73 第 三 章:
「 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 を 用 い た 医 薬 品 適 正 使 用 に 関 す る 研 究 」
本 章 の 一 部 は, 以 下 の 学 術 誌 に 掲 載 さ れ た.
1 . O k a d a A , U s h i g o me T, K a n a mo r i M , M o r i k o c h i A , K a s a i H , K o s a k a M , K o k u h u T, N i s h i m u r a A . S h i b a t a N , F u k u s h i ma K , Yo s h i m u r a N , S u g i o k a N . P o p u l a t i o n p h a r ma c o k i n e t i c s o f c yc l o s p o r i n e A i n J a p a n e s e r e n a l t r a n s p l a n t p a t i e n t s : c o mp r e h e n s i v e a n a l y s i s i n a s i n g l e c e n t e r. E u r J C l i n P h a r m a c o l. 2 0 1 7 ;7 3: 1111 – 9 . 2 . O k a d a A , K a r i ya M , I r i e K , O k a d a Y, H i r a mo t o N , H a s h i mo t o H , K a j i o k a R ,
M a r u ya ma C , K a s a i H , H a mo r i M , N i s h i m u r a A . S h i b a t a N , F u k u s h i m a K , S u g i o k a N . P o p u l a t i o n p h a r ma c o k i n e t i c s o f v a n c o m yc i n i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g a l l o g e n e i c h e ma t o p o i e t i c s t e m c e l l t r a n s p l a n t a t i o n . J C l i n P h a r m a c o l. [ i n p r e s s ]
V1 V2
CL
CLD2
74
第 一 節: 腎 移 植 患 者 に お け る 免 疫 抑 制 剤 cy c l o sp o r i n e の 母 集 団 薬 物 動 態 解 析
3 -1 - 1 . 緒 言
C yc l o s p o r i n e ( C yA ) は 強 力 な 免 疫 抑 制 作 用 を 有 す る カ ル シ ニ ュ ー リ ン 阻 害 薬
で, 腎 移 植 を は じ め と し た 臓 器 移 植 時 に 生 じ る 拒 絶 反 応 抑 制 を 目 的 と し て 使 用 さ れ る.8 3 , 8 4 し か し C yA の 有 効 血 中 濃 度 域 は 狭 く, 中 毒 域 で は 腎 障 害 等 の 副 作 用 発 現 の リ ス ク が あ り, 一 方 で 有 効 血 中 濃 度 未 満 で は 免 疫 反 応 に よ り 移 植 片 対 宿 主 反 応 に よ る 拒 絶 が 生 じ る 恐 れ が あ る.8 5 こ の 様 に 有 効 血 中 濃 度 域 は 狭 い の に も 関 わ ら ず, C yA 投 与 後 の 血 中 動 態 の 個 体 間 お よ び 個 体 内 変 動 は 大 き く, そ の 変 動 要 因 と し て 患 者 の 体 格 や 基 礎 疾 患, 肝 機 能, 併 用 薬 な ど 様 々 な 因 子 が 影 響 し て い る と 考 え ら れ る. ゆ え に, 血 中 C yA 濃 度 を 精 度 よ く コ ン ト ロ ー ル す る の は 非 常 に 困 難 で あ り, よ り 綿 密 な モ ニ タ リ ン グ が 必 要 で あ る.8 6 , 8 7 当 然 患 者 個 々 の 詳 細 な P K 情 報 を 得 る た め に は 頻 回 採 血 に よ る 評 価 が 望 ま し い が, 患 者 へ の 大 き な 負 担 と な る た め 現 実 的 で な い. よ っ て, 実 臨 床 で は 投 与 直 前 の C0お よ び 投 与 後 2 時 間 の C2 を 治 療 の 指 標 と し て 用 い る 施 設 が 多 い.8 8 , 8 9 こ の 様 な 少 な い 採 血 点 か ら 血 中 濃 度 推 移 を 予 測 す る た め に は P P K が 非 常 に 有 用 な 手 段 で あ り, こ れ ま で に 多 く の C yA P P K mo d e l が 構 築 さ れ て き た.9 0 - 9 3 し か し な が ら, こ れ ら の 結 果 は い ず れ も 非 常 に 大 き な 個 体 間 お よ び 施 設 間 変 動 を 有 し て い た. さ ら に 得 ら れ る 共 変 量 に も コ ン セ ン サ ス は 得 ら れ て お ら ず, す な わ ち, C yA の 体 内 変 動 に 関 し て は 人 種 や 治 療 機 関 毎 の 免 疫 抑 制 療 法 の プ ロ ト コ ル の 違 い, 術 後 経 過 な ど を 含 め た 更 な る 未 知 の 変 動 要 因 が 関 与 し て い る こ と が 考 え ら れ る. 特 に, 術 後 の 状 態 は 患 者 に よ っ て さ ま ざ ま で あ り, 移 植 術 後 初 期 に は, 手 術, 麻 酔 薬 な ど の 影 響 で 消 化 管 機 能 が 安 定 せ ず, 血 中 濃 度 の コ ン ト ロ ー ル は 困 難 で あ る. こ の 様 な C yA 投 与 時 の 変 動 効 果 を 説 明 し う る こ と が で き れ ば, よ り 有 効 で 安 全 な 免 疫 治 療 も 可 能 と な る. そ こ で 本 研 究 で は, 腎 移 植 患 者 に C yA を 経 口 投 与 し た 際 に 得 ら れ た 血 中 薬 物 濃 度 を 用 い た P P K を 行 い, ど の 様 な 患 者 背 景 因 子 が C yA の 薬 物 動 態 に 影 響 す る 共 変 量 と な り う る か を 検 討 し た.
