Visit 2 Visit 3 Visit 4 Visit 5 スクリーニング CPAP 療法の

In document モディオダール錠 (Page 45-52)

有効性確認

ベースライン

/

無作為化

1

4

/

最終評価時

-25

日 -23~-2日 -2~-1

7

日 27~28

同意取得

組入れ基準 ● ●

患者背景

血清検査a

尿中薬物スクリーニングb ● ●

NPSG

cdd

MSLT

● ●

全般重症度(

CGI-S

e

CGI-C

● ●

ESS

● ● ● ●

FOSQ

● ● ●

PVT

f ● ●

有害事象 ● ● ● ●

臨床検査g ● ● ● ●

バイタルサイン ● ● ● ●

12

誘導心電図 ● ● ● ●

CPAP

治療のモニタリング ● ● ● ● ●

併用薬の使用状況 ● ● ● ●

a:HIV抗体及びHBs抗原

b:メチルフェニデート,アンフェタミン,ペモリン,コカイン,コデイン,バルビツール酸系薬剤,メタカロン,モルヒネ,

メタドン,プロポキシフェン及びフェンシクリジン c:RDIの確認

dCPAP治療下

e:プロトコルの改訂後に実施することになったため,プロトコル改訂前の同意取得患者では未実施 f:予備試験

g:血液学的検査,血液生化学的検査,尿検査を施行

女性の場合,妊娠検査(βHCG)をスクリーニング時,ベースライン時,最終評価時に追加実施

2.7.6.2-3 臨床的に重要な異常値の基準

1)臨床検査

(1)血液学的検査

ヘマトクリット値:≦

37

%(男性)

≦32%(女性)

ヘモグロビン :≦

11.5 g/dL

(男性)

≦9.5 g/dL(女性)

白血球数 :≦

2,800 /mm

3あるいは≧

16,000 /mm

3 好酸球 :≧10%

好中球 :≦

15

血小板数 :≦75,000 /mm3あるいは≧700,000 /mm3

(2)血液生化学的検査

ALT

:≧3×正常範囲上限値

AST

:≧

3

×正常範囲上限値

ALP

:≧3×正常範囲上限値

LDH

:≧

3

×正常範囲上限値 尿素窒素 :≧30 mg/dL

クレアチニン :≧

2.0 mg/dL

尿酸 :≧10.5 mg/dL(男性)

8.5 mg/dL

(女性)

総ビリルビン :≧2.0 mg/dL

(3)尿検査

尿蛋白 :≧2 unitsの増加

尿糖 :≧

2 units

の増加

尿円柱 :≧2 unitsの増加

2)バイタルサイン

(1)収縮期血圧

≧180 mmHg又は≦90 mmHg,ベースライン値から≧20 mmHgの上昇又は低下

(2)拡張期血圧

≧105 mmHg又は≦50 mmHg,ベースライン値から≧15 mmHgの上昇又は低下

(3)脈拍数

≧120 bpm又は≦50 bpm,ベースライン値から≧15 bpmの増加又は減少

(4)体温

≧101°F(≧38.3°C),ベースライン値から≧2°F(≧1.1°C)の変化

(5)体重

ベースライン値から≧7%の変化

[被験者数の設定根拠]

過去の臨床試験結果に基づいて被験者数設定を行った.4週間投与終了時における

ESS

合計ス コアについて,ベースライン値からの変化量の標準偏差を

7.00

として,変化量の群間差

4.00

を 両側有意水準

5%(t

検定),検出力

90%以上で検出するために必要な症例数は 1

75

例と算出 された.

[用法・用量の設定根拠]

過去の臨床試験において,モダフィニル

400 mg/日までの投与量で忍容性に問題がなかったこ

とから,1日投与量は最初の

1

週間は

200 mg,2

週目以降は

400 mg

に設定した.

用法は,朝食後投与とした.

[有害事象の集計]

有害事象は米国

Cephalon

社により

COSTART

を用いて集計されていたため,国内試験にあわ

せて

MedDRA/J(Ver. 12.1)に変換して再集計し,その結果に基づいて記述した.また,治験薬

との因果関係は下記の

5

段階で判定し,治験薬との因果関係を否定できないものを「副作用」と して集計した.

治験薬との因果関係 すべての有害事象

因果関係を否定できる 因果関係を否定できない(副作用)

因果関係の判定 ・Not related(関連がない)

・Definite

Probable

・Possible

Unlikely

(明らかに関連がある)

(おそらく関連がある)

(関連があるかもしれない)

(関連がうすい)

2)症例の内訳

症例の内訳を図

2.7.6.2-1

に示す.

治験薬が割付けられた

157

例のうち,完了症例は

143

例,中止症例は

14

例であった.

割付症例

157

400 mg 77

プラセボ

80

完了症例 中止症例

143

14

400 mg 66

400 mg 11

プラセボ

77

プラセボ

3

2.7.6.2-1 症例の内訳

中止理由を表

2.7.6.2-4

に示す.

モダフィニル

400 mg

群で有害事象発現による中止例が多かった.

