COPD

3.1.1 病態

COPD

_{に伴う肺高血圧症（}

COPD­PH

_{）の有病率は，}

COPD

の病期と肺高血圧症の定義によって異なる．

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

（

GOLD

） の分類でステージ

IV

_の

COPD

患者を対象とした研究で は，最大

90%

_が

mPAP

_≧

20 mmHg

_{を示していた．その} なかでは，安静時の

mPAP

_が

20

_〜

25 mmHg

_{程度と，肺} 高血圧症の基準を満たさない患者がもっとも多く，

mPAP

≧

35 mmHg

（重症肺高血圧症）を呈するのは

3

〜

5%

で

あった^{21, 353）}．

COPD

患者における肺血管病変の病理組織

学的変化は肺高血圧症の重症度と関連しており，重症例で は

PAH

に類似している^354）．

COPD

患者では，中等度の 運動でも

mPAP

が上昇することが多く，この

mPAP

の上 昇には，肺血管伸展性（

distensibility

_{）と血管の再疎通能} 力（

recruitment capability

）の低下が関係している．

COPD­PH

の進行度は，通常は緩徐である（年間

1 mmHg

未満の

mPAP

上昇^355））．しかし，

COPD

患者における肺 高血圧症発現は，中等度であっても

COPD

の予後決定因 子の

1

つであり，肺高血圧症の重症度の指標である

mPAP

および肺血管抵抗（

PVR

）と生存率には逆相関関係が認め

られる353, 356, 357）．

mPAP

_≧

25 mmHg

_{の肺高血圧症を呈す}

る

COPD

患者の

5

年生存率は

36%

であり，

1

秒量（

FEV

1） やガス交換に関する指標よりも，肺血行動態指標のほうが 予後因子としては重要である^357）．

3.1.2

COPD

における肺高血圧症の診断・評価

心エコー検査は，

COPD

における肺高血圧症を非侵襲的 に診断するにあたって，最初に用いられる画像診断法であ

る．しかし，進行した

COPD

においては，肺の含気増加

（過膨張肺）のためにしばしば十分な観察ができず，

poor study

となることも知られている．呼吸器疾患患者におけ る心エコー検査による肺高血圧症診断のデータを右心カ テーテル（

RHC

）検査データと比較すると，陽性的中率は

32%

_{，陰性的中率は}

93%

_{との報告がある}^{358, 359）}_．重症

COPD­PH

においては，脳性ナトリウム利尿ペプチド

（

BNP

_）または

N

_末端プロ

BNP

_（

NT­proBNP

_{）の血漿濃} 度が上昇するが，中等度

COPD­PH

の検出感度は低い^360）．

RHC

検査は肺高血圧症診断のゴールドスタンダードで あり，慢性肺疾患患者において，次に挙げるような場合に は必ず実施されるべきである．

①肺移植に向けた評価が必要と判断される場合

②臨床的悪化

/

運動機能制限の進行度が，換気障害の進 行だけでは説明できない場合

③ガス交換障害の進行（酸素分圧［

PO

2］の低下）度が，

換気障害の進行とは不釣り合いである場合

④精密な予後評価が重要と判断される場合

⑤非侵襲的評価を行った結果，重症肺高血圧症が疑われ，

さらなる治療

/

臨床試験

/

レジストリー研究への参加が 考慮される場合

⑥左室拡張

/

_{収縮機能不全の疑い}

RHC

と運動負荷試験の双方による評価で，病態として 換気予備力の低下が主であるのか，肺高血圧症による循 環予備力の低下が主であるかの識別ができる可能性があ る^361）．

肺疾患において「

in proportion

（釣り合った）」肺高血 圧症という用語は，低酸素血症を伴う呼吸器疾患による肺 実質の構造改築が，同時に総血管断面積の消失を起こし，

これにより

PVR

上昇を介して肺高血圧症が起きるという 前提に基づいたものである．一方，「

out of proportion

_（不 釣り合いな）」肺高血圧症とは，肺高血圧症の重症度が，

呼吸器疾患による肺構造改築の程度から考えられる以上で あることを示しており，以下の仮説を前提としている．① 慢性呼吸器疾患は肺血管リモデリングの引き金となるが，

肺血管リモデリングは肺機能障害と直接の関与なく進行し うる．② 慢性呼吸器疾患における肺高血圧症は，呼吸器疾 患の病期に関係なく「偶然に」出現し，併存呼吸器疾患の 病期とは独立して進行しうる．しかしニース会議では，① 健常肺構造の