75 3 -1 - 2 . 方 法
3 -1 - 2 - 1 . 対 象 患 者
本 研 究 は 2 0 0 5 年 2 月 か ら 2 0 13 年 2 月 ま で の 間 に 京 都 府 立 医 科 大 学 附 属 病 院 で 生 体 腎 移 植 を 施 行 さ れ, C yA に よ る 免 疫 抑 制 療 法 を 受 け た 患 者 の 中 で, 現 病 歴 に 消 化 器 疾 患 を 有 さ な い 患 者 9 8 名 を 対 象 と し た 後 ろ 向 き 研 究 で あ る. 得 ら れ た 患 者 構 成 お よ び 代 表 的 な 臨 床 検 査 値 を Tab l e 3 -1 に 示 す. 本 研 究 は, 京 都 府 立 医 科 大 学 附 属 病 院 倫 理 委 員 会 の 承 認 を 得 た う え で, 日 米 E U 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 ( In t e r n a t i o n a l C o m mi t t e e o n H a r m on i z a t i o n ; IC H ) の 臨 床 試 験 実 施 基 準 ガ イ ド ラ イ ン に 従 い 行 っ た. ま た, イ ン フ ォ ー ム ド コ ン セ ン ト は 全 て の 対 象 患 者 か ら 得 ら れ た.
Ta b l e 3 -1 . S u m ma r y o f d e mo g r a ph i c s a nd c l i n i c a l d a t a o f t h e s t u d y p o p u l a t i o n N u mb e r o f p a t i e n t s ( M a l e / Fe ma l e ) 9 8 ( 6 5 / 3 3 ) N u mb e r o f
t yp e 2 d i a b e t e s me l l i t u s p a t i e n t s
2 0
A g e ( ye a r ) 4 5 [ 1 5 – 6 9 ]
B o d y w e i g h t ( k g ) 59 . 0 [ 3 5 . 5 – 8 4 . 0 ]
B o d y s u r f a c e a r e a ( m2) 1. 5 4 [ 1 . 1 7 – 1 . 9 1 ]
H e ma t o c r i t ( % ) 31 . 7 [ 1 9 . 4 – 4 8 . 3 ]
A s p a r t a t e a mi n o t r a n s f e r a se ( IU / L) 1 5 [ 2 – 1 7 3 ] A l a n i n e a mi n o t r a n s f e ra s e ( IU / L) 2 1 [ 1 – 2 2 8 ] B l o o d u r ea n i t r og e n ( m g /d L) 23 . 6 [ 7. 5 – 1 6 7 ] S e r u m c r e a t i n i n e ( mg / d L) 1. 1 7 [ 0 . 5 1 – 1 9 . 4 ] C yc l o s p o r i n e A d a i l y d o se ( mg ) 35 0 [ 12 5 – 5 0 0 ] P o s t -o p e r a t i ve h o s p i t a l s t a y ( d a y) 3 5 [ 1 7 – 4 2 ] N u mb e r o f p a t i e n t s o r me d i a n va l u e [ r a n ge ]
76
3 -1 - 2 - 2 . 免 疫 療 法 レ ジ メ ン
全 て の 患 者 は, 京 都 府 立 医 科 大 学 附 属 病 院 移 植・一 般 外 科 で 構 築 さ れ た 以 下 の 免 疫 抑 制 療 法 が 施 行 さ れ た. 腎 移 植 を 行 う 2 – 5 日 前 に C yA ( N eo r a l®; N o v a r t i s P h a r ma c e u t i c a l s , E a s t H an o v e r, N J , U S A ) を 約 1 2 mg / k g / d a y の 用 量 で 経 口 投 与 し, こ れ を C yA の 術 前 投 与 群 と し た. 腎 移 植 術 の 当 日 は C yA ( S an d i m mu n®; N o v a r t i s P h a r ma c e u t i c a l s ) を 4 mg / k g / d a y の 速 度 で 持 続 投 与 し, 術 後 は C yA ( N e o ra l®) を 約 1 2 mg / k g / d a yの 用 量 で 一 日 二 回 食 前 の 8 : 00お よ び 1 7 : 0 0に 経 口 投 与 し た. C yA の 投 与 量 は C0 ( t a rg e t r an g e , 2 0 0 – 30 0 ng / m L ) お よ び A U C0 - 9 ( t a rg e t r an g e , 5 0 0 0 – 6000 ng•hr/mL) と な る 様 に 適 宜 調 節 し た. 