}^ノ^ラ^ク^ト^ンヒ^ド^ロラ^ーゼ ^解糖系へ核酸合成

脂肪酸合成等の同化経路に投入

図１３．２より

(18)

18

NADPH ^の用途 (1) ^{還元的生合成}

• 反応する相手に電子を与える

– エネルギーレベルを高める

• ^{脂肪酸合成}

• ^ステロイ ^ド ^合成

(19)

19

NADH ^と NADPH ^の違い

• NADP ⁺ ^と NADPH の細胞質での濃度比は、お

よそ _1:10

– NADPH ^→ NADP

⁺

+ H

⁺

^{の方向に反応がすすみ}

やすい

• NAD ⁺ ^と NADH の細胞質での濃度比は、およ

そ _1000:1

– NAD

⁺

+ H

⁺

^→ NADH の方向に反応がすすみや

すい

(20)

20

NADPH ^の用途 (2) ^{過酸化水素の処理}

• ^{過酸化水素は、} ^{酸素が部分的に還元（} ^{電子を受け}

取る）されてできる。さまざまな代謝反応の副産物と

してできる。

– ^{好気的代謝}

– ^薬物と ^の反応

• ^{過酸化水素は有害}

– ^{再開通障害}

– ^がん

– ^老化

• 過酸化水素を速やかに除去する必要がある

(21)

21

抗酸化酵素

酸素

スーパーオキシド

過酸化水素

ヒドロキシルラジカル

スーパーオキシド

ディスミューターゼ

カタラーゼ

グルタチオ

ンペルオキ

シダーゼ

Ａ：酸化反応物質のできかた

Ｂ：抗酸化作用をもつ主な酵素

図１３．５

(22)

22

グルタチオンを介した _NADPH による

過酸化水素の処理

Ａ：グルタチオン（_G-SH)

N ADPH + H +

N ADP+

グルタチオンリダクターゼ G-S-S-G

2 G-SH

酸化型グルタチオン

還元型グルタチオン 2 G-SH

G-S-S-G 酸化型グルタチオン

還元型グルタチオン

H2O2 2H2O

過酸化水素グルタチオンペロキシダーゼ

図１３．６

(23)

23

NADPH ^の用途 (3) ^チト ^ク ^ローム P450

の処理

R-H + O2 + NADPH + H+ ^→ R-OH + H2O + NADP+

チトクローム_P450

チトクローム_P450リダクターゼ

基質の違ういろいろな種類の_P450酵素がある

モノオキシゲナーゼ：酸素分子から原子１個を基質に与え、水酸基をつくる。もう１個の原子で水を作る。

チトクローム_P450モノオキシゲナーゼサイクルヘム（鉄イオンと構

造体を作るタンパク質）をもつ

ヘムをもつタンパク質の例：ヘモグロビン

(24)

24

チトクローム _P450 モノオキシゲナーゼ

サイクル

基質_R-H

P450-Fe3+

R-H ^P450-Fe2+

R-H

P450-Fe2+

R-H ^O2 P450-Fe3+

R-H ^O2- P450-Fe3+

H2O

R-OH 産物

チトクロム_P450リダクターゼ_, FAD, FMN

NADPH + H+ ^NADP+

チトクロム_P450リダクターゼ_, FAD, FMN

NADP+

NADPH + H+

電子電子

電子_, 2H⁺

NADPH

FAD

FMN

ヘムの鉄イオン電子の流れ

図１３．７から構成

Ｒ：ステロイド、薬剤、その他の化合物

(25)

25

チトクローム _P450 モノオキシゲナーゼ

の所在

• ^ミ ^ト ^コ ^ンド ^リ ^ア

– ^ステロイ ^ド ^{環の水酸化：} ^{疎水性→可溶性に}

• ^コレステロールの水酸化によって、ステロイドホルモン生成の中

間体をつくる：胎盤、卵巣、精巣、副腎皮質

• ^{胆汁酸の合成：} ^肝臓

• ^ビタ ^ミ ^ンＤ ^{の活性化：} ^腎臓

• ^小胞体

– ^さまざまな外来物質の水酸化（解毒作用）：肝臓

• ^{活性化または非活性化}

• 水酸化による可溶化→排出されやすくする

• ^{水酸化→グルク} ^{ロン酸等と} ^{の抱合を促進→可溶化}

(26)