80%

以上が欠損してはじめて肺高血圧症が 生じること，および ②

mPAP

_≧

25 mmHg

_{を示すどのよう} な病態でも「

out of proportion

」とみなされる可能性があ ることが指摘され，議論の結果この用語の使用は避けるべ きとされた．

表22  肺胞低換気症候群に伴う肺高血圧症の治療に関する 推奨とエビデンスレベル

推奨 推奨

クラス エビデンス レベル

NPPV治療

IIa B

CPAP/NPPV治療が困難で，動脈血酸素 分圧 55 Torr以下の高度呼吸不全を伴う

症例に対する在宅酸素療法

IIb C

3.1.3

COPD

における重症肺高血圧症

重症肺高血圧症に該当するのは，呼吸器系の慢性実質性 疾患があり，重症の肺血管リモデリングの存在が疑われる 患者である．

COPD

における重症肺高血圧症は，閉塞性換 気障害により低下した運動機能をさらに大幅に悪化させる ような循環障害を伴っている場合が該当し，

National Emphy sema Treatment Trial

（

NETT

）の対象となった肺 気腫患者

1,218

人の〜

1%

を占める^362）．

2012

_年に

Chest

誌に公表された研究によると，

COPD

患者で

mPAP

_≧

40 mmHg

を示す患者では，運動時の循 環予備力低下（混合静脈血酸素飽和度および心拍出量

/

_酸 素消費量の傾きがともに低下）が認められたが，呼吸予備 力は維持されていた（動脈血二酸化炭素分圧［

PaCO

2］が 低下する）^361）．一方，肺高血圧症発現のない，ないしは中等 度の肺高血圧症を示す

COPD

_患者（

mPAP

_が

31 mmHg

_） では，換気障害による運動制限（運動時の呼吸予備力の低 下，動脈血

PaCO

2の上昇）が生じている一方で，循環予 備力は維持されていた^361）．肺高血圧症発現のない

COPD

患者と比較して，

mPAP

_≧

40 mmHg

_の重症

PH­COPD

_患 者では，

FEV

1は高値であり，

6

_{分間歩行距離（}

6MWD

_） は低値を示していた．重症

PH­COPD

_{患者における循環障} 害は運動機能をさらに制限しており，病態を把握して適切 な治療を行うという観点からも，十分に考慮すべきと考え られる^21）．

これまでの

IPAH/ HPAH

_{を対象とした治験}

/

_{臨床試験に} おいて，通常は対象基準として「肺

/

気道または肺実質疾 患がないこと」が設定されているが，軽度〜中等度の閉塞 性換気障害のある患者群は一部に含まれている^363–366）．こ れらのなかで最大規模の研究（

IPAH

_患者

171

_{人，平均年} 齢

45

_歳，平均

PVR 1,371 dyne ·

_秒

· cm

⁻⁵_{）では，平均}

FEV

1は予測値の

83%

，

FEV

1

/

肺活量（

VC

）率は

76%

で あり，総対象患者の

22%

_{において，}

FEV

1

/ VC

_が

70%

_を 下回っていた^366）．このような結果を受けて，

PAH

_患者を 対象としたランダム化比較試験の除外基準として，次の範 囲で肺機能検査の数値が設定されている。

•

_{全肺気量＜予測値の}

60

_〜

70%

• FEV

1＜予測値の

55

_〜

88%

• FEV

1

/

_{努力肺活量（}

FVC

_）＜

50

_〜

70%

_．

さらに，肺疾患（とりわけ

COPD

）はよくみられる病態 であり，肺疾患患者の

PAH

発症は必ずしも第

3

群肺高血 圧症の結果だけでなく，偶発的にも起こりうる．肺疾患お よび肺高血圧症をきたしている患者を第

1

_群（

PAH

_）もし くは第

3

群（肺疾患に伴う肺高血圧症）に分類するにあた り，鑑別のための基準を表23にまとめたが^367），不確かな 要素がある場合は専門施設に紹介する必要がある．

3.1.4

COPD-PH

に対する長期酸素療法（

LTOT

） 肺高血圧症の基礎となる肺疾患については，現行ガイド ラインに沿って治療を行うべきである．呼吸器疾患のガイ ドラインのなかで，肺疾患における血管病変に焦点を当て た治療法を謳っているものはない（長期酸素療法を除く）．

