要旨
小児の肺高血圧症のガイドライン作成において根拠とな るエビデンスは不足しており，小児特発性
/
遺伝性肺動脈 性肺高血圧症（IPAH/HPAH
）の診断・治療に関する事項 も，多くが専門家の意見の合意，または小規模ないし後ろ 向きの研究に基づくもので，エビデンスレベルは高くない（ほとんどがレベル
C
）のが実情である26）．2018
年2
月時 点で，わが国で小児肺動脈性肺高血圧（PAH
）治療薬とし て承認されているのは，承認順にボセンタン（トラクリア 小児用分散錠®），エポプロステノール（エポプロステノー ル「ACT
」®）と，シルデナフィル（レバチオ錠®・OD
フィルム®・懸濁用ドライシロップ®）のみで，ほとんどの薬剤 は小児での適応が取れていないため，保険適応外薬として 投与され，用法・用量や安全性が確立していない．最近で は日本も国際共同臨床試験に参加し，また国内でも小児の 臨床試験が実施されるようになったことから，今後，小児 への適応拡大が進むことが期待される．小児
IPAH/HPAH
に対する肺血管拡張薬の推奨（重症度別）を表28に，ま た，一般的対応ならびに支持療法について表29と表30 に示す．6.1.1 疫学・成因
日本の小児肺高血圧症の疫学情報は少ないが，佐地らの 小児期原発性肺高血圧症（現在の
IPAH/HPAH
）の全国 調査499）では，年間の発症頻度はおおよそ1
人/100
万人 で，成人を含む全肺高血圧症患者の約25%
を小児が占め ていると推定される．英国の疫学研究500）では，16
歳未満 におけるIPAH
の発症率は年間0.48
人/100
万人，有病率 は2.1
人/100
万人で，オランダでの年間発症率はIPAH
が0.7
人/100
万人，先天性心疾患に伴うPAH
の年間発症率 が2.2
人/100
万人，先天性心疾患に伴うPAH
の有病率が15.6
人/100
万人と報告されている501）．日本を含む19
ヵ 国31
施設における18
歳未満の小児肺高血圧症の疫学研 究（TOPP Registry
）502）で は，原 因 別 に み るとIPAH/
HPAH
（57%
）と先天性心疾患に伴う肺高血圧症（36%
） が大半を占めており，次いで気管支肺異型性（BPD
）に伴 う肺高血圧症が多かった．また全体の13%
が，21
トリソ表28 小児IPAH/HPAHにおける肺血管拡張薬（重症度別）に関する推奨とエビデンスレベル 推奨
クラス
エビデンス レベル
NYHA / WHO機能分類 I/II度
NYHA / WHO機能分類 III度
NYHA / WHO機能分類 IV度
I B
ボセンタン poシルデナフィル po ボセンタン poシルデナフィル poエポプロステノール iv
エポプロステノール iv
IIa C
アンブリセンタン po タダラフィル poアンブリセンタン po タダラフィル po トレプロスティニル sc
IIb C
ベラプロスト poベラプロスト po イロプロスト吸入 トレプロスティニル iv 初期併用療法
ERA po PDE5阻害薬po イロプロスト吸入 トレプロスティニル sc/ iv 初期併用療法
ERA：アンブリセンタン，ボセンタン PDE5阻害薬：タダラフィル，シルデナフィル po：経口，iv：静注，sc：皮下注
ミーをはじめとする染色体異常例であった．
近年の分子細胞学的研究の進歩によって，
PAH
の発症 には遺伝的素因と危険因子が相互に関連しており，肺小動 脈の炎症
変性
増殖を軸とした内皮細胞機能障害，平滑 筋細胞のアポトーシス抵抗性と無秩序な細胞増殖による血 管壁の肥厚性変化とリモデリングが主たる病因であること が 判明している．さらにIPAH / HPAH
では，BMPR2
，ALK1
，ALK6
，Endoglin
や細胞内シグナルSmad8
の遺伝 子変異が家族例の75%
，および孤発例（特発性）の20
