C 標識体（0.1～10 μg/mL）の血漿タンパク結合率（平均値、平衡透析法、

以下同様）は

82.3～82.6 %であり、カルボン酸体（0.1～10 μg/mL）については 52.7～55.0 %であっ

た。

ヒトにおける本薬の¹⁴

C

標識体（0.1～10

μg/mL）の血球移行率（平均値）は、24.8～29.1 %であ

った。

ヒト凍結肝細胞を用いた代謝プロファイルの検討の結果、主代謝物としてカルボン酸体（検出さ れた総放射能に対する割合として

30.9 %、以下同様）が検出され、その他の代謝物として一級水酸

化体（1.1 %）、二級水酸化体（0.6 %）及びケトン体代謝物（3.7 %）が検出された。ヒト肝細胞で 認められたすべての代謝物は、ラット、マウス又はサル肝細胞中のいずれかで検出されており、ヒ ト特異的な代謝物は認められなかった。

ヒト

CYP

発現系³⁶及びヒト凍結肝細胞を用いて、各

CYP

分子種に選択的な阻害剤を併用して本 薬の代謝に関与する酵素を検討した結果、一級水酸化体への代謝には

CYP2C18、4A11

及び

4F3B、

二級水酸化体への代謝には

CYP2C18、3A4

及び

3A5

が関与していることが示唆された。

ヒト血漿中の主要代謝物であるカルボン酸体は一級水酸化体から生成すると考えられるが、この 関連酵素は肝臓の可溶性画分とミクロソーム画分の両方に存在し、可溶性画分では補酵素として

NAD

^＋を要求し、4-methylpyrazole 添加により生成が阻害されることからアルコール脱水素酵素

（ADH）と推察されたが、ミクロソーム画分の代謝酵素は推定されなかった。

ヒト凍結肝細胞を用いて本薬（0.5～50 µmol/L）の

CYP1A2

及び

3A4

に対する誘導能を検討した 結果、CYP1A2について、陽性対照である

β-ナフトフラボン（5 µmol/L）の CYP1A2

活性は陰性対 照である

Dimethyl sulfoxide（以下、「DMSO」）の 141.6～220.2

倍であった一方、本薬では

DMSO

の

0.7～1.4

倍であった。

CYP3A4

について、陽性対照であるリファンピシン（10 µmol/L）の

CYP3A4

活性は陰性対照である

DMSO

の

3.9～8.7

倍であった一方、本薬では

DMSO

の

0.6～1.5

倍であった。

ヒト非凍結肝細胞を用いて本薬（0.5～50 µmol/L）の

CYP2B6

に対する誘導能を検討した結果、陽 性対照であるフェノバルビタール（500又は

1000 µmol/L）の mRNA

誘導率は陰性対照である

DMSO

の

9.8～17.4

倍であった一方、本薬では

DMSO

の

0.8～1.1

倍であった。

ヒト肝ミクロソームを用いて本薬（0.2～50 µmol/L）の各

CYP

分子種³⁷に対する阻害作用を検討 した結果、検討した

CYP

分子種の活性に対する本薬の

IC

50は>50 µmol/Lであった。ヒト肝ミクロ ソームを用いて代謝物であるカルボン酸体（0.2～50 µmol/L）の各

CYP

分子種³⁷に対する阻害作用 を検討した結果、CYP2C19活性に対する

IC

50が

27.1 µmol/L

であった以外はすべて>50 µmol/Lであ った。

ヒト有機アニオントランスポーター（以下、「OAT」）

1

又は有機カチオントランスポーター（以 下、「OCT」）2を発現させた

CHO

細胞を用いて本薬（5又は

10 µmol/L）の細胞内取り込みを検

討した結果、本薬の能動的な輸送は認められなかった。ヒト

OAT1

を発現させた

CHO

細胞を用い て

OAT1

の基質であるパラアミノ馬尿酸（5 µmol/L）に対する本薬及びカルボン酸体の阻害作用を 検討した結果、本薬及びカルボン酸体ともに

300 µmol/L

までパラアミノ馬尿酸の取り込みを阻害し なかっ た。また、 ヒト

OCT2

を発現さ せた

CHO

細胞を用 いて

OCT2

の基質で ある

MPP

⁺

（methylphenylpyridinium⁺）及びメトホルミン（各

5 µmol/L）に対する本薬及び代謝物であるカルボ

ン酸体の阻害作用を検討した結果、本薬及びカルボン酸体ともに

MPP

⁺の取り込みを

100 µmol/L

ま で、メトホルミンの取り込みを

300 µmol/L

まで阻害しなかった。

36 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C18、2C19、2D6、2E1、3A4、3A5、4A11、4F2及び4F3B発現系を用いて検討された。