26

NADPH ^の用途 (4) ^{白血球による食作用}

(1)^{細菌に付着し}^{た免疫グロブリ}^ン(IgG)^をIgG^レセプタ^ーで認識することによって、白血球は細菌を吸着し捕らえる

（２）細菌を内部に取り込む。リソゾーム融合してファゴリソゾームをつくる。

（３）酸素と_NADPHから_NADPHオキシダーゼでスーパーオキシドをつくり、細菌を破壊する。

図１３．８

(27)

27

NADPH ^の用途 (5) ^{一酸化窒素} (NO) ^の生成

L-^{アルギニン} L-^シト^ルリ^ン

NO^シンタ^{ーゼによる。} NO^の作用

毛細血管の血管平滑筋を弛緩させる→血圧低下

血小板の凝縮を阻害する

脳で神経伝達物質としてはたらく

マクロファージが腫瘍細胞や細菌を殺す作用を仲介する。

図１３．９

(28)

28

赤血球での _NADPH 生成

赤血球では、 _NADPH をつくる酵素はグルコース _6- リン酸デヒドロゲナーゼのみ。

グルコース

グルコース_6-リン酸

解糖系 2 ADP

2 ATP

2 ^乳酸

6-^{ホスホグルコ}^ノラクトン

グルコース6-リン酸

デヒドロゲナーゼ

NADP+

NADPH + H+

2 GSH

GS-SG

H2O2

2H2O

グルタチオ

ンペルオキ

シダーゼ

グルタチオン

レダクターゼ

ペントースリン酸回路

酸化ストレス薬剤

感染

Fava beans

(G6PD)

図１３．１０より構成

(29)

29

Fava beans

greekfood.about.com

ソラマメ

(30)

30

G6PD ^欠損症

• ^世界中で 200 ^万人以上

– ^も ^っ ^と ^も ^{多い酵素欠損症}

– ^さ ^{まざまな型の} G6PD ^遺伝子の

変異が原因

• ^中東、 ^{地中海沿岸}

• X ^{染色体にリ} ^ンク ^し ^ている

– ^{男性で発症}

• ^{溶血性貧血}

– 発症者の寿命はやや短い

• ^{女性の保因者はマラ} ^リ ^ア原

虫（ Plasmodium falcipaum)

への抵抗性をもつ

赤血球にハインツ小体がみられる図１３．１１

(31)

31

Ｇ６ＰＤ欠損症：溶血の誘引

• ^{酸化作用をも} ^つ薬物

– ^{一部の抗生物質（} ^スルフ ^ァ ^メ ^ト ^{キサゾールやク} ^ロラ ^ムフ ^ェ

ニコールなど）

– ^抗マラ ^リ ^ア薬（ ^プリ ^{マキンなど。} ^{キニンは問題なし} ^）

– ^解熱薬（ ^アセト ^アニリ ^ド ^など。 ^アセト ^アミ ^ノ ^フ ^ェ ^{ンは問題な}

し）

• ^ソ ^ラ ^マメ ^中毒（ Favism ^）

– 地中海地域での主食のひとつ

• ^感染症

– ^{感染→炎症反応→マク} ^ロフ ^ァ ^ージがフ ^リ ^ーラ ^ジカ ^ル産生

• ^{新生児黄疸をおこ} ^すこ ^と ^がある

(32)

32

Ｇ６ＰＤ欠損症の分類

臨床症状 _{酵素活性の残存度}

図１３．１２

(33)

33

酵素の変異の型と赤血球の寿命

図１３．１３

Ａ−型のほうが、地中海型よりも症状が軽い

(34)

34

遺伝子型と症状との関係

• G6PD ^は２ ^量体 (dimer) ^をつく ^るが、 ^その接合

部のアミノ酸に変異がおきる場合に、症状が

重い傾向がある

• ^ヒ ^ト ^の G6PD ^に NADPH ^が結合し ^て、 ^構造を安

定化しているが、その部分の変異でも、症状

が重い傾向がある。

Mason PJ, Bautista JM, Gilsanz F.G6PD deficiency: the genotype- phenotype association.Blood Rev. 2007;21(5):267-83.