腎 移 植 当 日, me t h yl p re d n i s o lo n e を 5 0 0 mg / d a y の 速 度 で 持 続 投 与 し, そ の 後 p re d n i so l o n e を C yA と 併 用 し た. P re d n i so l o n eの 投 与 量 は, 術 後3日 ( p os t o p e r a t i ve d a y 3 ; P O D 3 ) ま で は5 0 mg / d a y で 投 与 し, そ の 後 4 0 mg / d a y ( P O D 4 – 11 ) , 3 0 mg / d a y (P O D 1 2 – 18 ) , 2 5 mg / d a y (P O D 1 9 – 2 5 ) , 2 0 mg / d a y ( P O D 2 6 – 3 2 ) , 1 5 m g /d a y (P O D 3 3 – 3 9 ) , お よ び 1 0 mg / d a y ( f r o m P O D 4 0 o n wa r d ) と 投 与 量 を 漸 減 さ せ た. 加 え て a z a t h i op r i n e ( 1 .0 – 1 . 5 mg / k g / d a y) も し く は m yc o p h e no l a t e mo f e t i l (2 0 – 2 5 mg / k g /d a y) の 併 用 を P O D 21 よ り 開 始 し た. ま た, 腎 性 高 血 圧 治 療 を 目 的 と し て n i f e d i p i ne を, 真 菌 感 染 症 の 予 防 を 目 的 と し て a z o l e 系 抗 菌 薬 を, そ し て ス テ ロ イ ド 誘 発 胃 潰 瘍 の 予 防 を 目 的 と し て l a f u t i d i n e を 併 用 し た.
3 -1 - 2 - 3 . P K S tu d y
本 検 討 で は, A U C0 - 9算 出 を 目 的 と し て 腎 移 植 前 2 -5 日, お よ び 移 植 後 は 1 週 間 間 隔 で C yA 投 与 直 前 お よ び 投 与 後 1 , 2 , 3 , 4, 6, 9 h r に エ チ レ ン ジ ア ミ ン 四 酢 酸 処 理 し た 採 血 管 に て 末 梢 静 脈 か ら 2 m L 採 血 し, 全 血 中 C yA 濃 度 を 測 定 し た. 加 え て C0 は 同 様 に 退 院 ま で 連 日 測 定 し た. こ こ で, A U C0 - 9 は 線 形 台 形 公 式 よ り 算 出 し た . ま た , 全 血 中 C yA 濃 度 は D i me n s i on X pa n d® s ys t e m ( S i e me n s H e a l t hc a r e D ia g n o s t i c s In c . , D e e r f i e l d, I L, U S A ) に よ る 酵 素 免 疫 測 定 法 に て 定 量 し た. な お, 定 量 下 限 は 25 n g / m L で あ り, 測 定 間 の 誤 差 は 1 0 %以 内 で あ っ た.
77 3 -1 - 2 - 4 . P P K mo d e l i n g
術 前 お よ び 術 後 の P K mo d e l は P h o en i x® N LMET M 1 . 4 に て 検 討 し た. ま た, 推 定 ア ル ゴ リ ズ ム に は FO C E -E LS を 用 い た. P K mo d e l に は 一 次 吸 収 過 程 を 有 す る 1 -, 2 -,お よ び 3 -c o mp a r t me n t mo d e l を 検 討 し, さ ら に 吸 収 ま で の 遅 延 時 間 ( T-l a g ) の 必 要 性 も 検 討 し た. こ こ で mo d e l 適 合 性 は-2 L L お よ び G O F p l o t s に て 判 断 し た. そ の 結 果, 後 述 す る 様 に 本 母 集 団 に お け る C yA 血 中 濃 度 推 移 は, 一 次 吸 収 過 程 お よ び 吸 収 ま で の T-l a g を 有 す る 2 -c o mp a r t me n t mo d e l で 記 述 す る こ と が 出 来 た. 物 質 収 支 の 微 分 式 は 以 下 に 示 す:
V1/ Fお よ び V2/ F は そ れ ぞ れ c e n t r a lお よ び pe r i p h e ra l c o mp a r t me n t に お け る 分 布
容 積, Ka は 一 次 吸 収 速 度 定 数, C L/ F お よ び C LD 2 / F は そ れ ぞ れ 経 口 お よ び
co mp a r t me n t 間 の C L, お よ び T- l ag で あ る. 実 測 値 の 個 体 内 変 動 に お け る 誤 差
mo d e l は ， 相 対 誤 差 mo d e l を, 個 体 間 変 動 に は, 指 数 誤 差 mo d e l を 用 い た.
