（ CTD-PAH ）

あとにその他の複合病変が生じる可能性も考えられる

（図5D）．

1.2

結合組織病に伴う肺動脈性肺高血圧症

（ CTD-PAH ）

要旨

結合組織病（

CTD

）では，一般人口に比して肺高血圧 症の発症リスクが高く，とくに全身性強皮症または全身性 硬化症（

SSc

），混合性結合組織病（

MCTD

_{），全身性エリ} テマトーデス（

SLE

_{）での合併頻度は}

2

_〜

10%

_である．

多彩な臨床分類の肺高血圧症がみられ，

PAH

だけでなく

PVOD

，左心性心疾患に伴う肺高血圧症，間質性肺疾患な どの肺疾患に伴う肺高血圧症，

CTEPH

_{，肺動脈炎に伴う}

肺高血圧症，ならびにこれらの混合病態も認められる．早 期発見のため，

PAH

_{リスクを有する}

CTD

_{例では経胸壁心} エコー法（

TTE

）によるスクリーニングが推奨されている．

また，治療開始前には病態評価が必須で，肺高血圧症の臨 床分類に関する包括的な評価が重要である．

CTD­PAH

に対しては，支持療法，肺血管拡張療法とも

IPAH/ HPAH

の治療指針に準じて行われるが，

CTD­PAH

に特有な点もある．たとえば，

SLE

_や

MCTD

_{，シェーグレ} ン症候群に伴う

PAH

では，免疫抑制療法が有効な例があ る．また，

SSc

に伴う肺高血圧症の混合病態では，肺高血 圧治療薬の慎重な投与が必要である．肺高血圧治療薬の 積極的な使用により

CTD­PAH

の生命予後は改善している ものの，

IPAH / HPAH

にくらべるといまだ不良である．

個々の病態に応じた最適な治療選択が望まれる．

CTD­PAH

の治療に関する推奨クラス，エビデンスレベ ルを示す（表14）．

1.2.1 疫学・成因

a．CTDにおける肺高血圧症の頻度

CTD

患者では，一般集団にくらべて肺高血圧症の有病 率が高い^202）．中等度〜重症例のみ把握していた

1998

年 当時の「厚生省特定疾患皮膚・結合組織調査研究班混合 性結合組織病分科会」で実施された調査では，肺高血圧 表14  CTD-PAHの治療に関する推奨とエビデンスレベル

推奨 推奨

クラス

エビデンス レベル IPAH/HPAHの肺血管拡張薬の重症度別

推奨度に従うこと

I C

SLE/MCTDに伴うPAHに対する免疫抑

制療法

IIa C

図4  肺動脈の可逆性病変（孤立性中膜肥厚［A，B］ ，および，中膜肥厚と内膜肥厚の合併［C，D］）

A： Heath-Edwards分類グレード1; 筋性肺動脈の中膜平滑筋の肥厚（EVG染色）．

B： Heath-Edwards分類グレード2; 筋性肺動脈の中膜平滑筋の肥厚に加え，軽度の内膜肥厚を認める（EVG染色）．

C： Heath-Edwards分類グレード3; 中膜肥厚に加え，内膜の細胞性増殖による狭窄 （cellular intimal thickening）（HE染色）．

D： Heath-Edwards分類グレード3; 内膜肥厚が細胞成分に加え，線維化が主体になってきている（fibrocellular intimal thickening）（EVG染色）．