(35)

35

同論文Ｆｉｇｕｒｅ３ Genotype-phenotype associations in the G6PD tetrameric structure.

（２量体がさらに２つ結合して４量体をつくる）

G6PD^４量体構造における遺伝子型−表現型相関

ＡＨＡ：急性型ＣＮＳＨＡ：慢性型

慢性型のほうが重篤

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第６ 講 その他の単糖の代謝と

ペント ースリ ン酸回路

日紫喜 光良

フ ルク ト ースと ガラ ク ト ースの代謝

• フ ルク ト ース

– 主にショ 糖（ スク ロース） から

• ガラ ク ト ース

– 主に乳糖（ ラ ク ト ース） から

ガラ ク ト ースの代謝： 概要

フ ルク ト ースの代謝： 概要

フ ルク ト ースの摂取

• 主にショ 糖（ スク ロース） から 。

– スク ロースは分解さ れると 等量のグルコ ースと フ

ルク ト ースを生成

• 摂取エネルギーのおよそ 10 ％（ およそ 50 ｇ /

日）

• グルコ ースと 異なり 、 イ ンスリ ンに依存せず細

胞にと り こ まれる。

• イ ンスリ ンの分泌を刺激し ない。

フ ルク ト ースの代謝： 解糖と 比較

フ ルク ト キナーゼ

（ 補足） Km と は？

Vmax が同じ ２ 種類の酵素 A ， B

酵素 A

酵素 B

Vmax

2

[S]: 基質濃度

Vmax

Km

Km

Km が小さ いほど基質と の結合性が高い

フ ルク ト キナーゼをも つ主な臓器

• 肝臓

• 腎臓

• 小腸粘膜

• こ れら の臓器はアルド ラ ーゼＢ も も つ

ソ ルビト ールを介し たフ ルク ト ースの生成

糖尿病と ソ ルビト ール

ガラ ク ト ースの摂取

• 主に乳糖（ ガラ ク ト シル β -1,4- グルコ ース） か

ら 。

– 牛乳、 乳製品

• フ ルク ト ースと 同様に、 イ ンスリ ンに依存し な

いで細胞にと り こ まれる。

ガラ ク ト ースの代謝

• ガラ ク ト キナーゼによっ てガラ ク ト ース 1- リ ン

酸になる

– 多く の組織がこ の酵素をも つ

• UDP- ガラ ク ト ースに変換さ れる

– ガラ ク ト ース 1- リ ン酸ウリ ジルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

• UDP- グルコ ースに変換さ れ、 グリ コ ーゲン分

解系に入る

– UDP- ヘキソ ース 4- エピメ ラ ーゼ

ガラ ク ト ースの代謝経路

アルド ースリ ダク タ ーゼ

ガラ ク ト キナーゼ

ガラ ク ト ース

リ ン酸ウリ ジ

ルト ラ ンスフ ェ ラ ーゼ

グルコ ースピロ

フ ォ スフ ォ リ ラ ーゼ

ヘキソ ース

エピメ ラ ーゼ

ペント ースリ ン酸パスウェ イ

• グルコ ース 6- リ ン酸から スタ ート

• 5 炭糖を生成： 核酸などの材料

• NADPH を生成： 還元反応

– 水素、 電子の供与

NADPH の用途 (1) 還元的生合成

• 反応する相手に電子を与える

– エネルギーレベルを高める

• 脂肪酸合成

• ステロイ ド 合成

NADH と NADPH の違い

• NADP + と NADPH の細胞質での濃度比は、 お

よそ 1:10

– NADPH → NADP

