49 1 -3 - 3 - 2 . T D s tu d y
C D D P 投 与 時 に お け る 血 漿 中 C r濃 度 推 移 を Fi g u r e 1 -1 4 に, ま た, そ の 際 に 得 ら れ た T D p a ra me t e r を Tab l e 1 -7 に そ れ ぞ れ 示 す. 血 漿 中 C r 濃 度 推 移 は い ず れ の 群 に お い て も ほ ぼ 同 様 の 推 移 を 示 し た が, C rm a xは ma n n i t o l の 投 与 速 度 が 速 く な る に 従 い 低 下 し た.
F ig u re 1 - 1 4 . C r c o n c e n t r a t i o n p r o f i l e s i n p l a s ma a f t e r C D D P a d m i n i s t r a t i o n ( 5 . 0 mg / k g ) w i t h o r w i t h o u t 1 0 % ma n n i t o l . (○ ) i n t he c o n t r o l ( w i t h o u t f o rc e d d i u r e s i s ) ; (△) , (◇) , a n d ( □ ) i n t he 1 0 % ma n n i t o l t r e a t me n t s a t i n f u s i on r a t e s o f 0 . 3 , 1 . 0 , a nd 3 . 0 m L / h r f o r 2 h r p r e - an d po s t -c i s p l a t i n ad m i n i s t r a t i o n , r e s p ec t i v e l y. E a ch s y mb o l r ep r e s e n t s t h e me a n ± S D o f 5 r a t s .
0 0.5 1 1.5 2
0 3 6 9 12
50
Ta b l e 1 -7 . T D p a ra me t e r s a f t e r C D D P a d mi n i s t r a t i o n w i t h o r w i t h o u t 1 0 % ma n n i t o l
C rm a x; ma x i mu m C r c o nc e n t r a t i on , C rb a s e; a r i t h me t i c me a n C r c o nc e n t r a t i o n i n 11 – 1 9 d a y a f t e r C D D P a d mi n i s t r a t i o n , Tm a x; d a y t o r e ac h ma x i mu m c o nc en t r a t i o n o f C r.
O n e -w a y A N O VA f o l l o w ed b y S c he ff e ’s t e s t w e r e u se d to co mp a r e g ro u p s ; * * p ≤ 0 .0 1 , s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i ff e r e nc e ve r s u s co n t r o l g r o u p ; †p ≤ 0 . 0 5 , s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i ff e r e n ce ve r s u s C D D P w i t h 0 .3 m L / h r g r ou p . E a ch v a l u e r e p r e se n t s t h e me a n ± S D o f 1 3 r a t s i n c on t r o l o r o f 5 ra t s i n ma n n i t o l t r e a t me n t g r ou p s .
1 -3 - 3 - 3 . P K -T D a n a ly s i s
C rm a x に 対 す る P K p a r a me t e r の 平 均 値 に よ る 相 関 を 検 討 し た と こ ろ, 腎 蓄 積 P t
量 ( r= 0 .9 8 6 , Fi g u r e 1 - 15A ) お よ び A U Cu , 0 - 1 2 0( r= 0 . 99 5 , Fi g u r e 1 -1 5 B ) に お い て そ れ ぞ れ 非 常 に 高 い 正 の 相 関 が 示 さ れ た. ま た, 個 々 の A U Cu , 0 - 1 2 0 と 腎 蓄 積 P t 量 も ま た 高 い 正 の 相 関 を 示 し た が ( y= 0 . 0 00 23 0 x + 1 4 . 2 , r= 0 . 7 97 , Fi g u r e 1 -1 6 A ) , A U Cp , 0 - 1 2 0は 腎 蓄 積 P t 量 と ほ と ん ど 相 関 し な か っ た ( y= 0 0 1 2 9 x + 1 7 . 9 , r= 0 .1 0 3 F i g u r e 1 -1 6 A ) . さ ら に, C D D P 投 与 後 の 血 漿 中 お よ び 尿 中 遊 離 形 C D D P 量 よ り 予 測 さ れ る 腎 蓄 積 P t量 の 推 定 値 の 偏 り お よ び 精 密 さ は, い ず れ も 許 容 範 囲 内 で あ り( % MP E , -1 . 6 3 % ; % M A P E , 2 2 . 5 % ) , 実 測 値 対 予 測 値 p l o t は y= x 上 に 密 集 し, い ず れ の 群, 腎 蓄 積 P t 量 の 範 囲 に お い て も 対 称 的 な 分 布 を 示 し た ( Fi g u r e 1 -1 6 B ) . ま た, 腎 蓄 積 P t 量 を 推 定 す る 際 に 得 ら れ た C Lb a s o , a p p お よ び C La p i , a p p は, そ れ ぞ れ 0 . 0 60 5 お よ び 0 . 0 0 02 4 8 m L / mi n で あ っ た.