〜25%
に認められる．常染色体優性遺伝の形式をとるが，浸 透率は10
〜20%
と低い．全般的に，これらの遺伝子変 異陽性のPAH
症例は，陰性の症例にくらべて発症年齢が 若く，血行動態が重症で，予後も悪いことが報告されてい る503）．6.1.2 診断
小児
IPAH/HPAH
は，成人にくらべて•
肺動脈圧や肺/
体血圧比は高いものの心係数は良好に保 たれ，右房圧は低い•
静脈の伸展性に富んでいるため，中等症以下では顔面や 下腿の浮腫が出現しにくい•
過度な運動に伴って酸素の需要と供給のバランスが破綻 し，著しい呼吸困難や失神をきたしやすいなどの特徴がある504）．
小児肺高血圧症の診断方法は成人とほぼ同様で，肺高血 圧症診断アルゴリズム（
p. 19
の図1参照）に準拠する．ここには低年齢の小児では実施困難な検査（肺機能検査や
6
分間歩行試験，運動負荷試験など）が含まれるが，可能 なかぎり治療開始前に実施し，評価しておくことが望まし い．肺高血圧症の確定診断のゴールドスタンダードは心臓 カテーテル検査であるが，幼少児では年長児や成人にくら べてカテーテル検査に起因する重篤な合併症の出現頻度が 高 い た め，慎 重 な 検 討 が 必 要 で あ る505507）．とくにNYHA / WHO
機能分類IV
度の幼少児では，高リスクで あることから侵襲的検査を避け，心エコー検査などで第1
群（PAH
）と暫定診断がつけば特異的肺血管拡張薬を用 いた積極的な治療介入を優先させ，心臓カテーテル検査は 病状の安定化が得られるまで保留とすることも考慮される．実施にあたっては，専門施設にて各種モニタリングや適切 な鎮静を行うなど，安全面に十分配慮すべきである．した がって，小児における心エコー検査の意義は大きく，肺高血 圧症のスクリーニングのみならず，右室の形態ならびに機 能診断や，経時的な評価にも有用である508）．
6.1.3
予後・重症度評価 a．予後
有効な治療薬が存在しなかった
2000
年以前のIPAH /
表29 小児IPAH/HPAHの一般的対応に関する推奨とエビデンスレベル
推奨 推奨
クラス
エビデンス レベル 思春期の女児に対しての，妊娠による重
大な母体/胎児リスクおよび安全な避妊
に関するタイムリーなカウンセリング
I B
小児IPAH/HPAH患者（疑い例を含む）
の専門施設への紹介による，多職種によ
る総合的な評価ならびに治療の実施
I C
鎮静または全身麻酔を必要とする外科手 術または侵襲的処置を受ける際の，小児 心臓麻酔や集中治療に精通した医師およ び適切なモニタリングの下での実施
I C
脱水を避け，必要時には適切な補液を行
うこと
I C
予防可能な感染症による増悪を防ぐため
の，禁忌がない場合のすべての予防接種
I C
競技スポーツや激しい等尺性運動への参
加
III C
病状が安定し適切に治療されている患者
以外での飛行機搭乗
III C
表30 小児IPAH/HPAHの支持療法に関する推奨とエビデ ンスレベル
推奨 推奨
クラス
エビデンス レベル 適切な心拍出量維持が前負荷に依存して
いる重症例での利尿薬の慎重な投与
I C
動脈血酸素分圧＜60 mmHgまたは酸素 飽和度 ＜92%の場合の，常時の酸素投
与
IIa C
高地滞在または飛行機搭乗中の患者での
酸素投与
IIa C
右心不全を呈した小児IPAH/HPAH患者
に対する利尿薬
IIb C
小児IPAH/HPAH患者に対する抗凝固療
法（ワルファリンなど）
IIb C
出血性合併症を起こしやすい乳幼児に対 する抗凝固薬
（代替薬として抗血小板薬［アスピリンな ど］が考慮される）
IIb C
遺伝性出血性毛細血管拡張症（ALK-1変
異）合併HPAHに対する抗凝固療法
III C
HPAH
例の予後は，きわめて不良であった．米国の報告で は，成人IPAH / HPAH
例の平均生存期間2.8
年にくらべ，小児
