PRESERVE

例を対象に、irbesartan群とplacebo群を比較した [2]。平均観察期間は49.5カ月であっ た。一次エンドポイントである総死亡および心血管事故による入院は100.4対105.4/1,000 患者年 (HR 0.95, 95%CI 0.86-1.05, p=0.35)で、両群で有意差を認めなかった。総死亡は 52.6対52.3/1,000患者年 (HR 1.00, 95%CI 0.88-1.14, p=0.98) で、有意差を認めなかった。

心血管事故による入院は70.6対74.3/患者年 (HR 0.95, 95%CI 0.85-1.08, p=0.44) で、有 意差を認めなかった。

最近の研究では拡張能障害による心不全における心筋の間質組織の役割に注目が集まっ てきている [3]。たとえば、拡張能障害による心不全症例と左室肥大例を比較した研究では extracellular matrix での collagen の合成と分解を反映した biomarker が前者の存在を area under the curve (AUC) 0.79で予測でき、N-terminal pro-B-type natriuretic peptide や他の臨床的指標よりもすぐれていた。したがって、extracellular matrixを標的にした治 療が拡張能障害による心不全に対して有効である可能性がある。

文献

1. The CHARM investigators and committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular efection farction: the CHARM-PRESERVED trial. Lancet 2003; 362: 777-81.

2. The I-PRESERVE investigators. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456-67.

3. Udelson JE. Heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 2011; 124:

e540-3.

I-PRESERVE

Irbesartan in Heart Failure and Preserved Ejection Fraction.

4.慢性心不全に合併する貧血

貧血は慢性心不全患者にしばしば合併している。

最近のmeta-analysis (対象は150,000例以上)では慢性心不全患者の37％が貧血である と報告されている [1]。また、貧血を合併した患者の死亡率は合併していない患者の約2倍 であることも示された。興味深いことに、ヘモグロビンは LVEF と弱い負の相関があり、

ヘモグロビンの値の上昇はLVEFの増加ではなく、低下と相関している。

一方、心不全患者には腎機能障害 (chronic kidney disease, CKD)もしばしば合併してお

り、large registryでは心不全患者の約50％にCKDを認めている。最近のmeta-analysis

ではeGFRが10ml/min低下すると、死亡率が7%増加すると報告されている [2]。

このような背景から、cardio-renal anemia syndromeという概念が出現してきた。これ は慢性心不全により腎機能障害がおこり、心不全・腎機能障害の両方が貧血の原因となる という考えである。

心不全に合併する貧血の原因としては、上記の他に、鉄欠乏状態、erythropoietinの産生 低下、ACE阻害剤・ARBの使用、炎症(proinflammatory state)があげられている。

貧血の治療としてはerythropoietinと鉄剤がある。

Eythropoietin

Eythropoietinについては３つの前向き無作為試験が報告されている。

Ponikowski らの無作為試験 (2007)では貧血を伴う心不全患者(Hb は 9.0～12.0g/dl)41 例を対象に、darbepoetin alfa群 (n=19)とplacebo群 (n=22)を比較した [3]。27週間後、

Hb値はdarbepoetin alfa群で有意に増加し、Patient’s Global Assessment scoreの改善例 も有意に多かった。しかし、peak VO2、運動時間の変化は両群で有意差を認めなかった。

また、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptoms scoreもMinnesota Living with Heart Failure Questionnaire scoreも両群で有意差を認めなかった。

Van Veldhuisen らの無作為試験 (2007)では貧血を伴う心不全患者 165 例を対象に、

darbepoetin weight-adjusted群 (n=56)、darbepoetin fixed-dose群 (n=54)、placebo群 (n=55)を比較した [4]。26週間後、Hb値は2つのdarbepoetin群で有意に増加し、Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire total symptoms scoreも改善した。しかし、NYHA functional class、LVEF、MLHFQ score、6分間歩行距離、Patient’s Global Assessment score は placebo 群と有意差を認めなかった。死亡例は darbepoetin 群で 5.5％、placebo

群で0％であった。

STAMINA-HeFT (2008)では貧血を伴う心不全患者(LVEF は 40％以下、Hb は 9.0～

12.5g/dl) 319例を対象に、darbepoetin alfa群 (n=162)とplacebo群 (n=157)を比較した [5]。27週間後にはHb値はdarbepoetin alfa群で、有意に増加した(1.8対0.3g/dl, p<0.001)。

しかし、運動時間、NYHA class、QOL は両群で、有意差を認めなかった。総死亡および 最初の心不全入院はdarbepoetin alfa群で減少傾向であった (HR 0.68, 95%CI 0.43-1.08, p=0.10)が、有意差を認めなかった。有害事象は両群で有意差を認めなかった。

