10 100 1000
(ii)
1000 100
10 100 1000
10 Observ ed (n g/dL) 100 1000
86 3 -1 - 4 . 考 察
本 研 究 で は 腎 移 植 患 者 に お け る C yA P P K mo d e l を 患 者 9 8 名 か ら 合 計 5 4 4 5
p o i n t s の 全 血 中 C yA 濃 度 デ ー タ を 用 い て 網 羅 的 解 析 よ り 構 築 し た. こ れ は 現 在
報 告 さ れ て い る P P K mo d e l の 中 で 最 も サ ン プ ル サ イ ズ が 大 き い. さ ら に, 同 一 施 設 内 で の 検 討 で あ る た め 免 疫 抑 制 療 法 の 治 療 プ ロ ト コ ル は 同 一 で あ る. こ れ ら よ り 得 ら れ る P P K p a r a me t e r の 信 頼 性 お よ び 選 択 さ れ た 共 変 量 の 妥 当 性 は 高 い と 考 え ら れ る.
C yA P P K p a r a me t e r の 母 平 均 値 は 術 前 お よ び 術 後 に お い て 既 報 と ほ ぼ 同 値 を 示
し た.9 0 一 方, 術 前 お よ び 術 後 に お け る 患 者 個 々 の P K p a r a me t e r を 比 較 し た と こ ろ, V 1 / F, T- l a g お よ び V 2 / F に お い て 有 意 差 が 見 ら れ た (p ≤ 0. 0 1 b y p a i r e d
t-t e s t-t ) . よ っ て, 腎 移 植 に 伴 う 種 々 の 処 置 は, C yA の 吸 収 お よ び 分 布 に 大 き な 影
響 を 及 ぼ す 可 能 性 が 示 唆 さ れ た.
本 検 討 で は DM お よ び AST が そ れ ぞ れ Ka お よ び CL/F の 低 下 に 関 連 す る 共 変 量 と し て 選 択 さ れ た. 経 口 投 与 さ れ た CyA は micro-emulsion と し て 小 腸 上 部 か ら 吸 収 さ れ, 9 6 ま た 吸 収 さ れ た CyA の ほ と ん ど は 肝 臓 の cytochrome P450 (CYP) に よ っ て 代 謝 さ れ 胆 汁 排 泄 さ れ る.9 7 DM は 多 く の 薬 物 の PK を 変 動 さ せ る こ と が 知 ら れ て い る が, DM 病 態 下 に お い て 腸 管 上 皮 細 胞 の P-糖 タ ン パ ク 質 (P-gp) 発 現 は 亢 進 し て い る 可 能 性 が あ り, 9 8 こ れ が P-gpの 基 質 で あ る CyA 吸 収 動 態 を 変 動 さ せ た 要 因 の 一 つ と な っ た 可 能 性 が 考 え ら れ る. 実 際 に 本 施 設 で は DM 患 者 に お い て 吸 収 遅 延 お よ び Cm a x の 低 下 な ど 吸 収 相 の 変 化 を 受 け 易 い こ と を 経 験 し て き て い る. ま た, 肝 機 能 障 害 を 反 映 す る AST の 増 加 に 伴 い CyAの CL/Fは 減 少 し た. 当 然 肝 機 能 障 害 に 伴 う CyA代 謝 能 の 低 下 は 予 測 さ れ, CL/F の 共 変 量 と し て ASTが 選 択 さ れ た と 考 え ら れ る. し た が っ て, DMま た は 急 性/慢 性 肝 障 害 を 有 す る 患 者 に CyA を 投 与 す る 際 に は 十 分 な 注 意 が 必 要 で あ ろ う.