3 -1 - 2 - 5 . C o v a r i a t e a n a ly s i s
共 変 量 は b a s i c mo d e l に 対 し て 共 変 量 候 補 を 一 つ ず つ 追 加 す る f o r w a rd a d d i t i o n (p ≤ 0 . 0 5 ) に よ り 選 定 し f i n a l mo d e l を 構 築 し た. そ の 後 f i n a l mo d e l の 妥 当 性 は, 選 定 さ れ た 共 変 量 を 一 つ 取 り 除 い た 際 の 尤 度 を 評 価 す る b a ck w a r d e l i mi n a t i o n 法 (p ≤ 0 .0 1 ) で 確 認 し た. 本 検 討 で は 下 記 の 共 変 量 候 補 を 網 羅 的 に 解 析 し た. 性 別 ( ma l e , 0 ; f e ma l e , 1 ) , 年 齢, 身 長, 体 重 (B W ) , b o d y ma s s i n d e x (B M I) , 除 脂 肪 体 重 ( LB W ) , 体 表 面 積 ( B S A ) , h e ma t o c r i t ( H t ) , a sp a r t a t e a mi n o t r a n s f e ra s e (A S T ) , a l a n i n e a mi n o t r an s f e r a s e ( A LT ) , b lo o d u re a n i t r o g e n (B U N ) , s e ru m c r e a t i n i n e ( S C r ) . ま た, P O D や I I 型 糖 尿 病 ( d i ab e t e s me l l i t u s : D M ) 等 の 基 礎 疾 患 も 共 変 量 候 補 と し た. さ ら に 本 検 討 で は, 術 前 に お け る P P K よ り p o s t - h o c 法 に て 算 出 さ れ た P K p a r a me t e r ( s t r uc t u r e お よ び s e c on d a r y p a r a me t e r ) も ま た 共 変 量 候 補 と し
dA1
dt = −C1× CL/F − (C1− C2) × CLD2/F ( 1 ) dA2
dt = (C1− C2) × CLD2/F ( 2 )
78
た. 術 前 に お け る i n d i v i d u a l P K p a r a me t e r を Tab l e 3 -2 に 示 す. L B W お よ び B S A は そ れ ぞ れ Ya n a g a ら 9 4 お よ び D u B o i s ら 9 5 の 式 に よ り 算 出 し た [ LB W (male)=1.1 × total BW − 0.0128 × BMI; LBW (female)=1.07 × BW − 0.0148 × BMI;
an d B S A = B W0 . 4 2 5 × h e i gh t0 . 7 2 5 × 0. 0 07 1 84 ] . 一 部 の 臨 床 検 査 値 は 日 本 臨 床 検 査 医 学 会 「 臨 床 検 査 の ガ イ ド ラ イ ン 」 に 基 づ き 正 常 値 も し く は 異 常 値 ( n o r ma l , 0 ; ab n o r ma l , 1 ) と し て 分 類 し た. そ の 際 の c u t - o ff 値 は 以 下 に 示 す; H t : < 4 0 % ( ma l e ) o r < 3 5 % ( f e ma l e ) , A S T: > 3 5 IU / L, A LT: > 3 0 I U / L, B U N : > 2 0 mg / d L, S C r : > 1 . 0 mg / d L ( ma l e ) o r > 0 .8 mg / d L ( f e ma l e ) . 共 変 量 構 造 と し て, 連 続 変 数 は d i r e c t t yp e (E q . 3 ) も し く は p o w e r t yp e ( E q . 4 ) , 二 変 数 の 場 合 は c a t e g o r y t yp e ( E q . 5 ) , そ し て P O D に は M i c h a e l i s – Me n t e n t yp e ( E q . 6 ) を 検 討 し た.
Pi は i -t h の 患 者 に お け る 個 々 の P K p a r a me t e r, θp は 各 P K p a r a me t e r に お け る 母 平 均 値, θc o v お よ び θ′c o v は 共 変 量 に 対 す る 係 数, C O Vi は i -t h の 患 者 に お け る 個 々 の 共 変 量, そ し て C O Vm e d i a n は 共 変 量 の 母 集 団 中 央 値 を 示 す ( Ta b l e 3 -1 ) . 全 て の 共 変 量 候 補 は, ΔOFV お よ び 共 変 量 と, 共 変 量 導 入 前 の 候 補 mo d e lよ り 推 定 さ れ た P K p a r a me t e r の 相 関 に よ っ て 評 価 し た.
3 -1 - 2 - 6 . Mo d e l v a l i d a t i on
全 て の mo d e l 構 造 と P P K p a r a me t e r の 妥 当 性 は, C V %, η -s h r i n k a g e , G O F p l o t s お よ び b o o t s t r a p re s a mp l i n g ( 1 00 0 組) に よ り 検 証 し た. ま た, 統 計 学 的 有 意 性
は-2 L L を χ2 分 布 値 と 比 較 す る 尤 度 比 検 定 で 判 定 し た. さ ら に 本 検 討 で は 推 定
濃 度 の 偏 り お よ び 精 密 さ を そ れ ぞ れ% MP E お よ び% MA P E で 評 価 し た.
