A. 0.1 g/kg/hr B. 0.3 g/kg/hr
C. 0.5 g/kg/hr D. Lipid rescue regimen
70 2 -1 - 4 . 考 察
C M の 生 体 内 運 命 は, こ れ ま で に 放 射 性 標 識 さ れ た ト レ ー サ ー を 用 い た 研 究 が な さ れ て お り, c o mp a r t me n t mo d e l に よ っ て 生 体 内 の 物 質 収 支 を 説 明 し て い
る.6 5 , 7 1 こ れ ら は T G の 血 漿 中 濃 度 推 移 を 示 す 貴 重 な mo d e l で あ る が, Li p i d
r e sc u e で 観 察 さ れ る 様 な 高 濃 度 域 を 含 む 臨 床 で 通 常 生 じ 得 る 血 漿 中 T G 濃 度 に
は 対 応 し て い な い. 本 研 究 で は 極 め て 高 濃 度 域 を 含 む 臨 床 上 生 じ 得 る 濃 度 域 に お い て 適 合 可 能 な T G の s e mi -p h ys i o l o g i c a l k in e t i c mo d e l を 構 築 す る こ と で, LE の 適 正 使 用 の た め の 基 礎 的 情 報 を 提 供 す る こ と を 目 的 と し た.
血 漿 中 T G 濃 度 は 0 . 1 g / k g 投 与 量 群 を 除 い て LE 投 与 後 2 相 性 の 消 失 様 式 で ba s e l i n e へ と 回 帰 し た ( Fi g u r e 2 -1 , 2 ) . C a r l s on お よ び H a l l b e rg は イ ヌ に お い て LE投 与 後 の 血 漿 中 T G 濃 度 推 移 は 約 8 8 6 m g /d L を 境 に 線 形 の 消 失 を 示 す 第 一 相 と, 指 数 関 数 的 な 消 失 を 示 す 第 二 相 の 2 つ に 分 離 す る こ と を 報 告 し て い る.7 4 本 検 討 に お い て も 同 様 の 二 相 性 消 失 を 示 し た が, 二 相 の 境 界 濃 度 は 投 与 量 ご と に 変 化 し た. こ れ は, こ の 二 相 性 の 消 失 が 単 一 の 経 路 の み で な く, 複 数 の 要 因 が 関 与 し て い る こ と を 示 唆 し て お り, 単 純 な c o mp a r t me n t mo d e l で は 解 釈 不 能 で あ る. し た が っ て, 本 s e mi -p h ys i o l o g i ca l k in e t i c mo d e l に は 疑 似 C M 様 粒 子 を 形 成 す る た め の A p o 獲 得 過 程, お よ び そ れ に 続 く C M と し て の 代 謝 過 程 を 考 慮 し て 構 築 し た.
Ir i y a ma ら は, H D Lに 存 在 す る A p o -C I I お よ び C - I I I が 人 工 脂 肪 粒 子 へ 移 行 す る 速 度 に 上 限 (飽 和) が あ る と 報 告 し て い る.6 0 本 研 究 で 観 察 さ れ た 血 漿 中 T G 濃
度 は, LE に 含 有 す る 外 因 性 T G と 疑 似 C M 様 粒 子 に 存 在 す る 内 在 性 T G の 総 和
と し て 表 し て い る た め (E q . 4 ) , 伝 統 的 な 薬 物 動 態 学 的 ア プ ロ ー チ で あ る c u r v e
-s t r i p p i n g 法 に て 第 一 相 の み の 抽 出 を 試 み た. そ の 結 果, LE 高 用 量 投 与 群 の 第 一
相 に て 非 線 形 性 が 確 認 さ れ, さ ら に mo d e l へ の 飽 和 様 式 の 導 入 は, 線 形 mo d e l と 比 較 し て mo d e l 適 合 性 を 優 位 に 改 善 し た ( -2 L= -7 1 . 8 ) . こ の 外 来 性 T G の 代 謝 に 飽 和 様 式 を 考 慮 し た mo d e l は 我 々 の 知 る 限 り こ れ が 最 初 の も の で あ る. こ こ で, A p o 獲 得 の 最 大 速 度 (V m a x) は 2 . 58 mg / mi n で あ っ た (Ta b l e 1 ). こ れ は, ラ ッ ト に お い て T G を 2. 5 8 mg / k g ( 0 . 6 1 9 g / k g /h r ) を 超 過 す る 速 度 で 投 与 し た 時, T G代 謝 が 飽 和 し 血 漿 中 T G 濃 度 は 上 昇 し 続 け る こ と を 意 味 し て い る.