P ar a me t e r (U n i t )
C D D P a l o n e C D D P w i t h FD
( co n t r o l ) 0. 3 m L/ h r 1 . 0 m L/ h r 3 . 0 m L/ h r me a n ± S E me a n ± S E me a n ± S E me a n ± S E
C rb a s e ( mg / d L) 0. 2 3 ± 0 . 0 2 0.24 ± 0.01 0.22 ± 0.02 0.24 ± 0.02
C rm a x ( mg / d L) 1. 5 3 ± 0 . 3 9 1. 11 ± 0. 2 7 0 . 7 3 ± 0 . 2 1* * 0 . 4 8 ± 0 . 1 8* * †
Tm a x ( d a y) 5 . 0 ± 0 . 0 4. 8 ± 0. 4 4 . 2 ± 0 . 4* * 4. 2 ± 0 . 4* *
51
F ig u re 1 -1 5 . R e l a t i o n s h ip b e t w e e n t h e me a n C rm a x w i t h t h e me a n P t a mo u n t in k id n e y a t 2 h r a f t e r C D D P ad m i n i s t r a t i o n ( a ) , a nd w i t h t h e me a n u n b o u nd c i s p l a t i n A U C0 - 1 2 0
i n p l as ma o r u r i n e ( b ) . ( ○ ) i n t h e c o n t r o l ( w i t ho u t 1 0% ma n n i t o l , n = 1 3 ) ; (△) , (◇) , and (□) in the 10% ma nnitol treatments at infusion rates of 0.3, 1.0, and 3.0 mL/hr f o r 2 h r p r e - a n d p o s t -c i s p l a t i n a d mi n i s t r a t i o n ( n= 5 ), r e s p e c t i v e l y. T h e o p en an d so l i d s y mb o l s in Fi g u r e 1 -1 5 B r e p r e se n t u n bo u nd C D D P A U C0 - 1 2 0 i n p l a s ma a nd u r i n e , r e sp e c t i v e l y. T h e s o l i d an d d a sh e d l i n e s a r e t h e c o r re s p on d i n g r eg r e s s i on l i n e s. E a ch s y mb o l r ep r e s en t s t h e me a n ± S D .