D i r e c t t yp e
P
i= θ
p× COV
i ( 3 )P o w e r t yp e Pi = θp × ( COVi
COVmedian)
θcov
( 4 )
C a t e g o r y t yp e Pi = θp × (1 + COVi)θcov ( 5 )
M i ch a e l i s – M e n t en t yp e Pi = θp × θcov × COVi
θ′cov + COVi ( 6 )
79
Ta b l e 3 -2 . T h e b a s i c m od e l po p u l a t i on an d i n d i vi d u a l p h a r ma c ok i n e t i c p a r a me t e r s o f c yc l o s po r i n e A i n p r e op e r a t i ve p a t i en t s
P ar a me t e r ( U n i t )
P op u la t i o n me a n In t e r -i n d i v i d u a l v a r i a b i l i t y In d i vi d u a l p a r a me t e r s
E s t i ma t e C V (% ) E s t i ma t e ( % ) C V (% ) Me d i a n [ R a ng e ] S t ru c t u r e p a r a me t e r s
P re – V 1 / F ( L) 95 . 5 5. 6 4 4 . 7 7 3 0 . 6 95 . 6 [ 93 . 0 – 96 . 2 ]
P re – Ka ( h r- 1) 1. 1 0 9. 3 6 6 4 . 4 1 6 . 1 1. 1 8 [ 0. 311 – 4. 3 3 ]
P re – T- l a g ( h r ) 0. 8 13 6. 3 5 1 2 . 8 1 4 . 5 0. 8 15 [ 0. 7 15 – 1. 0 0 ]
P re – C L/ F ( L / h r ) 25 . 2 4. 7 1 3 7 . 7 1 5 . 8 26 . 6 [ 12 . 0 – 45 . 9 ]
P re – V 2 / F ( L) 25 6 16 . 2 2 5 . 2 3 4 . 5 25 8 [ 19 5 – 36 9 ]
P re – C LD 2 / F ( L / h r ) 18 . 1 6. 3 2 4 5 . 1 2 2 . 5 17 . 4 [ 9. 7 9 – 33 . 4 ]
R e s i d u a l v a r i a b i l i t y
σ ( % ) 26 . 8 8. 2 3
S e c o n d a r y p a r a me t e r s
P re – h a l f l i f e ( h r ) 2. 4 7 [ 1. 3 5 – 6. 9 1 ]
P re – A U C / d o s e ( h r / L) 0. 0 24 7 [ 0. 0 14 6 – 0. 0 45 9 ]
A U C , a r e a u n d e r t he w ho l e b l o o d co n c en t r a t i o n – t i me cu r v e ; C L/ F, o r a l c l e a r an c e ; C LD 2 / F, d i s t r i b u t i o n c l e a r an ce ; Ka , f i r s t -o r d e r ab s o r p t i o n r a t e c o n s t a n t ; C V % , c o e ff i c i e n t o f va r i a t i o n ; T-l a g , a b s o rp t i o n l a g t i me ; V 1 / F, d i s t r i b u t i on vo l u me o f c e n t r a l c o mp a r t me n t ; V2/F, distribution volume of peripheral compartment; σ, associated variance of the residual error variable (ε)
80 3 -1 - 3 結 果
3 -1 - 3 - 1 . 患 者 デ ー タ お よ び 血 中 C y A 濃 度 推 移
解 析 に 用 い た 患 者 集 団 の デ ー タ を Tab l e 3 -1 に 示 す. B U N お よ び S C r の み が 術 前 デ ー タ と 比 較 し て P O D 7 で 顕 著 な 改 善 を 示 し た が, 他 の 患 者 特 性 に 有 意 差 は な か っ た ( o n e -w a y r e p e a t e d me a s u r e s an a l ys i s o f v a r i a n ce f o l l o w ed b y t h e
Tuke y’s test). ま た, D M の 有 無 は い ず れ の 術 後 患 者 特 性 に お い て も 有 意 差 を 与
え な か っ た ( u n p a i r ed t-t e s t ) . 9 8 人 の 患 者 か ら 合 計 6 6 0 ポ イ ン ト (術 前) お よ び
4 7 8 5 ポ イ ン ト (術 後) の 血 中 濃 度 デ ー タ が 得 ら れ, 投 与 量 で 標 準 化 し た 全 血 液
中 濃 度 推 移 を Fi g u r e 3 -1 に 示 す. 両 群 と も 大 き な 個 体 間 ・ 個 体 内 変 動 を 示 し, T D M の 目 標 範 囲 内 に 入 っ た 割 合 は C0 で 6 0. 7 % (b e l o w t h e t a rg e t r an g e , 2 3 . 0 % ; ab o v e t h e t a rg e t r a ng e , 1 6 . 2 % ) , A U C0 - 9で 5 4. 5 % (b e l o w t h e t a rg e t r an g e , 8 .5 0 % ; ab o v e t h e ta rg e t r a ng e , 3 6 . 4 % ) で あ っ た.