2.7.6.2-4

中止理由

中止理由

400 mg

プラセボ

有害事象

8 1

プロトコル違反

0 1

遵守違反

(服薬不良

/

アルコール検査)

2 1

その他

1 0

11 3

3)解析対象集団の内訳

解析対象集団の内訳を図

2.7.6.2-2

に示す.

本試験では

157

例が組入れられ,治験薬が無作為に割付けられた.安全性解析対象は

157

例(モ ダフィニル

400 mg

77

例,プラセボ群

80

例),有効性解析対象は

155

例(400 mg群

75

例,プ ラセボ群

80

例)であった.なお,有効性解析対象から除外された

2

例は主要評価項目である

ESS

の投薬後評価未実施例であった.

割付症例

157

400 mg 77

プラセボ 80

安全性解析対象集団

157

400 mg 77

プラセボ 80

有効性解析対象集団 有効性解析除外症例

155

2

400 mg 75

400 mg 2

プラセボ 80 プラセボ

0

2.7.6.2-2 解析対象集団の内訳

4)患者背景

患者背景を表

2.7.6.2-5

に示す.

モダフィニル

400 mg

群,プラセボ群ともに男性が多く,人種は白人が大多数を占めた.平均 年齢はそれぞれ

50.3

歳,

50.1

歳,平均身長は

175.6 cm, 175.7 cm,平均体重は 109.96 kg, 107.72 kg

であった.

2.7.6.2-5 患者背景

患者背景

400 mg

(77例)

プラセボ

(80例)

性別 男性(%)

61 (79.2) 59 (73.8)

女性(%)

16 (20.8) 21 (26.3)

年齢(歳) 平均値 ± SD

50.3 ± 8.51 50.1 ± 10.04

範囲 32~76 28~72

人種

白人(%)

68 (88.3) 68 (85.0)

黒人(%)

6 (7.8) 6 (7.5)

アジア系(%)

0 1 (1.3)

ヒスパニック系(%)

2 (2.6) 4 (5.0)

その他(%)

1 (1.3) 1 (1.3)

体重(kg) 平均値 ± SD

109.96 ± 22.03 107.72 ± 23.52

範囲 72.9~180.5 51.3~171.0

身長(

cm

a 平均値 ± SD

175.6 ± 8.2 175.7 ± 11.3

範囲

157.5

193.0 149.1

205.7

CGI-S

b

正常,疾患の徴候なし(%)

5 (8.8) 4 (6.9)

境界域(%)

3 (5.3) 2 (3.4)

軽症(%)

4 (7.0) 5 (8.6)

中等症(%)

31 (54.0) 38 (66.0)

重症(%)

14 (25.0) 9 (16.0) ESS

合計スコア

(点)

平均値 ± SD

14.18 ± 2.93 14.35 ± 3.19

範囲 10.0~24.0 10.0~22.0 呼吸障害指数

RDI

平均値

± SD 2.48 ± 2.55 2.07 ± 2.33

範囲 0.0~10.0 0.0~9.8 a:単位を変更(inch→cm)して要約統計量を算出

b:プロトコルの改訂後に実施することになったため,プロトコル改訂前の同意取得患者では未 実施

5)有効性

(1)主要評価項目:4 週/最終評価時の ESS 合計スコア

4

週/最終評価時の

ESS

合計スコアを表

2.7.6.2-6,図 2.7.6.2-3

に示す.

ESS

合計スコアはモダフィニル

400 mg

群ではベースライン

14.18

点から

4

週/最終評価時

9.63

点,プラセボ群ではベースライン

14.35

点から

12.38

点に減少した.4週/最終評価時における ベースラインからの変化量はそれぞれ -4.57点,-1.98点であり,ESS合計スコアは

400 mg

群 がプラセボ群に比し有意に減少した(p < 0.0001,ANCOVA).

2.7.6.2-6 ESS

合計スコア(点)

投与群

ベースライン

4

/

最終評価時 変化量

例数 平均値 ± SD 例数 平均値 ± SD 例数 平均値 ± SD 検定a

400 mg 77 14.18 ± 2.93 75 9.63 ± 4.78 75 -4.57 ± 4.33

p < 0.0001

プラセボ

80 14.35 ± 3.19 80 12.38 ± 4.50 80 -1.98 ± 3.61

a:投与群及び施設を要因とし,ベースライン値を共変量としたANCOVA

2.7.6.2-3 ESS

合計スコア

0

4 8 12 16 20 24

モダフィニル プラセボ

14.18

9.63 14.35

12.38

合計スコア(点)

ベースライン

4

週/最終評価時

n = 77 n = 80 n = 75 n = 80

平均値+SD 400 mg プラセボ

(2)副次評価項目

① MSLT 平均睡眠潜時

MSLT

平均睡眠潜時を表

2.7.6.2-7,図 2.7.6.2-4

に示す.

平均睡眠潜時はモダフィニル

400 mg

群で

7.39

分から

8.58

分に

0.99

分延長,プラセボ群で

7.51

分から

7.21

分に

0.23

分短縮し,

400 mg

群がプラセボ群に比し有意に延長した(p = 0.0212,

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