37 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び3A4/5について検討された。なお、CYP2B6について、本薬は0.8～50 μmol/Lの条件下 で検討された。

31

ヒト

OAT3

を発現させたヒト胎児腎臓由来

HEK293

細胞を用いて本薬（5 µmol/L）の細胞内取り 込みを検討した結果、本薬の能動的な輸送は認められなかった。

有機アニオントランスポーターポリペプチド（以下、「OATP」）1B1又は

OATP1B3

を発現させ た

CHO

細胞を用いて本薬（5 µmol/L）の細胞内取り込みを検討した結果、本薬の能動的な輸送は認 められなかった。本薬は

OATP1B1

の基質（シンバスタチン及びフルバスタチン（各

1 µmol/L））

の取り込みを阻害したが、

IC

50はそれぞれ

480

及び

370 µmol/L

であり、カルボン酸体の

IC

50はいず れも

500 µmol/L

超であった。

ヒト多剤耐性蛋白質

1（以下、「MDR1」）を発現させたブタ腎上皮細胞由来 LLC-PK1

細胞を用 いて、本薬（7.5 µmol/L）及びカルボン酸体（4.5 µmol/L）の頂側膜（Apical）側から基底膜（Basal）

側への輸送能（A→B輸送）及びその逆の輸送（B→A輸送）について検討した結果、透過係数比（B

→A/A→B輸送比）は本薬では

8.87、カルボン酸体では 0.57

であった。また、MDR1の阻害剤であ るエラクリダール（0.5 µmol/L）により本薬の透過係数比は

1.07

に低下した。MDR1の基質である ジゴキシン（tracer concentration）に対する本薬及びカルボン酸体（1～30 µmol/L）の阻害作用を検 討した結果、本薬及びカルボン酸体ともにジゴキシンの輸送を阻害しなかった。

（2）健康成人における検討

1）

第

I

相単回投与試験（5.3.3.1-1：CSG001JP試験＜2007年

9

月～12月＞）

日本人及び外国人健康成人男性（目標被験者数：日本人

56

例、外国人

24

例）を対象に、本剤を 単回経口投与したときの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学及び食事の影響を検討するため、プラ セボ対照無作為化二重盲検用量漸増試験が実施された。

用法・用量は、日本人被験者はステップ

1

において、プラセボ又は本剤

10 mg

を空腹時に単回経 口投与とされ、次ステップへの移行が妥当と判断された場合には移行することとされた。ステップ

2～7

にはそれぞれプラセボ又は本剤

20、40、80、160、320

及び

640 mg

が空腹時に単回経口投与 された。外国人被験者はステップ

1'～3'にそれぞれプラセボ又は本剤 20、80

及び

10 mg

が空腹時 に単回経口投与された。食事の影響は、ステップ

3

において検討され、同一被験者に本剤

40 mg

が空腹時、食事

15

分前、食事開始

30

分後（以下、「食事

30

分後」）に経口投与とされ、各投与 の間隔は

7～14

日間とされた。各ステップの被験者

8

例のうち、プラセボ群に

2

例、本剤群に

6

例が無作為に割り付けられた。

総投与例数

80

例（日本人

56

例、外国人

24

例）全例が薬力学及び安全性の解析対象集団とされ、

本剤が投与された

60

例（日本人

42

例、外国人

18

例）が薬物動態解析対象集団とされた。

薬物動態について、本剤を単回経口投与したときの本薬未変化体の薬物動態パラメータは、表 13 のとおりであった。

表 13 本剤を単回経口投与したときの本薬未変化体の薬物動態パラメータ 用量

（mg） 被験者 Cmax

（ng/mL）

AUCinf

（ng･h/mL）

tmaxb)