F ig u re 3 - 1 . P re - a n d p o s t op e r a t i ve d o se -n o r ma l i z e d b l o o d co n c en t r a t i o n – t i me p ro f i l e s o f c yc l o s p o r i n e A (C yA ) . ( i ) P r eo p e ra t i ve d a t a . ( i i ) P o s t o p e r a t i v e d a t a.
Blood CyA concentration/Dose (mL-1)
0 5 10 15 20
0 2 4 6 8 10 12 14
0 5 10 15 20
0 2 4 6 8 10 12 14
5.0×10-6 1.0×10-5 1.5×10-5 2.0×10-5
5.0×10-6 1.0×10-5 1.5×10-5 2.0×10-5
(i) (ii)
Time after dose (hr)
81 3 -1 - 3 - 2 . F in a l P P K mo d e l of C y A
共 変 量 を 網 羅 的 に 探 索 し た 結 果 お よ び F i na l P P K mo d e l か ら 得 ら れ た P P K p a r a me t e r を そ れ ぞ れ Ta b l e 3 -3 , 4 に 示 す. A S T, B S A , p re – A U C / d o s e, お よ び P O D
が C L/ F の, B S A が V 1 / F の, そ し て D M が Ka の 共 変 量 と し て 選 択 さ れ た. 尤 度
比 検 定 お よ び G O F p l o t s の 結 果, 術 前 ・ 術 後 は い ず れ も 一 次 吸 収 過 程 お よ び T-l a g を 有 す る 2 -c o mp a r t me n t mo d e l が 最 も 妥 当 な mo d e l と し て 選 択 さ れ た.
Ta b l e 3 -3 . C o v a r i a t e m od e l de ve l o p me n t a n d e va l u a t i o n o f c yc l o s p o r i n e A
M o d e l N o . M o d e l C o v a r i a t e t y p e Δ O FV
B a s i c m o d e l
0 N o c o v a r i a t e ― ―
F o r w a r d a d d i t i o n
1 M o d e l – 0 + P O D o n C L / F M i c h a e l i s – M e n t e n - 1 3 0
2 M o d e l – 1 + B S A o n V 1 / F p o w e r - 3 8 . 1
3 M o d e l – 2 + p r e – A U C / d o s e o n C L / F p o w e r - 2 6 . 4
4 M o d e l – 3 + B S A o n C L / F p o w e r - 2 0 . 1
5 M o d e l – 4 + A S T o n C L / F c a t e g o r y - 1 4 . 0
6 M o d e l – 5 + D M o n K a c a t e g o r y - 8 . 6 7
B a c k w a r d e l i m i n a t i o n
7 M o d e l – 6 - P O D o n C L / F M i c h a e l i s – M e n t e n 1 2 9
8 M o d e l – 6 - B S A o n V 1 / F p o w e r 4 0 . 2
9 M o d e l – 6 - p r e – A U C / d o s e o n C L / F p o w e r 3 1 . 9
1 0 M o d e l – 6 - B S A o n C L / F p o w e r 2 0 . 0
11 M o d e l – 6 - A S T o n C L / F c a t e g o r y 1 0 . 9
1 2 M o d e l – 6 - D M o n K a c a t e g o r y 8 . 6 7
ΔOFV, difference in objective function value; AUC, area under the whole blood co n ce n t r a t i o n – t i me cu r ve ; B S A , bo d y s u r f a ce a re a ; C L / F, o r a l c l e a ra n c e ; D M , d i ab e t e s me l l i t u s ; Ka , f i r s t -o r d e r a b so r p t i o n r a t e c on s t a n t ; P O D , p o s t o p e r a t i ve d a y.