0 0.5 1 1.5 2
5 10 15 20
r = 0.986
0 20000 40000 60000 80000
0 0.5 1 1.5 2
0 100 200 300
r = 0.995
r = 0.603
Pt amount in kidney (μg)
Crmax(mg/dL) Crmax(mg/dL)
CDDP AUC in plasma (min·µg/mL) CDDP AUC in urine (min·µg/mL)
(A) (B)
52
F ig u re 1 - 1 6 . R e l a t i on s h ip o f i n d i vi d u a l C D D P a mo u n t s i n k i d ne y a t 2 h r a f t e r C D D P ad m i n i s t r a t i o n w i t h t h e i nd i v i d u a l u nb o un d C D D P A U C0 - 1 2 0 i n p l a s ma o r u r i n e (a ) , an d i t s p r e d i c t i o n s ( b ) . T h e me a s u r ed P t a mo u n t s i n t h e k id n e y s a mp l e s w e r e r e co n v e r t e d t o C D D P a mo u n t s . T h e op e n an d s o l i d s ymb o l s i n Fi g u r e 1 - 1 6 A r e p re s e n t t h e C D D P A U C0 - 1 2 0 i n p l a s ma a n d u r i ne , r e sp e c t i ve l y. ( ○ ) i n t h e c o n t r o l ( w i t h o u t 1 0 % ma n n i t o l ) ; (△) , (◇) , a nd (□ ) i n t h e 10 % ma n n i t o l t r ea t me n t s a t in f u s i o n ra t e s o f 0 . 3 , 1 . 0 , a n d 3 .0 m L / h r f o r 2 h r p r e - a n d p o s t -c i s p l a t i n a d mi n i s t r a t i o n , r e s p e c t i v e l y. T h e C D D P a mo u n t s i n k i d ne y w e r e e s t i ma t e d b y 0 . 0 6 0 5 × A U Cp , 0 - 1 2 0 + 0 . 0 0 02 4 8 × A U Cu , 0 - 1 2 0. T h e s o l i d l i ne i n F i g u r e 1 -1 6 B i s t he i d en t i t y l i n e ( y= x ).
0 20000 40000 60000 80000
10 15 20 25 30 35
0 100 200 300 400
r = 0.103 r = 0.797
5 10 15 20 25 30 35
5 10 15 20 25 30 35
Pt amount in kidney (μg)
CDDP AUC in plasma (min·µg/mL) CDDP AUC in urine (min·µg/mL)
Pt amount in kidney (μg)
Predicted Pt amount in kidney (μg)
(A) (B)
53 1 -3 - 4 . 考 察
本 研 究 で は 強 制 利 尿 が C D D P の P K お よ び 腎 毒 性 に ど の 様 な 影 響 を 与 え る か を 検 討 し た. 尿 流 量 は ma n n i t o l の 投 与 速 度 依 存 的 に 増 加 し, C D D P 投 与 時 に は 既 に 定 常 状 態 に 達 し て い た. ま た ma n n i t o l を 3 . 0 m L/ h r で 投 与 し た 場 合, C D D P の 投 与 に よ り 尿 量 は 約 20 %減 少 し た. こ こ で, 利 尿 剤 に よ り 引 き 起 こ さ れ る 体 液 減 少 は い ず れ の 個 体 に お い て も 1 . 3 %を 超 え ず, 異 常 な 生 理 的 な 兆 候 も 観 察 さ れ な か っ た た め ( d a t a n o t s h o wn ) , 多 尿 に 伴 う 脱 水 は 尿 量 減 少 に ほ ぼ 影 響 し な い と 思 わ れ る. ま た, 単 離 し た ラ ッ ト の 腎 臓 を C D D P ( 0 . 5 mo l / L ) で 還 流 す る と 時 間 依 存 的 に 糸 球 体 濾 過 速 度 が 低 下 す る こ と が 報 告 さ れ て お り,4 9 本 検 討 で も 同 様 の メ カ ニ ズ ム に よ り C D D P投 与 に 伴 い 尿 量 が 減 少 し た も の で あ る と 考 え ら れ る.
Ma n n i t o l の 併 用 は, 投 与 速 度 依 存 的 に Ae を 増 加 さ せ, そ れ に 応 じ て C Lr も 増
加 し た. ま た 本 検 討 に お い て も, 前 節 と 同 様 に C Lt o tに 占 め る C Lrの 割 合 が 3 0 % 程 度 と 相 対 的 に 低 い た め, 血 中 遊 離 形 C D D P 濃 度 推 移 に 大 き な 影 響 を 与 え な か っ た と 考 え ら れ る. 一 方 で, ma n n i t o l の 投 与 速 度 依 存 的 に 尿 中 C D D P 濃 度 お よ
び A U Cu , 0 - 1 2 0は 顕 著 に 減 少 し た の に 対 し て MRTuに 有 意 差 は 得 ら れ な か っ た. こ
れ は, 尿 中 遊 離 形 C D D P の 滞 留 時 間 は ma n n i t o l 併 用 に よ る 腎 保 護 効 果 に 関 与 し な い 可 能 性 を 示 し た. よ っ て, ma n n i t o l を 用 い た 強 制 利 尿 は 投 与 速 度 依 存 的 に 腎 蓄 積 P t 量 が 減 少 し た こ と も 考 慮 す る と, 血 漿 中 の P K を 変 化 さ せ る の で は な
く, 尿 中 C D D P 濃 度 の 低 下 が 腎 蓄 積 P t 量 減 少 に 寄 与 し た と 考 え ら れ る.