本 研 究 で 第 二 相 は 指 数 関 数 的 な 消 失 を 示 し た. そ の 傾 き は い ず れ の LE 投 与 量
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群 に お い て も 0 . 0 3 2 2 ± 0. 0 02 0 / mi n (半 減 期: 21 . 5 ±1 . 4 mi n ) で あ り, こ れ ま で に 報 告 さ れ て い る T G の 半 減 期 ( 11. 9 -5 2 . 1 mi n ) と ほ ぼ 一 致 し た.7 4 し た が っ て, A p o を 獲 得 し た 後 の T G 代 謝 は 主 に 一 次 の 消 失 速 度 論 に 従 う こ と が 推 測 さ れ る. A p o 獲 得 後 の 疑 似 C M様 粒 子 の 生 体 内 運 命 は, C Mと 同 様 の 経 路 で あ る こ と は 多 く 報 告 さ れ て い る.6 0 , 6 5 , 7 1 , 7 5 疑 似 C M 様 粒 子 中 の T G の 一 部 は LP L で 加 水 分 解 さ れ た 後 に 筋 肉 や 心 臓 な ど の 組 織 で 異 化 さ れ, ま た 一 部 は 肝 臓 や 脂 肪 組 織 に 貯 蔵 さ れ る. さ ら に, T G は 肝 臓 か ら 内 因 性 の 超 低 密 度 リ ポ タ ン パ ク 質 と し て 体 循 環 に 再 分 泌 さ れ る.7 6 , 7 7 従 っ て, 本 s e mi -p h ys i o l og i c a l k i n e t i c mo d e l に は 異 化, 貯 蔵 部 位 へ の 移 行, お よ び 貯 蔵 部 位 か ら の 分 泌 の 3 つ の 経 路 を 導 入 し た. ま た, こ れ ら 3 つ の 経 路 は そ れ ぞ れ 血 漿 中 T G 濃 度 に 影 響 を 及 ぼ し, L E 未 投 与 時 に お け る 平 衡 状 態 ( b a s e l i n e ) を 構 築 す る. こ こ で, 我 々 の 構 築 し た mo d e l で は K c a tを 文 献 値 に 固 定 し た. こ れ は Kc a tお よ び Ks e cは そ れ ぞ れ 0 次 速 度 定 数 で あ り, 2つ
の p a r a me t e r を 同 時 に 推 定 す る こ と は 不 可 能 で あ る た め で あ る. し か し な が ら
解 析 で 重 要 と な る の は Kc a t と Ks e c の 差 で あ る た め, Kc a t の 固 定 は 解 析 結 果 に 影 響 を 及 ぼ さ な い. ま た, 興 味 深 い こ と に Kc a tを 固 定 し て い る の に も か か わ ら ず,
Ks e c の 推 定 値 は 1 . 1 3 mg / mi n と 既 報 の 肝 T G 分 泌 速 度 ( 0 .7 5 -0 . 8 9 mg / mi n ) と 近
い 値 を 示 し た.7 8 , 7 9以 上 よ り, 構 築 し た s e m i -p h ys i o l o g i c a l k in e t i c mo d e l は, 高 い 生 理 学 的 妥 当 性 を 有 し て い る と 考 え ら れ る.
E x t e r n a l mo d e l va l i d a t i o n の 結 果, 構 築 し た s e mi -p h ys i o l o g i c a l k i n e t i c mo d e l は LE の 実 臨 床 に お け る 推 奨 投 与 速 度, そ れ を は る か に 上 回 る 速 度, さ ら に Li p i d
r e sc u e 施 行 時 に お い て も 血 漿 中 T G 濃 度 推 移 を 精 度 よ く 予 測 可 能 で あ っ た. ゆ
え に 構 築 し た mo d e l の 高 い 頑 健 性 が 確 認 さ れ た. こ れ は, LE の 投 与 速 度 と 血 漿 中 T G 濃 度 と の 間 の 関 連 性 を 明 ら か に し, さ ら に ヒ ト に お け る Vm a x 値 の 推 定 は LE最 大 投 与 速 度 の 決 定 に 有 用 で あ る と 考 え ら れ る. ま た, L i p i d r e s cu e 療 法 は 薬 物 と T G と の 相 互 作 用 と し て 広 義 の 解 釈 が 可 能 で あ る. よ っ て, LE と 対 象 薬 物 と を 同 時 に 速 度 論 的 解 析 し 定 量 化 す る こ と で, Li p i d r e s c u e 施 行 に お け る 有 用 な 科 学 的 根 拠 の 提 供 も 可 能 で あ ろ う.