（h）

t1/2

（h）

CL/F

（L/h）

V/F

（L）

fe

（%）

10

日本人 310±63.7 1330±444 1.00

（0.50-1.50） 5.71±0.68 9.06±5.66 70.2±29.7 24.5±6.13 外国人 220±39.6 1040±329 1.00

（1.00-1.00） 6.09±0.73 10.4±3.13 89.4±19.9 19.1±3.83 20

日本人 506±61.4 1900±264 1.00

（1.00-1.00） 5.29±0.51 10.7±1.58 81.0±8.94 18.2±2.56 外国人 394±52.4 1820±394 1.00

（0.50-1.50） 5.70±0.33 11.4±2.56 93.7±18.7 19.4±4.98 40^a) 日本人 1210±133 5640±1170 1.00

（1.00-1.00） 5.77±0.60 7.34±1.43 60.2±7.58 25.5±5.81 80

日本人 1930±420 8830±1670 1.00

（0.50-1.50） 5.73±0.70 9.33±1.82 75.9±9.43 23.2±4.72 外国人 1570±310 7090±2260 1.00

（0.50-1.50） 5.36±0.58 12.3±3.85 92.9±23.1 17.1±1.72 160 日本人 3710±1240 21800±5580 1.00

（1.00-1.00） 5.63±0.52 7.72±1.78 61.9±11.3 26.6±4.46 320 日本人 6740±598 38100±7680 1.00

（1.00-2.00） 5.53±0.36 8.71±1.97 68.9±12.4 24.7±3.29 640 日本人 11900±1130 99100±26800 2.00

（1.00-3.00） 6.06±0.67 6.77±1.42 58.2±8.82 27.4±3.77 平均値±標準偏差、n=6

Cmax：最高血漿中濃度、AUCinf：無限大時間まで外挿した血漿中濃度-時間曲線下面積、tmax：最高血漿中濃度到達時間、t1/2：消失半減期、

CL/F：経口クリアランス、V/F：みかけの分布容積、fe：尿中排泄率 a) 食事の影響の検討（ステップ3）における空腹時投与時の値 b) 中央値（最小値-最大値）

本薬の代謝物であるケトン体代謝物の薬物動態について、t_max（中央値）及び

t

_1/2（平均値）は日 本人で

1.25～3.00

及び

7.42～10.9 h、外国人で 1.5

及び

7.59～11.0 h

であった。本薬未変化体に対す るケトン体代謝物の

AUC

infの比はすべての投与量で

5 %程度であった。日本人及び外国人で本薬

未変化体とケトン体代謝物の

AUC

infの比に違いは認められなかった。投与

48

時間後までのケトン 体代謝物の累積尿中排泄率の投与群ごとの平均値は日本人では投与量の

4.73～5.52 %、外国人では 4.49～5.39 %であった。

食事の影響について、本剤

40 mg

を空腹時、食事

15

分前及び食事

30

分後に投与したときの血漿 中本薬未変化体の薬物動態パラメータは表 14のとおりであった。

表 14 本剤40 mgを空腹時、食事15分前及び食事30分後に投与したときの血漿中本薬未変化体の薬物動態パラメータ 投与タイミング Cmax

（ng/mL）

AUCinf

（ng･h/mL）

tmaxa)

（h）

t1/2

（h）

空腹時 1210±133 5640±1170 1.00（1.00-1.00） 5.77±0.60 食事15分前 857±173 4780±754 1.00（0.50-1.50） 5.83±0.61 食事30分後 620±36.3 4920±707 3.00（2.00-5.00） 5.69±0.42 平均値±標準偏差、n=6