82
Ta b l e 3 -4 . T h e f i n a l p o pu l a t i o n p h a r ma c ok i n e t i c p a r a me t e r s a n d b o o t s t r a p v a l i d a t i o n o f c yc l o sp o r i n e A i n po s t o p e r a t i ve p a t i en t s
P a r a m e t e r ( U n i t )
P o s t o p e r a t i v e d a t a s e t B o o t s t r a p r e p l i c a t i o n R e s i d u a la ( % ) E s t i m a t e C V ( % ) S h r i n k a g e ( % ) M e d i a n 9 5t hC I [ 2 . 5 t h – 9 7 . 5 t h ]
P o p u l a t i o n m e a n
V 1 / F = θ1 × ( BS A / 1 . 5 4 ) θ 7
θ1 ( L ) 7 7 . 7 3 . 2 1 7 7 . 9 [ 4 4 . 4 – 8 6 . 5 ] - 0 . 3 3 5
θ7 ( ― ) 2 . 0 1 2 . 1 4 2 . 0 4 [ 1 . 4 7 – 2 . 8 7 ] - 1 . 5 2
K a = θ2 × ( 1 + D M ) θ 8
θ2 ( / h r ) 0 . 9 5 4 5 . 4 4 0 . 9 5 1 [ 0 . 5 4 4 – 1 . 1 9 ] 0 . 3 0 7
θ8 ( ― ) - 0 . 2 8 4 3 . 3 9 - 0 . 2 8 6 [ - 0 . 4 11 – - 0 . 11 0 ] - 0 . 5 9 3
T- l a g = θ 3
θ3 ( h ) 0 . 5 3 0 3 . 2 1 0 . 5 4 6 [ 0 . 4 7 2 – 0 . 6 1 0 ] - 3 . 1 0
C L/ F = θ 4 × (1 + AS T)θ 9 × ( B S A / 1 . 5 4 ) θ 1 0 × ( p r e – A U C / d o s e / 0 . 0 2 4 7 ) θ 1 1 × [ ( P O D × θ1 2 ) / (P O D + θ1 3 )]
θ4 ( L / h ) 1 7 . 1 1 . 5 1 1 6 . 9 [ 1 . 4 6 – 1 8 . 4 ] 0 . 8 2 7
θ9 ( ― ) - 0 . 1 6 4 3 . 6 5 - 0 . 1 6 5 [ - 0 . 4 1 7 – - 0 . 0 5 3 8 ] - 0 . 5 4 1
θ1 0 ( ― ) 0 . 7 6 6 1 . 7 6 0 . 7 7 4 [ 0 . 5 1 0 – 1 . 2 8 ] - 1 . 0 4
θ11 ( ― ) - 0 . 3 9 7 1 . 7 0 - 0 . 3 9 9 [ - 0 . 4 9 9 – - 0 . 2 7 7 ] - 0 . 3 3 2
θ1 2 ( ― ) 1 . 4 7 1 . 3 8 1 . 4 8 [ 1 . 3 4 – 1 . 7 1 ] - 0 . 9 5 4
83
θ1 3 ( d a y ) 0 . 7 0 6 2 . 7 0 0 . 7 0 1 [ 0 . 0 5 2 4 – 1 . 2 1 ] 0 . 8 3 3
V 2 / F = θ5
θ5 ( L ) 2 8 0 4 2 . 8 3 2 7 5 9 [ 2 0 1 7 – 3 2 2 6 ] 1 . 6 2
C LD 2 /F = θ6
θ6 ( L / h r ) 1 8 . 3 2 . 6 6 1 8 . 2 [ 1 6 . 8 – 1 9 . 5 ] 0 . 2 8 8
I n t e r n a l - i n d i v i d u a l v a r i a b i l i t y
V 1 / F ( % ) 1 3 . 4 5 . 0 8 3 5 . 8 1 3 . 7 [ 8 . 3 1 – 3 5 . 6 ] - 2 . 4 6
K a ( % ) 3 8 . 6 8 . 0 8 2 0 . 2 3 7 . 4 [ 7 . 7 4 – 5 3 . 0 ] 3 . 1 6
T- l a g ( % ) 4 0 . 5 4 . 7 2 1 8 . 0 4 0 . 5 [ 3 0 . 3 – 5 2 . 3 ] 0 . 1 2 2
C L / F ( % ) 1 8 . 6 8 . 1 3 7 . 2 0 1 8 . 0 [ 1 5 . 0 – 2 1 . 6 ] 3 . 4 9
V 2 / F ( % ) 5 8 . 1 5 . 6 5 11 . 0 5 8 . 4 [ 5 0 . 4 – 7 2 . 9 ] - 0 . 3 7 7
C L D 2 / F ( % ) 3 0 . 1 5 . 7 0 1 3 . 1 3 0 . 7 [ 2 6 . 0 – 3 4 . 9 ] - 1 . 9 2
R e s i d u a l v a r i a b i l i t y
σ ( % ) 2 6 . 6 2 . 4 8 2 6 . 5 [ 2 5 . 3 – 2 7 . 6 ] 0 . 2 0 8
9 5t hC I, 9 5t h p e rc e n t i l e co n f i d en c e i n t e r va l o f bo o t s t r a p e s t i ma t e s ; A S T, a sp a r t a t e a mi n o t r a n s fe r a s e ; A U C , a r ea un de r t h e w h o l e b l oo d co n ce n t r a t i o n – t i me c u r ve ; B S A , b o d y s u r f a c e a r ea ; C L/ F, o r a l c l e a r a nc e ; C LD 2 / F, d i s t r i b u t i on c l ea r a n ce ; D M , d i a b e t e s me l l i t u s ; Ka , f i r s t -o r d e r a b s o rp t i o n r a t e co n s t an t ; P O D , p o s t op e r a t i v e d a y; T- l a g , ab s o rp t i o n l a g t i me ; V 1 / F a nd V 2 / F, d i s t r i b u t i o n vo l u me o f c e n t r a l and peripheral compartment; θ, population me an value; σ, associated variance of the residual error variable (ε)