本 検 討 で は B S Aが V 1 / Fお よ び C L / F に 影 響 を 及 ぼ す 共 変 量 と し て 選 択 さ れ た. 体 組 成 は 薬 物 の 分 布 お よ び 代 謝 能 に 大 き な 影 響 を 与 え る こ と が 広 く 知 ら れ て い る. 特 に B W は 最 も 標 準 的 で 汎 用 が 高 く, C yA の V 1 / F や C L/ F に 影 響 を 与 え る 因 子 で あ る と 報 告 さ れ て い る.9 0 - 9 2 一 方 で, B W の み で は 患 者 の 体 格 や 循 環 血 液 量 な ど の 詳 細 な 患 者 プ ロ フ ィ ー ル を 十 分 反 映 し な い た め, 今 回 は B W 以 外 に
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様 々 な 体 組 成 因 子 も 共 変 量 候 補 と し て 検 討 し た. C o v a r i a t e a n a l y s i s の 結 果, C L/ F へ の B S A 導 入 は 最 も 有 意 に mo d e l適 合 性 を 改 善 さ せ (Δ -2 L L= - 2 0 . 1 ) , か つ V 1 / F へ の B S A導 入 (Δ -2 L L= -3 8 .1 ) は LB Wの 導 入 (Δ -2 L L= -3 9 . 1 ) に 次 い で 大 き な 改 善 を 示 し た. ま た, V 1 / F お よ び C L/ Fの 両 方 に 同 一 の 共 変 量 を 導 入 し て 検 討 し た
結 果, B S A 導 入 が 最 も mo d e l 適 合 性 を 改 善 さ せ た た め, 本 検 討 で は 体 組 成 の 共
変 量 と し て B S A を 採 用 し た. 実 際 に B S A は B W と 比 較 し て 体 液 量 や 体 脂 肪 率 な ど で 高 い 相 関 を 示 す と 報 告 さ れ て い る た め,9 9 , 1 0 0 脂 肪 組 織 に 多 く 分 布 す る C yA の 用 量 調 節 に B S A を 用 い る こ と は よ り 合 理 的 で あ る と 考 え ら れ る.
も し 薬 物 の 個 体 間 変 動 を 完 全 に 説 明 で き た の で あ れ ば, 薬 物 の 個 別 化 療 法 は 劇 的 に 改 善 さ れ る. 一 般 的 に 個 体 間 変 動 は 個 体 内 変 動 よ り も 大 き い た め, CyA 個 体 間 変 動 の 事 前 情 報 は 腎 移 植 術 後 の 投 与 設 計 向 上 に 大 き く 貢 献 す る は ず で あ る. し か し な が ら, 多 く の 既 知 (CYP3A5 の 遺 伝 子 多 型 な ど)9 2 や 未 知 の 要 因 が 関 与 し て い る の で, 実 際 は 術 前 に 個 体 間 変 動 を 予 測 す る こ と は 難 し い. そ こ で 本 検 討 で は, 腎 移 植 前 に お け る P P K よ り 得 ら れ た 患 者 個 々 の P K p a r a me t e r も ま た 術 後 に お け る CyA PK の 共 変 量 候 補 と し て 評 価 し た. そ の 結 果, CL を 高 く 反 映 す る pre-AUC/dose が 術 後 の CyA C L/ F の 共 変 量 と し て 選 択 さ れ た.
