（Child-Pugh分類クラスC） 健康被験者
n 6 9 6 13
Tmax（hr） 1.5（0.5-4.0） 1.5（1.0-3.0） 2.25（0.5-4.0） 1.0（1.0-4.0）
Cmax（ng/mL） 37.0±13.2 43.2±13.0 34.6±16.7 33.8±12.8
AUC
0-inf（hr・ng/mL） 539±212 1056±298 1297±747 317±55
CL/F（L/hr） 21.6±9.8 10.2±2.9 10.0±5.2 32.6±6.7
Tmax：中央値（最小値-最大値）、Cmax、AUC0-inf、CL/F：平均値±標準偏差※最終観察日のChild-Pugh分類に基づく集計：本剤投与日にChild-Pugh分類クラスAであった被験者2例が最終観察日ではChild-Pugh分類クラスB、本剤投与 日にChild-Pugh分類クラスBであった被験者1例が最終観察日ではChild-Pugh分類クラスAであった。
肝機能障害のある患者に対してアフィニトールの投与を開始する場合、投与量の 調節は必要ですか？
肝機能障害のある患者は慎重投与です。そのため、肝機能障害患者に対しては本剤の投与の 可否をご検討ください。
本剤を投与する場合には、肝機能障害患者において本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある ため、減量を考慮するとともに、定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を慎重に観察し、
有害事象の発現に十分に注意してください。また、結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫 患者では、本剤のトラフ濃度に基づいて投与量を調節してください。
本剤の血中濃度は肝機能障害により上昇します。Child-Pugh分類を肝臓の障害度の指標として 用いた臨床試験成績では、軽度（Child-Pugh分類クラスA）、中等度（Child-Pugh分類クラスB）
及び重度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害を有する被験者にアフィニトール錠10mgを 単回経口投与したときのAUC
0-infは、肝機能の正常な被験者のそれぞれ1.6倍、3.3倍、3.6倍に 増加しました。
上記データに基づき、軽度（Child-Pugh分類クラスA）の患者では減量を考慮し、中等度（Child-Pugh分類クラスB）の患者では治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ減量して の投与を検討してください。
なお、重度（Child-Pugh分類クラスC）の患者では、可能な限り投与は避けてください。
また、小児の肝機能障害のある患者への使用経験はありません。
◎投与前に確認する項目⇒p.10参照
◎Child-Pugh分類について⇒p.11参照
A17
Q17
治 療 の 流 れ 投 与 に あ た っ て 主 な 副 作 用 と そ の 対 策
Ｑ＆Ａ別 添 臨 床 試 験 成 績
腎機能障害のある患者に対してアフィニトールの投与を開始する場合、投与量の 調節は必要ですか?
感染症を合併している患者に投与してもよいですか？
腎機能障害のある患者に本剤を投与する際は投与量の調節は必要ないと考えられます。固形 癌患者のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した結果、クレアチニンクリアランス（25～
178mL/min）は本剤の見かけの全身クリアランス（CL/F）に対して有意な影響を及ぼさないこと が示唆されました。なお、本剤投与による重篤な腎障害の発現が報告されていますので、本剤の 投与開始前及び投与開始後は定期的に血清クレアチニン、血中尿素窒素（BUN）等の腎機能 検査及び尿蛋白等の尿検査を行ってください。
透析を導入している患者における投与経験は限られており、透析患者に対する投与法は確立して いません。
国内外で実施された臨床試験において、本剤を投与された患者でグレード3及び4の重篤な感染症 が認められました。本剤は免疫抑制作用を有しており、本剤投与により感染のリスクが増大する おそれがありますので、患者の状態を観察しながら慎重に投与してください。感染症に罹患している 患者では、本剤投与前に適切な処置を行うとともに、本剤投与中は感染症の増悪に十分注意して ください。
◎感染症⇒p.36-44参照
A18
A19 Q18
Q19
治 療 の 流 れ 投 与 に あ た っ て 主 な 副 作 用 と そ の 対 策
Ｑ＆Ａ別 添 臨 床 試 験 成 績
間質性肺疾患について、投与開始後は「定期的に胸部CT検査を実施し、
肺の異常所見の有無を慎重に観察すること。」とありますが、どれくらいの頻度 で行うのがよいでしょうか?