Cmax：最高血漿中濃度、AUCinf：無限大時間まで外挿した血漿中濃度-時間曲線下面積、tmax：最高血漿中濃度到達時間、t1/2： 消失半減期

a) 中央値（最小値-最大値）

C

max及び

AUC

infの空腹時投与時に対する比とその

90 %信頼区間は、食事 15

分前投与時で

0.70

［0.60, 0.81］及び

0.85

［0.79, 0.92］、食事

30

分後投与時で

0.51

［0.44, 0.60］及び

0.88

［0.82, 0.95］

であった。

薬力学について、本剤を単回経口投与したときの累積尿糖排泄量は表 15のとおりであった。

33

表 15 本剤を単回経口投与したときの累積尿糖排泄量 用量

（mg） 被験者 投与24時間後までの 累積尿糖排泄量（g）

投与48時間後までの 累積尿糖排泄量（g）

10 日本人 45.2±9.1 53.5±13.4

外国人 44.6±7.7 54.6±15.1

20 日本人 56.8±5.4 69.9±11.0

外国人 47.3±10.9 55.9±15.5

40^a) 日本人 59.1±10.9 89.4±22.7

80 日本人 66.2±11.2 117.1±20.2

外国人 66.2±8.1 96.8±8.0

160 日本人 64.2±8.6 118.3±18.8

320 日本人 73.3±9.9 137.1±22.2

640 日本人 78.8±10.9 149.2±24.2

平均値±標準偏差、n=6

a) 食事の影響の検討（ステップ3）における空腹時投与時の値

また、空腹時、食事

15

分前及び食事

30

分後に本剤

40 mg

を投与したときの

1

日累積尿糖排泄量

（平均値±標準偏差）は

59.1±10.9、59.6±7.1

及び

60.2±9.7 g

であった。

安全性について、有害事象は日本人では、プラセボ群の

6/14

例に

6

件、

10 mg

群の

4/6

例に

4

件、

40 mg

群（食事の影響の検討（ステップ

3）における空腹時投与時）の 5/6

例に

5

件、20、80、160

及び

320 mg

群の各

6/6

例に各

6

件認められた。なお、いずれの有害事象も血中ケトン体増加であ

り、軽度であったが、副作用と判断された。外国人では、プラセボ群の

5/6

例に

6

件（血中ケトン 体増加

4

例、血中ケトン体増加/C-反応性蛋白増加

1

例）、10 mg群の

6/6

例に

7

件（血中ケトン体 増加

5

例、

AST

増加/ALT増加

1

例）、

20

及び

80 mg

の各

6/6

例に各

6

件（血中ケトン体増加

6

例）

認められた。いずれの有害事象も軽度であったが、副作用と判断された。食事の影響の検討での有 害事象は、空腹時投与時でプラセボ群の

2/2

例に

2

件、本剤群の

5/6

例に

5

件、食事

15

分前投与 時でプラセボ群

0/2

例、本剤群

0/6

例、食事

30

分後投与時でプラセボ群

0/2

例、本剤群の

2/6

例に

2

件認められた。いずれの有害事象も血中ケトン体増加であり、軽度であったが、副作用と判断さ れた。死亡例、重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象は認められず、バイタルサイン及び 心電図において臨床的に問題となる変化は認められなかった。

2）

第

I

相反復投与試験（5.3.3.1-2：CSG002JP試験＜2008年

4

月～6月＞）

日本人健康成人男性（目標被験者数

24

例）を対象に、本剤を反復経口投与したときの安全性、

忍容性、薬物動態及び薬力学を検討するため、プラセボ対照無作為化二重盲検用量漸増試験が実施 された。

用法・用量は、ステップ

1

では、プラセボ又は本剤

2.5 mg

を朝食

15

分前に

1

日

1

回

7

日間経口 投与とされた。ステップ

2

ではプラセボ又は本剤

20 mg、ステップ 3

ではプラセボ又は本剤

80 mg

を朝食

15

分前に

1

日

1

回

7

日間経口投与とされた。各ステップの被験者

8

例のうち、プラセボ群 に

2

例、本剤群に

6

例が無作為に割り付けられた。

総投与例数

24

例全例が薬力学及び安全性の解析対象集団とされ、本剤が投与された

18

例が薬物 動態解析対象集団とされた。

薬物動態について、本剤を反復経口投与したときの本薬未変化体の薬物動態パラメータは、表 16 のとおりであった。

ドキュメント内 審査報告書 平成 26 年 1 月 28 日 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 承認申請のあった下記の医薬品にかかる医薬品医療機器総合機構での審査結果は 以下のとおりである 記 [ 販 売 名 ] 1デベルザ錠 20 mg 2アプルウェイ錠 20 mg [ 一 般 名 ] トホグリフロジン水和物 (ページ 30-39)