動脈血酸素分圧（

PaO

2）＜

60 mmHg

_を示す

COPD

_患者 においては，長期酸素療法（

long term oxygen therapy;

LTOT

）により生命予後が改善し，呼吸機能ではなく肺血 行動態の改善が生命予後改善に関与すると推定されてい る^126）．肺高血圧症の有無や程度に関しては検討されてい ないものの，安静時酸素飽和度（

SpO

2）

89

〜

93%

の

COPD

患者に対する

24

時間の長期酸素療法（

1

〜

6

年），

または労作時低酸素血症を呈する

COPD

_{患者に対する運} 動時

/

睡眠時の長期酸素療法は，死亡

/

_{最初の入院までの} 期間を延長させなかったという結果が，

2016

_年に

LOTT

表23  第1群肺高血圧症（PAH）と第3群肺高血圧症（肺疾患に伴う肺高血圧症）の鑑別のための病態の違い

第1群（PAH）に関する基準 パラメータ 第3群（肺疾患に伴う肺高血圧症）

に関する基準 正常または軽度の障害

%FEV1＞ 60%（COPD）

%FVC＞70%（IPF）

換気機能

中等度～非常に重症な障害

%FEV1＜60%（COPD）

%FVC＜70%（IPF）

気道/肺実質病変はないか，あっても軽度 高解像度CTスキャン 特徴的な気道/肺実質病変あり 循環予備力低下の徴候

呼吸予備力　維持 O2パルス　減少 CO/ ·

VO2傾き　減少

混合静脈血酸素飽和度　下限値 労作時PaCO2減少または維持

循環/換気予備力

換気予備力低下の徴候 呼吸予備力 減少 O2パルス　正常 CO/ ·

VO2傾き　正常

混合静脈血酸素飽和度　下限値以上 労作時PaCO2上昇

（Seeger W, et al. 2013 ^367）より）

Research Group

から報告された^368）．安静時

PaO

2＜

60 mmHg

の呼吸不全を呈している

COPD­PH

_{患者を以外で} は，長期酸素療法の恩恵は乏しい可能性が示唆される．

3.1.5

COPD

患者に対する血管作動性治療薬の投与

 

（肺高血圧治療薬の適切な利益

/

リスク比を考慮）

 

ガス交換機能の悪化を生じることなく，肺血管拡張薬を

COPD

患者に投与することは困難である^369）．吸入プロス タノイド製剤は，

COPD­PH

患者のガス交換機能を悪化さ せることなく，

mPAP

および

PVR

を低下させうるが，長期 臨床試験での結果は得られていない^370）．軽症肺高血圧症 を示す

COPD

患者に対するボセンタン投与について，小 規模なランダム化プラセボ対照比較試験では，ボセンタン 群でガス交換機能の悪化が認められ，最大酸素摂取量，運 動機能，生活の質（

QOL

）の改善度が低いという結果が 得られている^371）．しかし，別の小規模な臨床試験からは，

COPD­PH

患者にボセンタンを投与した結果，運動機能が 改善したことが報告された^372）．依然として，

COPD­PH

患者に対するエンドセリン受容体拮抗薬（

ERA

）の肺血行 動態および運動耐容能への効果を強力に裏付けるデータは 少ないのが現状である．

COPD­PH

患者を対象としたシルデナフィルの短期投与 では，血行動態の改善がみられた一方で，ガス交換の悪化 が認められた例があった^373）．肺高血圧症合併のない

COPD

患者にシルデナフィルを

1

ヵ月間投与したところ，

6MWD

および最大酸素摂取量（

VO ·

2）の変化はみられず，

PaO

2および

QOL

_{の悪化がみられた}^{374, 375）}_{．肺リハビリ} テーション中の患者を対象としてシルデナフィルを投与し たランダム化プラセボ対照比較試験でも，重症肺高血圧 症合併のない