対 照 群 と 比 較 し て, C D D P -A K I の 指 標 で あ る C rm a xは ma n n i t o l の 投 与 速 度 依 存 的 に 減 少 し た. 一 方 で C rm a x以 外 の 血 漿 中 C r 濃 度 推 移 は 対 照 群 と 酷 似 し て い た
た め, ma n n i t o l に よ る 強 制 利 尿 は 毒 性 発 現 に 関 与 す る シ グ ナ ル 伝 達 強 度 を 減 弱
さ せ る 毒 性 軽 減 に 寄 与 し た と 考 え ら れ る.
P K-T D a n a l ys i s の 結 果, C rm a x と 腎 蓄 積 P t と の 間 に 強 い 正 の 相 関 が 認 め ら れ,
Ka w a i ら に よ る C D D P お よ び n e d a p l a t i n を 用 い て 腎 蓄 積 P t 量 と 血 漿 中 C r 濃 度
と の 間 に 正 相 関 を 示 し た 報 告 と 一 致 し た.7 ま た 本 検 討 で は, ma nn i t o l の 投 与 速 度 増 加 に 伴 い 腎 蓄 積 P t 量 が 減 少 し た た め, 腎 蓄 積 P t 量 は 腎 毒 性 発 現 に 大 き な 影 響 を 及 ぼ す 因 子 で あ り, ma n n i t o l を 用 い た 腎 保 護 作 用 は P K に 基 づ く 薬-薬 相 互 作 用 で あ る と 結 論 付 け た.
54
A U Cu , 0 - 1 2 0も ま た C rm a xと 高 い 相 関 を 示 し た. 本 検 討 で は P K お よ び T D 試 験 は 別 個 体 を 用 い て い る た め, P K 試 験 に お け る 腎 毒 性 の サ ロ ゲ ー ト マ ー カ ー と し て 腎 蓄 積 P t 量 を 用 い て P K pa r a me t e r と の 関 連 性 評 価 を 行 っ た. こ れ ま で に C D D P の 生 体 内 運 命 に 関 す る 検 討 は 多 く 報 告 さ れ て お り, 側 底 膜 に 発 現 し て い る o rg a n i c c a t i o n t r an s p o r t e r -2 に よ っ て 近 位 尿 細 管 上 皮 細 胞 へ 移 行 さ れ, そ の 後, 頂 端 膜 に 発 現 し て い る mu l t i d r u g an d t o x in ex t r u s i o n p ro t e i n s に よ っ て 尿 中 排 泄 さ れ る こ と が 知 ら れ て い る.5 0 , 5 1 ま た E n d o ら は, O K 腎 上 皮 細 胞 を 用 い C D D P の 細 胞 内 取 込 み を 検 討 す る こ と で, P t の 蓄 積 は 頂 端 膜 よ り 側 底 膜 で 有 意 に 大 き い も の の, 側 底 膜 か ら の P t の 蓄 積 に は 飽 和 が 生 じ る さ れ る こ と を i n v i t r o に て 報 告 し て い る.5 2 し た が っ て, 側 底 膜 か ら の 取 り 込 み が, 腎 細 胞 に お け る P t 移 行 の 主 要 な 経 路 で あ る と 思 わ れ る が, 本 検 討 で は, 個 々 の 腎 蓄 積 P t 量 と 側 底 膜 側 の 濃 度 を 直 接 反 映 す る 個 々 の A U Cp , 0 - 1 2 0 と の 間 の 相 関 は 弱 か っ た. そ の 原 因 と し て 以 下 の 3つ の 要 因 が 影 響 し た と 考 え ら れ る. 第 一 に, ma n n i t o l が 血 漿 中 遊 離