C yA P K は 術 後 経 過 と と も に 変 化 す る こ と が 知 ら れ て い る が, P O D の 与 え る
C yA P K へ の 変 動 に 関 し て は, 数 点 の 矛 盾 し た 報 告 が 存 在 す る. Ir t a n ら は, 腎 移
植 後 の P O D に 伴 っ て C L/ F は 有 意 に 増 加 す る こ と を 報 告 し て お り,9 3 対 照 的 に Wu ら は, 腎 臓 移 植 後 の P O D に 伴 っ た F の 増 加 に よ っ て C L / F が 低 下 す る こ と を 報 告 し て お り,9 1 最 終 的 な コ ン セ ン サ ス は 未 だ 得 ら れ て い な い. 本 検 討 に お い て は 腎 移 植 後 の P O D に 伴 っ て C L/ F は 有 意 に 増 加 し た が, 用 い た 母 集 団 サ イ ズ は 非 常 に 大 き い た め, よ り 信 頼 性 の 高 い 結 果 で あ る と 考 え ら れ る. 本 検 討 で 共 変 量 探 索 を 行 っ た 結 果, P O D は M i c ha e l i s -M e n t e n 型 で C L/ F に 導 入 し た 際 に 最 も 有 意 にmo d e l構 造 を 改 善 し た ( Ta b l e 3 -3 , 4 ) . ま た, 得 ら れ たC L/ Fお よ び C L/ F 回 復 の 最 大 化 係 数 ( θ 12 ) の 推 定 値 は そ れ ぞ れ 1 7 .1 L/ h r お よ び 1 .4 7 で あ り, こ れ は 十 分 な P O D が 経 過 し た 時 の C L / F が 2 5. 1 L/ h r で あ り, p r e - C L F と ほ ぼ 同 程 度 ま で 回 復 す る こ と を 意 味 し て い る. ま た 得 ら れ た θ12 の 1 / 2 と な る の に 要 す る 期 間 ( θ 1 3 ) の 推 定 値 は 0 . 7 0 6 d a y で あ り, こ れ は 腎 移 植 後 約 7 日 で C L/ F が 90 %以 上 に 回 復 す る こ と を 示 し て い る. 以 上 よ り, 腎 移 植 後 の 早 期 に お い て
C yA の C L/ F は 大 き く 変 動 す る た め, 術 直 後 は よ り 慎 重 な C y A 全 血 液 中 濃 度 の
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モ ニ タ リ ン グ を 実 施 す べ き で あ る だ ろ う. こ こ で, 腎 機 能 の 指 標 で あ る B U N お よ び S C r は, P O D に 伴 っ て M i c h ae l i s -M e n t e n型 の 改 善 を 示 し た ( da t a n o t s h o w n ) . ま た 興 味 深 い こ と に, B U N お よ び S C r は 腎 移 植 術 施 行 直 前 (B U N , 5 3 . 3 ± 2 . 5 mg / d L; S C r, 9 . 4 6 ± 0 . 3 8 mg / d L) と 比 較 し て P O D 7 以 降 よ り 有 意 差 が 観 察 さ れ,
C L/ F の 回 復 に 要 す る 期 間 と 一 致 し た. 当 然 腎 機 能 の 改 善 は 腎 移 植 の 影 響 や 腎
の 生 着 を 反 映 す る た め, 腎 機 能 と C yA の 直 接 的 な 関 係 は な い も の の, 腎 臓 が 生 着 し, 腎 移 植 後 の 患 者 容 体 に 安 定 す る B U N や S C r の 改 善 に 伴 っ て C L/ F も 回 復 し た と 考 え ら れ る. ま た, C yA P K に 影 響 を 及 ぼ す 可 能 性 の あ る 術 後 摂 食 状 況 お よ び 生 活 習 慣 は, 当 然 P O D に 従 っ て 改 善 し て い る と 考 え ら れ る た め, そ れ ら の 数 値 化 は 困 難 で あ る も の の C L/ F 改 善 に 影 響 し た 可 能 性 も あ る. こ の 結 果 は,
P O D が 腎 移 植 後 の C yA の 用 量 調 節 に と っ て 重 要 な 因 子 で あ る こ と を 示 唆 し て
い る.
今 回 構 築 し た C yA P P K mo d e l は 我 々 の 知 る 限 り 既 報 の 中 で 最 も 多 く の 全 血 中 C yA 濃 度 デ ー タ を 使 用 し て 構 築 し た. さ ら に 全 患 者 が 単 一 施 設 で 同 じ 免 疫 抑 制 療 法 を 受 け, か つ 術 前 P K デ ー タ を 含 む 網 羅 的 解 析 を 実 施 し た も の で あ る た め, 得 ら れ た P P K p a r a me t e r の 信 頼 性 お よ び 選 択 さ れ た 共 変 量 の 妥 当 性 は 非 常 に 高 い と 考 え る. ま た A S T, B S A , p r e – A U C / do s e , お よ び P O Dが C L/ Fの, B S A が V 1 / F の, そ し て D M が Ka の 共 変 量 と し て 選 択 さ れ た. 本 検 討 で 構 築 し た P P K mo d el お よ び 選 択 さ れ た 共 変 量 は, C yA P K に 影 響 を 及 ぼ す 因 子 に 関 す る 有 用 な 情 報 を 提 供 し, よ り 有 効 で 安 全 な C yA免 疫 抑 制 療 法 に 大 き く 寄 与 す る も の と 期 待 さ れ る.