A B

C D

100μm 100μm

100μm 100μm

症の頻度は

MCTD

_で

7.0%

_，

SSc

_で

5.0%

_，

SLE

_で

1.7%

であり，多発性筋炎（

PM

_）

/

_{皮膚筋炎（}

DM

_{）にはみられな} かった^203）．一方，右心カテーテル検査での評価を必須と した海外の報告では，

SSc

における

PAH

の有病率は

7

〜

12%

で12, 204, 205），

3,818

人を対象としたメタ解析では

9%

で

あった^206）．

SLE

_{における頻度は}

2

_〜

4%

_{程度と少ない}^207，208）_．

MCTD

での右心カテーテル検査を用いた報告はないが，

上記のわが国の

1998

_年の調査^203）_{から推測すると，}

SSc

_と 同等もしくはやや多いと考えられる．正確な頻度は不詳だ が，原発性シェーグレン症候群でも

PAH

がみられる^209）．

CTD­PAH

と診断された症例の基礎疾患分布は，欧米

とわが国で異なる．欧米では

SSc

_が

60%

_{以上を占める}

が^{88, 210）}，日本の報告では

SSc

_，

SLE

_，

MCTD

_{の割合はほ}

ぼ同等で，これらの

3

疾患が全体の

90%

以上を占める^211）． b．CTDに伴う肺高血圧症の臨床分類

CTD

に伴う肺高血圧症には多彩な臨床分類がみられ，

PAH

_{だけでなく}

PVOD

_（第

1

ʼ 群），左心性心疾患に伴う肺 高血圧症（第

2

_{群），間質性肺疾患（}

ILD

_{）など肺疾患に} 伴う肺高血圧症（第

3

_群），

CTEPH

_（第

4

_{群），肺動脈炎} に伴う肺高血圧症（第

5

群）なども生じうる210, 212–214）．ま た，これらの臨床分類の混合型もしばしばみられ，複雑な 病態を呈する例も少なくない．とくに

SSc

_では，

PAH

_だけ でなく，左心性心疾患に伴う肺高血圧症や

ILD

_に伴う肺 高血圧症が高頻度にみられる^{213, 214）}．

1.2.2

予後・重症度評価 a．生命予後

CTD­PAH

_{の生命予後は}

IPAH / HPAH

_{に比して不良で}^210）_， この傾向は肺高血圧治療薬の併用療法が広く実施される ようになった最近でも変わらない^{215, 216）}．基礎疾患別で は，

SLE

_や

MCTD

_{にくらべて}

SSc

_{で生命予後が不良であ} 図5  複合血管病変

A，B：叢状病変（Heath-Edwardsグレード4）；本幹の肺動脈からの動脈瘤状または血管腫様の分岐と，さらに末梢の糸球体様の血管増生，外 膜周囲の血管拡張を示す（HE染色）

C：拡張性病変 （Heath-Edwardsグレード5）；動脈から異常分岐周辺に毛細血管の拡張を認める（EVG染色）

D：血管炎 （Heath-Edwardsグレード6）；肺動脈壁内に炎症細胞浸潤を認め，一部壁が破壊されている（HE染色）

50μm 100μm

100μm 200μm

A B

C D

る^{210, 217）}． b．重症度評価

CTD­PAH

を対象とした重症度分類はないが，平成

28

年度厚生労働省科学研究で作成された「全身性強皮症診 断基準・重症度分類・診療ガイドライン」のなかで，

SSc

に伴う肺高血圧症の重症度分類が提案されている^218）．

NYHA/WHO

機能分類を基本としたものだが，

CTD

_患者 は，

ILD

や心疾患に加えて筋骨格系の障害，貧血などさま ざまな労作時呼吸苦をきたす要因を有するため，機能評価 の際にはこれらも考慮する必要がある．

予後不良因子として，基礎疾患としての

SSc

_，

NYHA / WHO

_機能分類

III/IV

度が多くのコホート研究で示されて

いる^{211, 219）}．

SSc

_に伴う

PAH

_（

SSc­PAH

_{）を対象とした検}

討では，

IPAH

と同様に心係数や一回拍出係数（

SI

），

PVR

などの血行動態指標が予後予測因子となる^{220, 221）}．また，

高齢や男性も予後不良因子である^220）．自己抗体と予後の 関連については否定的な報告もあるが^222），

SSc­PAH

_では，

抗

U1RNP

抗体陽性例の予後が良好であることが示されて いる^223）．

1997

年度に実施された「厚生省特定疾患皮膚・

結合組織調査研究班混合性結合組織病分科会」の予後調 査では，

MCTD

_に伴う

PAH

の独立した予後不良因子とし て，多関節炎，筋逸脱酵素上昇および

PM / DM

_分類基準 の合致，皮膚硬化が抽出された^224）．

1.2.3 診断手順 a．CTDの診断

各

CTD

には国際的な分類基準あるいは国内での指定難 病としての診断基準が作成されており，それらを参考に診 断を進める．ただし，これらには除外基準が設けられてお り，また，特異度は高くても