IPAH/ HPAH
症例では平均生存期間10
ヵ月ときわめ て予後不良で，ほとんどの症例が診断後1
〜2
年以内に死 亡していた83）．しかし，エポプロステノールをはじめとし た特異的肺血管拡張薬が臨床応用された昨今では，各種薬 剤に良好な治療反応性を示して長期生存する症例が増えて おり，小児IPAH/HPAH
例でも成人症例と遜色ない予後が 期待できるようになった．最近の成績としては，米国の大 規模レジストリー研究REVEAL
に登録された18
歳以下 の216
人での解析の結果，診断後の5
年生存率はIPAH/
HPAH
で74%
と報告されている509）． b．重症度/予後評価小児
IPAH/HPAH
の重症度/
予後評価に重要な指標510, 511）を表31に示す．予後がよい指標とされる項目を多く含む 症例を低リスク，そうでない症例を高リスクに分類し，治 療方針決定に用いる．
WHO
機能分類は成人を対象としており，小児，とくに 乳幼児や発達に遅れがある小児（染色体異常など）での評 価は困難である．児の健全な成長や運動発達が遂げられて いるかどうか，保育園・幼稚園・学校への出席状況，遊び や運動への参加に問題がないかなどを個別に評価する必要 がある511）．6
分間歩行試験は，成人と同様に，小児肺高血圧症の重 症度ならびに予後予測に有用である．7
歳以上のIPAH
な らびに先天性心疾患に合併したPAH
では，歩行距離が疾 患の重症度を反映するほか，歩行中の経皮的酸素飽和度低下の程度が，短絡の有無・程度で調整したうえでも付加的 な予後予測因子となる512）．
遺伝子検査は倫理的配慮を要するため必須ではないが，
小児
IPAH / HPAH
においても，BMPR2
やALK1
の遺伝 子変異陽性例は陰性例とくらべて予後不良であるなど，対 応の参考となる513）．組織ドプラエコーは小児
IPAH / HPAH
の重症度評価に 有用である．三尖弁e
′は疾患重症度と相関し，e
′＜8 cm /
秒 は心不全による入院/
肺移植/
死亡リスクを予測する指標 として用いられる514）．6.1.4 治療指針
2015
年に米国から，2016
年に欧州から相次いで，小児 肺高血圧症に関する診断・治療指針が発表された510，511）． 成人の治療アルゴリズムに沿って作成されており，内容に 大差はない．これらをもとに，わが国の現状をふまえて改 変した小児IPAH/ HPAH
治療アルゴリズムを図20に，小 児IPAH/ HPAH
に対する肺血管拡張薬の推奨（重症度別）を表28に示す．また小児
IPAH / HPAH
患者に対する一 般的対応ならびに支持療法について，表29と表30にま とめた．小児では，各肺血管拡張薬の推奨度がクラスI
で あっても，エビデンスレベルはB
またはC
と高くないのが 実情である．わが国では小児での適応が取得されていない 薬剤も含まれるが，各薬剤の特性や小児領域での国内外の 知見を参考に日常診療で小児IPAH/HPAH
症例へ投与さ れ，予後改善に大きく寄与している現状がある515）．わが 表31 小児PAHの重症度/予後評価に重要な指標低リスク 予後決定因子 高リスク
なし 右心不全徴候 あり
なし 病状進行 あり
なし 失神 あり
成長 不良
I，II NYHA/WHO機能分類 III，IV
軽度上昇 BNP/NT-proBNP 高度上昇
長い（＞500 m） 6分間歩行距離 短い（＜300 m）
右室拡大/機能障害が軽度 心エコー 右室拡大/機能障害が著明 心嚢液貯留
CI＞3.0 L /分/m2 mPAP/mSAP＜0.5 PVRI＜10 Wood単位・m2 急性血管反応良好
血行動態
（心カテ）
CI＜2.5 L/分/m2 mPAP/mSAP＞0.75 RAP＞15 mmHg PVRI＞15 Wood単位· m2
（Hansmann G, et al. 2016 511） より改変）