※ 本 研 究 は 第 3 6 回 日 本 臨 床 薬 理 学 会 学 術 総 会 に て 優 秀 演 題 賞 を 受 賞 し た.
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第 二 節: 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 患 者 に お け る va n co my c i n の 母 集 団 薬 物 動 態 解 析
3 -2 - 1 . 緒 言
同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 ( a l l o -H S C T ) に 伴 う 宿 主 免 疫 無 防 備 状 態 は 好 中 球 減 少 性 感 染 の 危 険 因 子 で あ り, 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 ( FN ) の 発 症 率 は 3 0 %に 上 る.1 0 1 FNの 予 防 は a l l o -H S C T 患 者 の 生 命 予 後 に 大 き く 寄 与 す る た め, 経 験 的 に 広 域 ス ペ ク ト ル の 抗 菌 薬 が 予 防 投 与 さ れ る ほ か,1 0 2 , 1 0 3 近 年 は va n co m y c i n (V C M ) の 併 用 療 法 が 施 行 さ れ る ケ ー ス も 多 い.1 0 4 - 1 0 6
V C M が 十 分 な 有 効 性 を 維 持 し 菌 の 耐 性 化 を 抑 制 す る た め に は T D M が 不 可 欠
で あ る. メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌 感 染 時 で あ れ ば 2 4 時 間 の A U C (A U C2 4) と 最 小 発 育 阻 止 濃 度 と の 比 が 4 0 0 以 上 で あ り, か つ 血 清 中 V C M 濃 度 が 1 5 -2 0
µ g / m L で あ る こ と が 望 ま し く,1 0 7 , 1 0 8 そ の 有 効 域 を 目 標 と し て V C M の 用 量 調 節
が 実 施 さ れ る. V C M 濃 度 を 有 効 域 で 維 持 す る た め に は, そ の P K 特 性 の 十 分 な 理 解 が 重 要 で あ る. 特 に 腎 機 能 は V C M の P K に お け る 最 大 の 変 動 要 因 で あ
り,1 0 9 , 1 1 0 腎 機 能 を 指 標 と し た 用 量 調 節 が 実 施 さ れ て い る が, 未 だ c l i n i c al
q u e s t i o n は 多 く, 血 清 中 濃 度 コ ン ト ロ ー ル が 困 難 な 事 例 が 散 見 さ れ る.
こ れ ま で に V C M の 至 適 投 与 設 計 を 目 的 と し た P P K は 多 く 報 告 さ れ て い る.1 1 1
-1 -1 5 T D M に お け る 投 与 設 計 は, P P K p a r a m e t e r を 用 い た ベ イ ズ 推 定 に 基 づ き 実 施
さ れ る こ と が 多 い が, ベ イ ズ 推 定 も 万 能 で は な く, 特 殊 集 団 を 対 象 と し た T D M 実 施 時 に は 推 定 精 度 が 大 き く 欠 如 し た 事 例 も 多 い. 実 際 に H S C T 患 者 に お い て,
V C M 血 清 中 濃 度 は 既 報 の い ず れ の P P K p a r a me t e r を 用 い て も 推 定 が 困 難 で あ る
こ と を 報 告 し て い る.1 1 6 先 端 医 療 セ ン タ ー 病 院 に お い て も V C M を a l l o -H S C T 患 者 に 投 与 し た 際 に 得 ら れ る ベ イ ズ 推 定 値 と 実 測 値 と の 乖 離 は 大 き く, 至 適 投 与 設 計 の 大 き な 障 壁 と な っ て い る. 当 然, a l l o -H S C T に お け る 造 血 幹 細 胞 の 破 壊
は V C M の 血 中 分 布 の 変 動 を も た ら し P K 変 動 要 因 と な り 得 る 可 能 性 は あ る が,
a l l o -H S C T 施 行 患 者 を 対 象 と し た V C M の P K に 関 す る 情 報 は 少 な く, P P K 研 究
も な さ れ て い な い. そ こ で 本 検 討 で は a l l o -H S C T 患 者 に 対 す る V C M 療 法 の 適 正 化 を 目 的 と し て P P K mo d e l を 構 築 し た. さ ら に 構 築 し た P P K mo d e l を 用 い て
a l l o -H S C T 患 者 へ の V C M の 至 適 投 与 設 計 に 有 用 な 推 奨 V C M 投 与 方 法 の 構 築 を
試 み た.