形 C D D P 濃 度 推 移 に 与 え る 影 響 が 小 さ い た め, 各 ma n n i t o l 投 与 群 間 に お け る
A U Cp , 0 - 1 2 0の 差 が 小 さ く 影 響 が マ ス ク さ れ た 可 能 性 が あ る. 第 二 に, 側 底 膜 か ら
の 移 行 が 高 濃 度 に よ っ て 飽 和 し て い た 可 能 性 が あ る. 最 後 に, i n v i v o に お い て は 頂 端 膜 か ら の 腎 細 胞 へ の P t 移 行 の 影 響 が よ り 大 き く 寄 与 し た 可 能 性 が あ る. こ れ ら の 可 能 性 の 検 証 に は, 様 々 な C D D P の 用 法 ・ 用 量 に お け る さ ら な る 検 討 が 必 要 で あ る.
A U Cp , 0 - 1 2 0 と は 対 照 的 に, 個 々 の A U Cu , 0 - 1 2 0は 腎 蓄 積 P t 量 と 強 い 線 形 相 関 を 示 し た. 頂 端 膜 を 介 し た P t 移 行 は 受 動 拡 散 で あ る こ と が 知 ら れ て い る.5 3 ま た, 糸 球 体 濾 過 さ れ た 原 尿 は 再 吸 収 に よ っ て 著 し く 濃 縮 さ れ, C D D P の 主 な 毒 性 発 現 部 位 で あ る 近 位 尿 細 管 S 3 セ グ メ ン ト で は 原 尿 の 3 3 %に, 尿 中 に は 原 尿 の 2 % に ま で 流 量 が 低 下 す る こ と か ら,5 4尿 中 C D D P 濃 度 は 近 位 尿 細 管 S 3 セ グ メ ン ト に お け る 原 尿 中 C D D P 濃 度 と 比 較 し て 約 1 6. 5濃 く な る と 推 定 さ れ る. 本 検 討 に お け る 対 照 群 に お け る A U Cp , 0 - 1 2 0と A U Cu , 0 - 1 2 0の 比 率 は 約 2 5 8 倍 で あ り, こ れ を 上 記 の 通 り 近 位 尿 細 管 S 3 セ グ メ ン ト に お け る 原 尿 中 C D D P 濃 度 に 変 換 し た 場 合, A U Cp , 0 - 1 2 0と 比 較 し て 1 5 . 6倍 高 く な る と 推 定 さ れ る. よ っ て 大 ま か な 換 算 で は あ る も の の, 高 い 尿 中 C D D P 濃 度 は 頂 端 膜 か ら の 受 動 拡 散 に よ る 腎 臓 へ の P t 移 行 に 大 き な 影 響 を 及 ぼ す と 考 え ら れ る. 実 際 に, 個 々 の 腎 蓄 積 P t 量 と A U Cu , 0 - 1 2 の 相 関 性 は 高 く, こ れ ら の 仮 説 を 支 持 す る も の で あ っ た. ま た, E q 1
55
に 示 し た mo d e l よ り 推 定 し た 腎 蓄 積 P t 量 の 予 測 誤 差 も 概 ね 許 容 範 囲 内 で あ っ た こ と か ら, ma n n i t o lに よ る 強 制 利 尿 を 施 行 し た ラ ッ ト の 血 漿 お よ び 尿 中 C D DP の モ ニ タ リ ン グ は, 腎 毒 性 の サ ロ ゲ ー ト マ ー カ ー で あ る 腎 蓄 積 P t量 の 予 測 可 能 性 を 示 唆 し た.
