rs6906175 （ MICA ）， rs3132089 （ HCP5 ）， rs3130923 （ MICB ） 新たに同定したプロモーター領域における 6 個の機能多型候補の内，rs6906175 ，

rs3132089およびrs3130923の3個は第6染⾊体短腕に存在するHLA領域に位置してい

た（図16）．

図16：HLA領域におけるプロモーター領域の機能多型候補

6番染⾊体の乾癬感受性SNPs・機能多型候補の座位およびヨーロッパ⼈集団における

r-squared value．⻘縦線は乾癬感受性SNPs，⾚縦線は機能多型候補の座位を⽰す．

機能多型候補rs6906175は，MICA遺伝⼦（NM_001177519.2）のプロモーター領域に 位置しており，乾癬感受性SNP rs13437088と完全連鎖の関係にあった（r² = 1.0000）（図 16）．この機能多型候補は転写因⼦RESTの結合モチーフ内に位置しており（図17a），

rs3134792 rs13437088 rs6906175 rs3132089 rs3130923

0.031 0.031

0.925 0.876

1.0 0.039

0.032

0.039 0.032

0.899

Window Position Scale chr6:

Human Feb. 2009 (GRCh37/hg19) chr6:31,290,001-31,494,000 (204,000 bp)

100 kb hg19

31,350,000 31,400,000 31,450,000

HLA-B

MIR6891 MICA

MICA MICAMICA

LINC01149 HCP5

HCG26 MICB

MICB MICB Layered H3K4Me3150

-0 _ Layered H3K4Me150 -0 _ Layered H3K27Ac100 -0 _ 100 Vert. Cons

1 -0 _

（P = 1.39e-06）（図15；補⾜図3）．CAGEデータに基づくと，転写産物NM_001177519.2

（CAGE_peak_1_at_MICA_5end）はbronchial smooth muscle cellや様々なepithelial cellに おいて⾼発現していた（図17b）．

図17：MICA遺伝⼦プロモーター領域の機能多型候補rs6906175 a. 機能多型候補rs6906175の周辺配列と転写因⼦RESTの結合モチーフ．

b. CAGEによって測定された転写産物NM_001177519.2（CAGE_peak_1_at_MICA_5end）

の発現量．縦軸に⾼発現する細胞10種を，横軸に“Percentage of Expression”を⽰す．

各細胞種における“Percentage of Expression”とは，解析したすべての細胞において測 定された全発現量（normalized CAGE counts from all cells）に対する発現量の⽐を表し ている．グラフ中の数値はそれぞれの細胞種におけるTPM（Tags Per Million）を⽰

す．

次に，機能多型候補rs3132089はHCP5遺伝⼦（NR040662.1）のプロモーター領域に 位置しており，乾癬感受性SNP rs3134792と強い連鎖不平衡の関係にあった（r² = 0.9253）

（図16）．この機能多型候補は転写因⼦ARNTとBHLHE40の結合モチーフ内に位置

しており（図18a），実際にARNTはK562細胞株において，BHLHE40はK562および

HepG2細胞株において結合が認められた（表13）．この多型は，MICA遺伝⼦のプロモ

ーター領域に位置する機能多型候補rs6906175とは異なり，転写因⼦の結合に対する強 い影響が⽰唆された．ARNTおよびBHLHE40の結合モチーフに基づくと，rs3134792座 位は G がその結合に対して優位であるが，この多型の乾癬に対するメジャーアリルと マイナーアリルはそれぞれGとAであるため，マイナーアリルrs3132089-AではARNT

と BHLHE40 の結合が著しく阻害されることが予想された．GTEx eQTLデータを参照

すると，rs3132089-A の本数は thyroid および sun exposed skin of lower leg において，

HCP5の発現量と負の相関を⽰していた（それぞれP = 5.10e-09，4.05e-08）（図15；補

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CT A

G

TA C

CA TG

GT

C T

^G

^T

^C

^C

^G

G

T

^C

^T

^G

^A

rs6906175 (G>C)

...GGCCCTGGCCGTGCTTATGAA...

REST (MA0138.2)

111.571 98.329 73.292 69.817 64.290 61.008 60.033 58.407 57.367 55.443

a b

⾜図3）．CAGEデータに基づくと，転写産物NR040662.1（CAGE_peak_1_at_HCP5_5end）

はnatural killer cellやT cellなど様々なリンパ球において⾼発現していた（図18b）．

図18：HCP5遺伝⼦プロモーター領域の機能多型候補rs3132089

a. 機能多型候補rs3132089の周辺配列と転写因⼦ARNTとBHLHE40の結合モチーフ．

b. CAGEによって測定された転写産物NR_040662.1（CAGE_peak_1_at_HCP5_5end）の 発現量．縦軸に⾼発現する細胞10種を，横軸に“Percentage of Expression”を⽰す．各 細胞種における“Percentage of Expression”とは，解析したすべての細胞において測定 された全発現量（normalized CAGE counts from all cells）に対する発現量の⽐を表して いる．グラフ中の数値はそれぞれの細胞種におけるTPM（Tags Per Million）を⽰す．

最後に，機能多型候補rs3130923はMICB遺伝⼦（NM_001289160.1）のプロモーター 領域に位置しており，乾癬感受性 SNP rs3134792 と連鎖不平衡の関係にあった（r² =

0.8762）（図16）．この機能多型候補は転写因⼦TCF3の結合モチーフ内に位置してお

り（図19a），実際にGM12878細胞株において結合が認められた（表13）．機能多型

候補rs3130923のメジャーアリル（⾮リスクアリル）はG，マイナーアリル（リスクア

リル）はAであり，TCF3の結合モチーフと⽐較すると，選択性は低いものの，この座 位はT またはAが優位であるため，マイナーアリルでは TCF3の結合が増強すること が予想された．実際に，GTEx eQTLデータを参照すると，マイナーアリル（リスクアリ

...CACTCACGTGACCATC...

rs3132089 (G>A)

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G C

ACGTA

C

A C G

^T G

BHLHE40 (MA0464.2)

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A

C

A CG T ^G

Arnt (MA0004.1)

129.964 91.963 71.215 56.409 52.451 46.595 35.329

12.410 9.526 7.961

a b

図19：MICB遺伝⼦プロモーター領域の機能多型候補rs3130923 a. 機能多型候補rs3130923の周辺配列と転写因⼦TCF3の結合モチーフ．

b. CAGEによって測定された転写産物NM_001289160.1（CAGE_peak_2_at_MICB_5end）

の発現量．縦軸に⾼発現する細胞10種を，横軸に“Percentage of Expression”を⽰す．

各細胞種における“Percentage of Expression”とは，解析したすべての細胞において測 定された全発現量（normalized CAGE counts from all cells）に対する発現量の⽐を表し ている．グラフ中の数値はそれぞれの細胞種におけるTPM（Tags Per Million）を⽰

す．

...CGGCAGGTGTG...WebLogo 3.7.1

G A CGTA

CA

G C A

^G

^C T ^G

rs3130923 (G>A) Tcf3

(MA0522.1)

8.472 6.812 5.815 5.467 5.117 4.186 4.115 4.094 3.305 3.234

a b

5.467 5.815

6.812 8.472