90 3 -2 - 2 . 方 法
3 -2 - 2 - 1 . 対 象 患 者
本 研 究 は 2 0 1 0 年 1 0 月 か ら 2 0 1 6 年 6 月 の 期 間 に 先 端 医 療 セ ン タ ー 病 院 で a l l o
-H S C T を 施 行 さ れ, V C M を 投 与 さ れ た 患 者 を 対 象 と し た 後 ろ 向 き 研 究 で あ る.
本 研 究 で は 投 与 量, 正 確 な 採 血 時 間, 年 齢, 性 別, B W, H t , a l b u mi n , C -r e a c t i ve p ro t e i n (C R P ) , t o t a l -b i l i r u b i n ( T-B I L ) , B U N , S C r, そ し て C o ck c r o f t – G au l t 式 に よ っ て 算 出 し た C LC r の 全 て が 欠 落 し て い な い 患 者 1 0 6 名 を 対 象 と し た. さ ら に, 患 者 は カ ル テ 上 の 時 系 列 に 従 っ て 前 8 0 名 を mo d e l d e ve l op me n t 群, そ し て 後 2 6 名 を e x t e r n a l v a l i d a t i o n 群 に 分 類 し た. 本 研 究 は, 先 端 医 療 セ ン タ ー 病 院 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 た う え で, IC H 臨 床 試 験 実 施 基 準 ガ イ ド ラ イ ン に 従 い 行 っ た.
3 -2 - 2 - 2 . P K s t u d y
V C M は い ず れ も 1 時 間 か け て 静 脈 内 に 投 与 さ れ, ま た 初 回 投 与 量 は 腎 機 能 が
正 常 で あ れ ば 1 g / 1 2 h r で あ っ た. 血 液 試 料 は 投 与 直 前 ( C0) , V C M 持 続 投 与 1 時 間 経 過 時 ( C2) , お よ び そ の 他 必 要 に 応 じ て 適 宜 採 取 し た. 投 与 量 は C0 ( t a rg e t r an g e , 1 0 – 2 0 µ g / m L) お よ び C2 ( t a rg e t r a ng e , 2 5 – 4 0 µ g / m L) と な る 様 に 適 宜 調 整
し た.1 1 7 血 清 中 V C M 濃 度 は E mi t ® 20 0 0 Van c o m yc i n A s s a y ( S i e me n s H e a l t h c a r e
D i a g n o s t i c s , In c . , N e w a rk , D E , U S A ) に て 定 量 し, 定 量 下 限 は 2 µ g / m L, 測 定 間 の 誤 差 は 5 %以 内 で あ っ た.
3 -2 - 2 - 3 . P P K mo d e l i n g
A l l o -H S C T 施 行 後 の V C M P K m o d e l は P h o en i x® N LM ET M 7 .0 に て 検 討 し た. 推 定 ア ル ゴ リ ズ ム に は FO C E -E LS を 用 い, P K mo d e l に は 1 -お よ び 2 -c o mp a r t me n t mo d e l を 検 討 し た. こ こ で mo d e l の 妥 当 性 は-2 L L お よ び G O F p l o t s に て 判 断 し た. ま た, 実 測 値 の 個 体 内 変 動 に お け る 誤 差 mo d e l は ，相 対 誤 差 mo d e l を, 個 体 間 変 動 に は, 指 数 誤 差 mo d e l を 用 い た.