COPD

患者における運動耐容能の改善はみ られなかった^376）．しかし，

1

件の小規模なランダム化プラ セボ対照比較試験において，重症肺高血圧症合併のある

COPD

患者にシルデナフィルを長期投与した結果，肺動脈 圧（

PAP

）低下，および

6MWD

成績の向上がみられたと の報告がある^377）．このように，重症

COPD­PH

_患者での シルデナフィルの効果について，まだ一定の見解は得られ ていない．また，重症肺高血圧症合併のない

COPD

_患者 に対するシルデナフィルの長期治療効果についてのエビデ ンスは乏しい．

101

人 の 連 続 未 治 療

COPD­PH

患 者 を 対 象 とし た

ASPIRE

_{レジストリーでは，}

mPAP

_≧

40 mmHg

_の重症

COPD­PH

_患者

42

_人と，

mPAP

_＜

40 mmHg

_{の軽症〜中} 等症

COPD­PH

患者との比較を行っている．重症

COPD­

PH

患者に対する肺血管拡張療法は，群全体では生存率の 改善をもたらさなかったが，治療後に

WHO

_機能分類

（

functional class

）が改善，ないしは

PVR

が

20%

以上低 下した症例（レスポンダー）では，非レスポンダーに比し て生存率の改善が得られた^{378, 379）}．どのような症例で治療 効果が得られるのかは，今後の研究課題である．

3.1.6

COPD-PH

に対する治療の推奨

重症肺高血圧症患者および慢性閉塞性

/

_{拘束性肺疾患患} 者に対する肺高血圧治療薬の有用性を裏付ける信頼度の高 いデータを得るために，唯一の手段と考えられる長期ラン ダム化比較試験の実施が求められている．また，このよう な臨床試験では，基礎病態による治療効果の差異が推定さ れるため，閉塞性および拘束性肺疾患に分けて調査する必 要がある．次に挙げる慢性肺疾患に伴う肺高血圧症患者に ついては，肺気道

/

実質性肺疾患に関する肺機能検査，心 肺運動負荷試験，臨床所見や

CT

画像によるエビデンス，

および肺高血圧症重症度に基づいて表24のように分類し，

それぞれに推奨される治療を行う^367）．

1

．まず，肺高血圧症として臨床的に妥当な患者（肺機能 検査で重度の閉塞性

/

拘束性換気障害がみられず，

CT

画像診断でも明らかな気道

/

肺疾患がみられない）を 特定する．このような患者を，肺疾患を併発する

PAH

（第

1

群肺高血圧症）と肺疾患を原因とする肺高血圧症

（第

3

群肺高血圧症）のどちらに分類するかの診断は，

困難な面がある．したがって，これらの患者については 専門施設へ紹介したうえで，総合的な診断を目的とした 高解像度

CT

検査や血行動態評価，精密呼吸機能検査，

心肺運動負荷試験などの精密検査を実施するべきであ る．

2

_．

IPF

_{患 者 で}

%FVC

_＜

70%

_{， ま た は}

COPD

_{患 者 で}

%FEV

1＜

60%

_の閉塞性

/

拘束性換気障害を認め，

25

≦

mPAP

_＜

35 mmHg

をきたしている場合，その多く に，慢性肺疾患と肺高血圧症の双方の徴候がみられる．

現時点で，これらの患者群に対する肺高血圧治療薬の 有効性を裏付けるデータは得られていない．これらの患 者の運動機能の制限は，循環障害ではなく，おもに換 気機能の障害に基づくものであるため，肺高血圧治療 薬の効果については疑問が残る．また，肺血管拡張薬 の投与によって，とりわけ

COPD

患者ではガス交換機 能に障害をきたすと考えられる．肺血管病変が疾患の 進行に影響を及ぼす可能性や，将来的に血管病変が治 療ターゲットとなる可能性を否定するものではないが，

現時点では，この点に焦点を当てた比較対照臨床試験 は行われていない．

3.

_{明らかな閉塞性}

/

拘束性換気障害を有し，重症

PH­

ドキュメント内 循環器病ガイドラインシリーズ JCS2017 fukuda h (ページ 56-59)