本 研 究 に は 数 点 の 制 限 事 項 が あ る. 第 1 に, こ の 研 究 で 用 い た ラ ッ ト は, 健 常 時 で あ り, LE 療 法 を 施 行 す る 必 要 の あ る 患 者 の 臨 床 状 態, 特 に 脂 質 代 謝 に 影 響 を 及 ぼ す 可 能 性 の あ る 合 併 症 な ど の 影 響 を 十 分 反 映 し て お ら ず, こ れ は 個 体 間 変 動 の バ ラ ツ キ を 過 小 評 価 す る 可 能 性 が あ る. 第 2 に, ヒ ト と ラ ッ ト と の 間 に
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は 脂 質 代 謝 の 種 差 が 知 ら れ て い る. ラ ッ ト に は H D L を 低 密 度 リ ポ タ ン パ ク 質 変 換 す る c h o l e s t e r yl e s t e r t r an s f e r 活 性 が 弱 い た め,8 0 ラ ッ ト の 血 漿 リ ポ タ ン パ ク 質 は A p o の 貯 蔵 部 位 で あ る H D Lの 割 合 が 高 く な る. ま た, そ れ に 伴 い ラ ッ ト 血 漿 中 の A p o -E 濃 度 は ヒ ト と 比 較 し て 約 5 倍 高 く な る.8 1 , 8 2 し た が っ て, ヒ ト の 最 大 代 謝 速 度 は ラ ッ ト と 比 較 し て 小 さ く な る と 推 測 さ れ る が, 基 本 的 な 脂 質 代 謝 様 式 は ヒ ト と ラ ッ ト で 大 き な 差 は 無 い た め, p a r a me t e r の 推 定 値 は 変 動 す る も の の 同 一 mo d e l の 適 応 は 可 能 で あ ろ う.
結 論 と し て, LE 投 与 時 の 血 漿 中 T G 濃 度 推 移 を 表 す s e mi -p h ys i o l o g i c a l k i n e t i c
mo d e l を 構 築 す る こ と で, 栄 養 素 で あ る TG も 速 度 論 的 な 解 釈 が 可 能 で あ る 点
が 実 証 さ れ, LE 投 与 速 度 と T G 濃 度 と の d o se -r e s p o n s e の 関 連 性 を 明 ら か に す る こ と が で き た. ま た, 最 大 代 謝 速 度 ( V m a x) の 導 入 は, LE の 投 与 速 度 の 推 定 を 可 能 と す る で あ ろ う. 本 結 果 は LE の 至 適 投 与 速 度 設 定 に 対 す る 有 用 な 情 報 を 提 供 す る と 考 え ら れ る.
73 第 三 章:
「 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 を 用 い た 医 薬 品 適 正 使 用 に 関 す る 研 究 」
本 章 の 一 部 は, 以 下 の 学 術 誌 に 掲 載 さ れ た.
1 . O k a d a A , U s h i g o me T, K a n a mo r i M , M o r i k o c h i A , K a s a i H , K o s a k a M , K o k u h u T, N i s h i m u r a A . S h i b a t a N , F u k u s h i ma K , Yo s h i m u r a N , S u g i o k a N . P o p u l a t i o n p h a r ma c o k i n e t i c s o f c yc l o s p o r i n e A i n J a p a n e s e r e n a l t r a n s p l a n t p a t i e n t s : c o mp r e h e n s i v e a n a l y s i s i n a s i n g l e c e n t e r. E u r J C l i n P h a r m a c o l. 2 0 1 7 ;7 3: 1111 – 9 . 2 . O k a d a A , K a r i ya M , I r i e K , O k a d a Y, H i r a mo t o N , H a s h i mo t o H , K a j i o k a R ,
M a r u ya ma C , K a s a i H , H a mo r i M , N i s h i m u r a A . S h i b a t a N , F u k u s h i m a K , S u g i o k a N . P o p u l a t i o n p h a r ma c o k i n e t i c s o f v a n c o m yc i n i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g a l l o g e n e i c h e ma t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n . J C l i n P h a r m a c o l. [ i n p r e s s ]