結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫患者に対してCYP3A4又はPgp誘導作用を 有する薬剤と併用したいので、アフィニトールを増量してもよいですか？
間質性肺疾患は、画像所見や症状から推定し、感染等の他の原因を除外して診断する疾患です。
患者の年齢や状態に応じて、画像検査を行う頻度は異なると考えられます。特に、小児について は放射線に対する感受性が成人の数倍高いため、画像検査による被曝の影響についても考慮 する必要があります。結節性硬化症においても間質性肺疾患を早期に診断するために定期的な CT検査をお願いしていますが、画像検査を頻回に行うことが難しい症例では、間質性肺疾患を 示唆する臨床症状（咳嗽、息苦しさ、発熱等）の定期的な確認とともに、就寝時あるいは安静時の 脈拍や呼吸数を継時的に確認し、脈拍数や呼吸数の増加等を含む臨床症状の発現が認められた 場合には、画像検査（X線、CT検査）の実施について検討してください。また、本剤投与前及び 投与中に酸素飽和度（SpO
2）や呼吸数の測定、肺機能検査、KL-6やSP-D等のバイオマーカー の測定を行うことは、間質性肺疾患を診断する際の参考となります。
なお、EXIST-2試験及びEXIST-1試験においては、間質性肺疾患を示唆する徴候や症状が 認められる場合に、必要に応じてCT検査を行っていました。
結節性硬化症に伴う腎血管筋脂肪腫患者に本剤とCYP3A4又はPgp誘導作用を有する薬剤を 併用する際、1日1回10mgを超えて増量した場合の有効性及び安全性は確立していません。
そのため1日1回10mgを超える用量では投与しないでください。CYP3A4又はPgp誘導作用 を有する薬剤については、他の類薬に変更する又は当該薬剤を休薬する等を考慮し、併用は 可能な限り避けてください。やむを得ず併用する場合には、本剤の血中濃度が低下することが あること、本剤の有効性が減弱する可能性があることを考慮してください。
A20
A21 Q20
Q21
治 療 の 流 れ 投 与 に あ た っ て 主 な 副 作 用 と そ の 対 策
Ｑ＆Ａ別 添 臨 床 試 験 成 績
結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫患者に対してCYP3A4又は Pgp誘導作用を有する薬剤と併用する場合、どのようにしたらよいですか？
結節性硬化症における試験において、外国人と比べて日本人で発現率の高かった 副作用にはどのようなものがありますか？
結節性硬化症と腎細胞癌・乳癌・神経内分泌腫瘍で副作用に違いはありますか？
結節性硬化症に伴う上衣下巨細胞性星細胞腫患者に本剤とCYP3A4又はPgp誘導作用を有 する薬剤を併用すると、本剤の血中濃度が低下することがあります。そのためCYP3A4又はPgp 誘導作用を有する薬剤を併用する場合は、併用を開始した後に必ず本剤のトラフ濃度を測定し、
投与量を調節してください。
また、CYP3A4又はPgp誘導作用を有する薬剤の併用を中止すると、本剤の血中濃度が上昇する ことがあります。そのため、CYP3A4又はPgp誘導作用を有する薬剤の併用を中止した場合にも、
必ず本剤のトラフ濃度を測定し、投与量を調節してください。
結節性硬化症における臨床試験において外国人と比べて日本人で発現率の高かった副作用として は、口内炎、皮膚乾燥、丘疹、疲労、嘔吐、食欲減退、浮動性めまい、体重減少、発熱などがあり ました。しかしながら、これらの副作用以外にも副作用が発現するおそれがあります。投与中は患者 の状態を定期的に観察していただき、副作用が発現した場合には本剤の減量・休薬及び症状に 応じた処置を検討・実施してください。
臨床試験において、結節性硬化症で悪性腫瘍と比較して発現頻度が高かった副作用としては、
口腔内潰瘍形成、無月経等があるものの、副作用の種類、重症度、発現時期等については大き な違いは認められていません。投与中は患者の状態を定期的に観察していただき、副作用が発現 した場合には本剤の減量・休薬及び症状に応じた処置を検討・実施してください。
A22
A23
A24 Q22
Q23
Q24
治 療 の 流 れ 投 与 に あ た っ て 主 な 副 作 用 と そ の 対 策
Ｑ＆Ａ別 添 臨 床 試 験 成 績
アフィニトールよる成長遅延への影響を検討したデータはありますか？
EXIST-1試験及びC2485試験では、18歳未満の患者において、本剤開始後の成長に対する 影響（身長、身長成長速度、体重、体重増加速度、性的発達）を評価しました。これらの試験の 最終解析結果（長期フォローアップデータ）は下記のとおりでした。
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Q25
ドキュメント内
アフィニトール適正使用ガイド（結節性硬化症編）
(ページ 73-77)