Erythropoietinの最近のmeta-analysis (2009)では、650例を対象にerythropoietin群 (n=363)と placebo 群 (n=287)を 比 較 し た [6]。 そ の 結 果 、 心 不 全 に よ る 入 院 は erythropoietin群で、有意に減少した (RR 0.59, 95%CI 0.41-0.86, p=0.006)。しかし、死 亡率は両群で有意差を認めなかった (RR 0.69, 95%CI 0.39-1.23, p=0.21)。Erythropoietin 投与による高血圧や静脈血栓の有意の増加は認めなかった。このように、erythropoietinに より死亡率や有害事象は増加せず、心不全入院を低下させることが示された。

貧血を合併した慢性心不全患者に対するerythropoietinは有用であるが、一方で、CKD

患者に対するerythropoietin治療には否定的な試験が多い。

最近のmeta-analysisではCKD患者のヘモグロビンを2つのレベルに上昇させた試験の うち、高いヘモグロビン値を達成した群では死亡率が 17％上昇していた [7]。さらに、後 者では血圧コントロール不良例や動静脈シャントの血栓症が増加していた。ただし、これ らの試験ではplacebo群が設定されていない。

CKDにおけるerythropoietin治療のデータは慢性心不全におけるデータと対照的である。

しかし、CKDと心不全の病態は重なるとことも多く、CKDの臨床試験の3分の1弱の患 者は慢性心不全と診断されている。

Overview

Erythropoietin により死亡率や有害事象は増加せず、心不全入院を低下させることが示

されている。

鉄剤

鉄剤の有用性をみた試験はいくつかある。

Toblliらは (2007) 心不全 (LVEFは35％以下)とCKD (CrCl<90ml/min)を合併した貧血 患者 (Hb<12.5g/dl) の40例を対象に、鉄剤 (iron sucrose) の静注群とlacebo群を比較し

た [8]。6ヶ月後、Hb値、crCl、NT-proBNP、CRPはいずれも鉄剤静注群で有意に良好で

あった。6分間歩行距離、QOL も鉄剤静注群で有意に良好であった。また、入院の頻度も 0％対25％ (RR 2.33, p<0.01)で、鉄剤静注群で有意に少なかった。

FERRIC-HF (2008)では心不全患者 35 例を対象に、鉄剤 (iron sucrose) 静注群と placebo群を比較した [9]。その結果、ferritin値、NYHA functional class、patient global

assessmentの変化は鉄剤静注群で有意に良好であった。しかし、Hb値、absolute pVO2、

treadmill運動時間の変化は両群で有意差を認めなかった。

FAIR-HF (2009)ではNYHAⅡ度(LVEFは40％以下)またはⅢ度(LVEFは45％以下)の心 不全患者で鉄欠乏が確認された 459 例を対象に、鉄剤 (ferric carboxymaltose) 静注群と placebo群を比較した [10]。その結果、症状の中等度以上の改善例は50％対28％ (OR 2.51,

95%CI 1.75-3.61)で、鉄剤静注群で有意に良好であった。NYHAⅠ～Ⅱ度の頻度は47％対

30％ (OR 2.40, 95%CI 1.55-3.71)で、鉄剤静注群で有意に良好であった。この結果は貧血 のある群とない群で有意差を認めなかった。しかし、死亡率は両群で有意差を認めなかっ た。

Overview

鉄剤の静注により、貧血の改善、NYHAの改善、QOLの改善は得られるが、死亡率の低 下は認められていない。

文献

1. Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al. Anemia and mortality in heart failure

patients. A systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2008; 52:

818-27.

2. Smith GL Lichtman JH, Bracken BM, et al. Renal impairment and outcomes in heart failure: systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2006; 47:

1987-96.

3. Ponikowski P, Anker SD, Szachniewicz J, et al. Effect of darbepoetin alfa on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 753-62.

4. van Veldhuisen DJ, Dickstein K, Cohen-Solal A, et al. Randomized, double-blind, placebo-contorolled study to evaluate the effect of two dosing regimens of darbepoetin alfa in patients with heart failure and anaemia. Eur Heart J 2007; 28:

2208-16.

5. The Study of Anemia in Heart Failure Trial (STAMINA-HeFT) group. Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anaemia. Circulation 2008; 117: 526-35.

6. van der Meer P, Groenveld H, Januzzi JL, et al. Erythropoietin treatment in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. Heart 2009; 95: 1278-9.

7. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsik M, et al. Moratality and target haemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a meta-analysis. Lancet 2007; 369: 381-8.

8. Toblli JE, Lombraňa A, Duarte P, Di Gennaro F. Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1657-65.

9. Okonko DO, Crzeslo A, Witkowski T, et al. Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency. FERRIC-HF: a randomized, controlled, observer-blinded trial. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 103-12.

10. The FAIR-HF trial investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361: 2436-48.

STAMINA-HeFT

Study of Anemia in Heart Failure Trial FERRIC-HF

Effect of IntravenousFerrous Sucrose on Exercise Capacity in Chronic Heart Failure FAIR-HF

Ferinject Assessment in Patients with Iron Deficiency and Chronic Heart Failure