本 検 討 で は, ma n n i t o l に よ る 強 制 利 尿 は 血 漿 中 遊 離 形 C D D P 濃 度 推 移 に 大 き な 影 響 を 与 え な い も の の, 腎 蓄 積 P t 量 を 減 少 さ せ, 投 与 速 度 依 存 的 に 腎 毒 性 を 軽 減 さ せ る こ と を 示 し た. ま た, 強 制 利 尿 に よ る 腎 保 護 作 用 は 尿 か ら の C D D P 再 吸 収 過 程 の 阻 害 に 起 因 し た 薬-薬 相 互 作 用 で あ る 可 能 性 を 示 し た. よ っ て 尿 中
C D D P 濃 度 の モ ニ タ リ ン グ は, ma n n i t o l を 用 い た C D D P 保 護 療 法 の 最 適 化 に 繋
が る 有 用 な 情 報 を 提 供 す る と 考 え ら れ る.
56 第 二 章:
「 M ＆ S を 用 い た 脂 肪 乳 剤 適 正 使 用 に 関 す る 研 究 」
本 章 の 一 部 は, 以 下 の 学 術 誌 に 掲 載 さ れ た.
O k a d a A , H i r a n o M , Ta n i o k a M , Ts u j i mo t o T, K o ya ma H , N i s h i m u r a A , S h i b a t a N , F u k u s h i ma K , S u g i o k a N . P o p u l a t i o n s e mi p h y s i o l o g i c k i n e t i c mo d e l i n g a n d s i m u l a t i o n o f p l a s ma t r i g l yc e r i d e l e v e l s a f t e r s o yb e a n o i l - b a s e d i n t r a v e n o u s l i p i d e m u l s i o n a d mi n i s t r a t i o n i n r a t s . J P E N J P a re n t e r E n t e r a l N u t r. 2 0 1 7 ;4 1: 1 3 5 6 – 6 5 .
57 第 一 節
脂 肪 乳 剤 投 与 時 に お け る 血 漿 中 中 性 脂 質 の
p o p u l a t i o n s e mi - p h y s i o lo g i c a l ki n e t i c mo d e l i n g a n d s i mu l a t i o n
2 -1 - 1 . 緒 言
脂 肪 乳 剤 ( l i p i d e mu l s i on : LE ) は, 中 性 脂 質 ( t r i g l yc e r i d e : T G ) を 主 成 分 と し て 含 有 す る 経 静 脈 投 与 可 能 な 脂 質 栄 養 輸 液 で あ る. そ の 役 割 は, 高 い エ ネ ル ギ ー 効 率 を 有 す る 熱 源 の 供 給, 必 須 脂 肪 酸 の 供 給 お よ び 脂 肪 肝 の 抑 制 等 が 挙 げ ら れ, 臨 床 に お け る 有 用 性 は 確 立 さ れ て い る. そ の 反 面, 投 与 時 間 は 非 常 に 長 く, 併 用 薬 と の 相 互 作 用 や 呼 吸 窮 迫 症, 血 栓 症 惹 起 等 を 代 表 と す る 副 作 用 が 報 告 さ れ て い る た め,5 5 - 5 7 高 い 有 用 性 に も か か わ ら ず 使 用 が 敬 遠 さ れ る 傾 向 に あ る.