a R es i d u a l ( % )= ( e s t i ma t e va l u e o f o r ig i n a l da t a – b oo t s t r a p me d i a n v a l u e s ) / e s t i ma t e va l u e o f o r i g in a l da t a × 10 0
84 3 -1 - 3 - 3 . Va l i d a t io n of t h e P P K mo d e l
F i n a l P P K mo d e l よ り 得 ら れ た P P K p a r a me t e r の C V %, η -s h r i nk a g e , お よ び b o o t s t r a p re s a mp l i n g の 結 果 を Ta b l e 3 -4 に, G O F p l o t s の 結 果 を F i g u r e 3 -2 に, 推 定 濃 度 の 偏 り お よ び 精 密 さ を Ta b l e 3 -5 に そ れ ぞ れ 示 す. P P K p a r a me t e r の C V % お よ び η-shrinkage の 範 囲 は そ れ ぞ れ 1 . 5 1 - 8. 1 3%お よ び 7 . 2 -3 5 . 8 %で あ り, 全 て の P P K p a r a me t e r は b oo t s t r a p r e s a mp l i n g よ り 得 ら れ た 9 5t hC Iに 収 ま り, me d i a n と 非 常 に 近 似 し て い た. 次 に, O B S vs . P R E D お よ び O B S v s . IP R E D p l o t s は, 観 測 値 が y= x 上 に 密 集 し て お り, い ず れ の 濃 度 域 に お い て も 対 称 的 な 分 布 を 示 し た こ と か ら f i n a l P P K mo d e l の 良 好 な 予 測 性 が 確 認 さ れ, ま た, C WR E S vs . TA D お よ び C WR E S v s . P R E D p l o t s は, C WR E S に 一 定 の 傾 向 が な く C W R E S = 0 周 囲 に ラ ン ダ ム に 散 在 し た こ と か ら, f i n a l P P K mo d e l の 構 造 お よ び 誤 差 mo d e l の 妥 当 性 が 示 さ れ た. さ ら に, F i n a l P P K mo d e l の% MP E お よ び% M A P E は, b a s i c P P K
mo d e lと 比 較 し て い ず れ も 0 %に 近 づ き, 偏 り お よ び 精 密 さ は い ず れ も 許 容 範 囲
内 で あ っ た. 以 上 よ り f i n a l P P K mo d e lの 良 好 な 頑 健 性 と 推 定 精 度 が 確 認 さ れ た.
Ta b l e 3 -5 . T h e p r e d i c t i on a cc u r ac y t e s t o f b as i c a n d f in a l P P K mo d e l
% M P E [ 9 5t hC I ] % M A P E B a s i c P P K mo d e l
A l l b l o o d c o n c e n t r a t i o n ( n = 4 6 7 7 ) 1 2 . 2 [ - 6 5 . 3 – 1 3 6 ] 3 6 . 3 Tr o u g h c o n c e n t r a t i o n ( n = 1 8 2 3 ) 2 0 . 0 [ - 4 6 . 7 – 1 6 5 ] 3 7 . 9 A U C0 - 9 ( n = 3 4 5 ) 8 . 7 2 [ - 4 7 . 5 – 7 9 . 5 ] 2 4 . 5 F i n a l P P K mo d e l
A l l b l o o d c o n c e n t r a t i o n ( n = 4 6 7 7 ) - 0 . 5 0 0 [ - 6 5 . 5 – 8 4 . 0 ] 2 8 . 4 Tr o u g h c o n c e n t r a t i o n ( n = 1 8 2 3 ) 1 . 2 2 [ - 4 7 . 8 – 8 5 . 4 ] 2 7 . 2 A U C0 - 9 ( n = 3 4 5 ) - 2 . 7 1 [ - 4 0 . 4 – 3 5 . 3 ] 1 7 . 4 9 5t hC I, 9 5t h-p e r c en t i l e co n f i d en c e in t e r va l ; A U C0 - 9, a r e a u nd e r t h e w h o l e b l o o d co n ce n t r a t i o n – t i me c u r ve f r o m t i me 0 t o 9 h r ; %MA P E , p e r c en t a g e me a n ab s o l u t e p re d i c t i o n e r r o r (p r e c i s i on ) ; % MP E , p e r ce n t a g e me a n p r ed i c t i o n e r ro r (b i a s )
85
F ig u re 3 - 2 . G o o d n e s s - o f -f i t p l o t s f o r a p op u l a t i o n p h a r ma c ok i n e t i c m o d e l : ( i ) , P R E D v s . O B S ; ( i i ) , IP R E D v s . O B S ; ( i i i ) , TA D vs . C WR E S ; a n d ( i v) , P R E D v s . C W R E S . S o l i d l i n e s ( i , i i ) r e p r e s en t y= x an d ( i i i , i v) z e ro co n d i t i o na l r e s i d u a l s ; da s h ed l i n es ( i i i , i v ) r e p r e s en t ± 2 S D . C WR E S , co n d i t i o na l w e i g h te d r e s i d ua l s ; IP R E D , i n d i v i d u a l p re d i c t i o n s ; O B S , o b s e r va t i o n s ; P R E D , p op u l a t i o n p r ed i c t i o n s ; TA D , t i me a f t e r d o s e .