+ H

第６講その他の単糖の代謝と

ペントースリン酸回路

日紫喜光良

フルクトースとガラクトースの代謝

• ^フ ^ルク ^ト ^ース

– ^主にショ ^糖（ ^スク ^ロース） ^から

• ^ガラ ^ク ^ト ^ース

– ^{主に乳糖（} ^ラ ^ク ^ト ^ース） ^から

ガラクトースの代謝：概要

フルクトースの代謝：概要

フルクトースの摂取

• ^主にショ ^糖（ ^スク ^ロース） ^から ^。

– ^スク ^{ロースは分解さ} ^れると ^{等量のグルコ} ^ースと ^フ

ルクトースを生成

• 摂取エネルギーのおよそ ₁₀ ％（およそ ₅₀ ｇ _/

• ^グルコ ^ースと ^異なり ^、 ^イ ^ンスリ ^{ンに依存せず細}

胞にとりこまれる。

• ^イ ^ンスリ ^{ンの分泌を刺激し} ^ない。

フルクトースの代謝：解糖と比較

フルクトキナーゼ

（補足） _Km とは？

Vmax ^が同じ ^２ ^{種類の酵素} A ^， B

酵素 _A

酵素 _B

[S]: ^基質濃度

^Km

Km ^が小さ ^{いほど基質と} ^{の結合性が高い}

フルクトキナーゼをもつ主な臓器

• ^肝臓

• ^腎臓

• ^小腸粘膜

• ^こ ^れら ^{の臓器はアルド} ^ラ ^ーゼＢ ^も ^も ^つ

ソルビトールを介したフルクトースの生成

糖尿病とソルビトール

ガラクトースの摂取

• ^{主に乳糖（} ^ガラ ^ク ^ト ^シル ^β -1,4- ^グルコ ^ース） ^か

ら。

– ^牛乳、 ^乳製品

• ^フ ^ルク ^ト ^ースと ^同様に、 ^イ ^ンスリ ^{ンに依存し} ^な

いで細胞にとりこまれる。

ガラクトースの代謝

• ^ガラ ^ク ^ト ^{キナーゼによっ} ^てガラ ^ク ^ト ^ース 1- ^リ ^ン

– ^多く ^{の組織がこ} ^{の酵素をも} ^つ

• UDP- ^ガラ ^ク ^ト ^{ースに変換さ} ^れる

– ^ガラ ^ク ^ト ^ース 1- ^リ ^ン酸ウリ ^ジルト ^ラ ^ンスフ ^ェ ^ラ ^ーゼ

• UDP- ^グルコ ^{ースに変換さ} ^れ、 ^グリ ^コ ^ーゲン分

– UDP- ^ヘキソ ^ース 4- ^エピメ ^ラ ^ーゼ

ガラクトースの代謝経路

アルドースリダクターゼ

ガラクトキナーゼ

ガラクトース

リン酸ウリジ

ルトランスフェラーゼ

^グルコ ^ースピロ

フォスフォリラーゼ

^ヘキソ ^ース

^エピメ ^ラ ^ーゼ

ペントースリン酸パスウェイ

• ^グルコ ^ース 6- ^リ ^ン酸から ^スタ ^ート

• 5 ^{炭糖を生成：} ^{核酸などの材料}

• NADPH ^を生成： ^還元反応

– ^水素、 ^{電子の供与}

NADPH ^の用途 (1) ^{還元的生合成}

• ^{脂肪酸合成}

• ^ステロイ ^ド ^合成

NADH ^と NADPH ^の違い

• NADP ⁺ ^と NADPH の細胞質での濃度比は、お

よそ _1:10

– NADPH ^→ NADP

^{の方向に反応がすすみ}

• NAD ⁺ ^と NADH の細胞質での濃度比は、およ

そ _1000:1

^→ NADH の方向に反応がすすみや

NADPH ^の用途 (2) ^{過酸化水素の処理}

• ^{過酸化水素は、} ^{酸素が部分的に還元（} ^{電子を受け}

取る）されてできる。さまざまな代謝反応の副産物と

してできる。

– ^{好気的代謝}

– ^薬物と ^の反応

• ^{過酸化水素は有害}