90%

程度のため，偽陽性がし ばしばみられる．早期・軽症例など，これらの基準を満た さない例も存在することから，診断に際しては膠原病専門 医へのコンサルテーションが推奨される．

b．PAHの危険因子

基礎疾患によって危険因子は異なる．

SSc

_{では罹病期間} の長い限局皮膚硬化型

SSc

_（

lcSSc

_）に

PAH

_{がみられる} ことが多く，

SSc­PAH

例では自己抗体として抗セントロメ ア抗体陽性例が

50%

以上を占める^225–228）．

PAH

は長い

SSc

罹病期間を経て発症することが多く，発症者のほとん どは

60

歳以上の高齢者である．そのほかの危険因子とし て，手指や口唇に好発する毛細血管拡張がある^{229, 230）}．一 方，抗

U1RNP

抗体陽性は，基礎疾患にかかわらず

PAH

の危険因子となる．

SLE

や

MCTD

では，発症時，あるい は疾患活動性が上昇した時期に一致して

PAH

_{が顕性化あ}

るいは悪化することが多く，

CTD

としての罹病期間は短い 例が多い．

c．スクリーニング

CTD

患者のうち

PAH

リスクの高い例では，自覚症状の 有無にかかわらず定期的なスクリーニングを実施し，

PAH

の早期発見に努める．実際に，

SSc

_{例で積極的なスクリー} ニングを行うことで，

PAH

_{の診断時に}

NYHA/WHO

_機能 分類

I

_度・

II

度の軽症例の割合が増え，生命予後も改善し たことが示されている^219）．

ESC/ERS

の肺高血圧症診断・

治療ガイドライン

2015

では，

SSc

とその疑い例，および

MCTD

_を含めた

SSc

スペクトラムの疾患に対し，無症状 でも年

1

_回の

TTE

に一酸化炭素肺拡散能（

DL

CO）と

BNP

などのバイオマーカーを組み合わせたスクリーニング が推奨されている^26）．ドプラエコーで測定された三尖弁逆 流速度（

TRV

）＞

3.4 m /

秒，もしくは推定右室収縮期圧

（

eRVSP

_）＞

50 mmHg

の場合には肺高血圧症が存在する 可能性が高いことから，確定診断のための右心カテーテル 検査が推奨されている^1）．この場合の

eRVSP

_{は，三尖弁} 圧較差（

TRPG

）に

RAP

（

5 mmHg

と推定）を加えたもの である．ただし，

TRV

≦

3.4 m /

秒もしくは

eRVSP

≦

50 mmHg

の場合でも，肺動脈弁逆流の流速上昇，右室から 肺動脈への流出血流の加速時間短縮，右房を含めた右心 系の拡大，心室中隔の扁平化，右室壁肥大や肺動脈主幹 部の拡大を認める場合には，肺高血圧症が存在する可能性 がある^1）．

SSc

患者

137

人を対象に，ドプラエコーによる

eRVSP

と右心カテーテル検査で測定した平均肺動脈圧

（

mPAP

）の関連をみた検討では，両者はおおむね正の相関 を示したが，ドプラエコーでの偽陽性のみならず，肺高血 圧症があるにもかかわらず

TRPG

上昇を示さない偽陰性 例が

10%

程度存在したと報告されている^231）．そのため，

TRV

_≦

3.4 m/

_{秒もしくは}

eRVSP

_≦

50 mmHg

_{であっても，}

ほかに説明のできない労作時息切れや肺高血圧症を疑う身 体所見，

TTE

所見がある場合には，積極的に右心カテー テル検査の施行を考慮すべきである．

PAH

のスクリーニン グにおける有用性が示されている

TTE

_{以外の検査所見と} し て，

DL

COの 低 下214, 232, 233）， 血 中

BNP

_{ま た は}

NT­

proBNP

_{，血清尿酸の上昇}^234–236）_{があげられる．とくに}

SSc­PAH

では，努力肺活量（

FVC

）に比した

DL

COの低 下が特徴である（心エコーの内容については，

p. 12

の

4.4

心エコー検査の項も参照）．

d．肺高血圧症の診断

肺高血圧症の診断には右心カテーテル検査による肺動脈 圧（

PAP

）の測定が必須で，安静時の

mPAP

≧

25 mmHg

をもって肺高血圧症と診断する．一方，わが国の平成

23

年度「混合性結合組織病（

MCTD

_{）における肺動脈性肺}

ドキュメント内 循環器病ガイドラインシリーズ JCS2017 fukuda h (ページ 34-42)