副 作 用 発 現 は 血 漿 中 T G 濃 度 の 一 過 性 上 昇 に 起 因 す る こ と が 多 く,5 8 , 5 9 血 漿 中 T G 濃 度 の 適 正 管 理 に は, LE 総 投 与 量 お よ び 投 与 速 度 の 調 節 が 非 常 に 重 要 で あ る. 総 エ ネ ル ギ ー 摂 取 量 は 栄 養 学 的 な 観 点 か ら 患 者 ご と に 個 別 化 さ れ て お り, そ こ か ら LE 総 投 与 量 も 決 定 さ れ る. 一 方 で, LE 投 与 速 度 に 関 す る 科 学 的 エ ビ デ ン ス は 乏 し く, 多 く の 場 合, LE の 投 与 速 度 は 体 重 お よ び 経 験 則 に よ っ て の み 決 定 さ れ る た め, 多 様 な 基 礎 疾 患 を 考 慮 し た 調 節 も ほ と ん ど 実 施 さ れ て い な い. こ の LE 投 与 速 度 の 適 正 化 が 未 だ 発 展 途 上 で あ る 最 た る 原 因 は, d o se -r e s p o n s e, す な わ ち LE 投 与 速 度 と 血 漿 中 T G 濃 度 と の 因 果 関 係 が 未 解 明 で あ る か ら に 他 な ら な い. こ れ ま で に Ir i ya ma ら は T Gの 加 水 分 解 速 度 に 上 限 が あ る こ と を 報 告 し て お り, 日 本 人 に お け る LE 投 与 速 度 の 上 限 は 0 . 1 g /k g / h r (T G 等 量) と さ れ て い る.6 0 こ れ を 上 回 る 速 度 で 投 与 す る と, T G は 加 水 分 解 さ れ ず に 血 中 に 停 滞 す る こ と で 一 過 性 に 血 漿 中 T G 濃 度 が 上 昇 す る た め, そ の 様 な 副 作 用 回 避 の 観 点 か ら LE 投 与 速 度 管 理 は 非 常 に 重 要 で あ る と 考 え ら れ る. さ ら に, 近 年 は LE の 物 性 を 活 か し て 静 脈 内 大 量 投 与 に よ る 脂 溶 性 薬 物 中 毒 の 救 援 療 法 ( Li p i d r e sc u e ) も 実 施 さ れ て い る.6 1 - 6 3 一 方, L i p i d r e s cu e は 適 応 外 使 用 で あ り, 特 に 血 漿 中 T G 濃 度 は 3 , 0 00 mg / d Lに も 達 す る た め, f a t o v e r l o a d s yn d r o me を 惹 起 す る こ と も 報 告 さ れ て い る.6 4 上 述 し た 様 に, LE の 適 正 使 用 に 関 す る 研 究 は 基 礎 ・ 臨 床 と も に 未 だ 発 展 途 上 で あ り, 薬 学 的 観 点 か ら の 体 系 的 な 検 討 も 少 な い. こ れ ら の 現 状 を 鑑 み て, LE 適 正 使 用 の た め の 基 礎 的 エ ビ デ ン ス 構 築 は 急 務 で あ る.
58
LE の 構 成 は 生 体 の カ イ ロ ミ ク ロ ン ( c h yl o mi c r o n : C M ) と 類 似 し た 構 造 の 人 工 脂 肪 粒 子 を 主 と し て い る こ と か ら, 静 脈 内 投 与 さ れ た LE は C M と ほ ぼ 同 様 の メ カ ニ ズ ム に よ り 代 謝 さ れ る.6 5 栄 養 素 で あ る T Gも 薬 物 と 同 様 に, 吸 収 さ れ た の ち に 全 身 に 拡 散 (分 布) , 消 費 (代 謝) さ れ る こ と か ら, T G の 生 体 内 運 命 も 速 度 論 的 概 念 で 捕 捉 し 得 る は ず で あ る た め, こ の 理 論 の 応 用 は L E 投 与 時 の 血 漿 中 T G 濃 度 を 捕 捉 す る 新 た な 戦 略 と な り 得 る で あ ろ う.
そ こ で 本 研 究 で は, 栄 養 療 法 の さ ら な る 個 別 化 設 計 の た め, T G の 生 体 内 運 命 を 考 慮 し た p o p u l a t i o n s e mi -p h ys i o l o g i c a l k i ne t i c mo d e l を 構 築 し, 種 々 の LE 投 与 速 度 に お け る s i mu l a t i on を 行 う こ と で, L E 至 適 投 与 設 計 へ の 基 礎 情 報 を 提 供 す る こ と を 目 的 と し た.