機構は、用量を
1
日1
回20 mg
とすることの妥当性について、単独療法及び各併用療法における20 mg
と40 mg
投与時の薬物動態、薬力学、有効性及び安全性を比較した上で説明するよう求めた。申請者は、以下のように回答した。BC21587 試験における日本人
2
型糖尿病患者における血漿 中本薬未変化体のトラフ濃度と1
日累積尿糖排泄量の関係性を検討したところ、トラフ濃度が10
ng/mL
を超えれば、1日累積尿糖排泄量はほぼ最大になるものと考えられた。また、CSG003JP試験での
10、20
及び40 mg
反復投与時の血漿中本薬未変化体濃度の平均値は20 mg
群で10 ng/mL
を上回っていることが観察された。以上のことから、薬物動態及び薬力学的特徴の観点からは、
20 mg
以上の用量であれば、ほぼ最大の薬理作用（尿糖排泄促進作用）を示すものと考えられた。有 効性について、単独療法における20 mg
群と40 mg
群で明らかな違いは認められなかった（表 37 及び表 39）。併用療法では、SU併用、BG併用、TZD併用、α-GI併用及びDPP-4
併用における20 mg
群と40 mg
群で有効性に明らかな違いは認められなかった。グリニド併用においては、HbA1c
変化量が
20 mg
群に比べて40 mg
群で大きいものの、ベースライン値が40 mg
群で20 mg
群と比較し高かったことが影響していると考えられ、明らかな違いは認められていないと考えられた。安 全性について、単独療法における、有害事象及び副作用の発現割合は
20 mg
群と比較し40 mg
群 で高かったが、重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象及び関心のある有害事象（低血糖、尿 路・性器感染症、多尿・頻尿・脱水、虚血性心疾患及び心不全・脳血管障害に関連する有害事象、悪性新生物）の発現割合は、20 mg群及び
40 mg
群で同様であり、発現した事象に大きな違いは認 められなかった。また、臨床検査値も、20 mg群及び40 mg
群で同様の結果であった。以上の結果 から、単独療法における20 mg
群と40 mg
群の安全性の結果に明らかな違いはないと判断した。各併用療法において、有害事象、副作用及び重篤な有害事象の発現割合は被併用薬によって異なる ものの、いずれの被併用薬でも
20 mg
群及び40 mg
群で大きな違いは認められなかった。また、発現した事象に大きな違いは認められなかった。虚血性心疾患及び心不全に関連する有害事象はす
べて
40 mg
群で発現し、脳血管障害に関連する有害事象は、頸動脈硬化症1
例以外は、いずれの事象も
40 mg
群で発現したが、その多くは生活習慣又は合併症の影響として、治験薬との因果関係は否定された。それ以外の関心のある有害事象（低血糖、尿路・性器感染症、多尿・頻尿・脱水、悪 性新生物）及び投与中止に至った有害事象の発現割合は、20 mg群及び
40 mg
群で同様であり、発 現した事象に大きな違いは認められなかった。また、臨床検査値も、20 mg群及び40 mg
群で同様 の結果であった。以上の結果から、各併用療法における
20 mg
群と40 mg
群の安全性の結果に明らかな違いはな いと判断した。これらを踏まえ、本剤の用量を
1
日1
回20 mg
とすることは適切と考える。機構は、本剤の用量を
1
日1
回20 mg
とすることに大きな問題はないと考える。（6）特別な患者集団について
1）腎機能障害患者
申請者は、以下のように説明している。CSG006JP試験の結果から、40 mg投与時の
0
時間から 定量可能な時間までのAUC
（以下、「AUClast」）、0
時間から無限大時間までのAUC
（以下、「AUCinf」）及び
C
maxの幾何平均値における腎機能正常患者に対する中等度腎機能障害患者の比は、それぞれ1.38
倍、1.48倍及び1.33
倍であった。中等度腎機能障害患者の尿中排泄率は腎機能正常患者の約73
1/2
に、腎クリアランスは約1/3
に低下し、中等度腎機能障害患者では腎機能正常患者と比較して 平均滞留時間（MRT）及び消失半減期（t1/2）は延長した（それぞれ中等度腎機能障害患者10.3±3.78 h、8.44±2.66 h、腎機能正常患者 7.56±1.04 h、6.08±0.571 h（平均値±標準偏差））。中等度腎機能
障害患者では腎機能正常患者と比較して、ベースラインである投与前の1
日累積尿糖排泄量は少な く、ベースライン値の差を考慮しても、40 mg投与後の1
日累積尿糖排泄量は、中等度腎機能障害 患者では腎機能正常患者と比較して低値であった（中等度腎機能障害患者47.0±14.5 g、腎機能正
常患者138±41.7 g（平均値±標準偏差））。CSG003JP、CSG004JP、CSG005JP
及びCSG006JP
試験 について腎機能別に統合解析した結果から、ベースラインから投与24
週のHbA1c
変化量は中等度 腎機能障害患者（30 mL/min/1.73 m2以上60 mL/min/1.73 m
2未満）の20 mg
群及び40 mg
群では-0.54±0.86
（n=19）及び-0.49±0.65 %（n=67）（平均値±標準偏差）、軽度腎機能障害患者（60 mL/min/1.73m
2以上90 mL/min/1.73 m
2未満）の20 mg
群及び40 mg
群では-0.73±0.73（n=155）及び-0.79±0.68 %（n=345）（平均値±標準偏差）であり、中等度腎機能障害患者で効果の減弱が認められた。
BP22321
試験の結果からも、eGFRの低下に伴い1
日累積尿糖排泄量は減少した。しかしながら、eGFRが 低下しても、腎糖再吸収阻害率は低下せず、本薬の薬力学的作用は認められた。具体的には、腎機 能に関係なく、ベースラインの食事負荷試験後1.25
時間から4
時間までの血糖AUC（以下、「血
糖
AUC
1.25-4」）が高いほど本剤単回投与後の血糖AUC
1.25-4が減少し、ベースライン時の24
時間平均血糖値が高いほど投与後の
24
時間平均血糖値が低下することが示された。以上から中等度又は 軽度腎機能障害患者でも本剤の有効性は期待されると判断した。機構は、ベースラインの
eGFR
（mL/min/1.73 m2）を90
以上、60
以上90
未満、45
以上60
未満、30
以上45
未満に分け、腎機能障害の程度による有効性及び安全性への影響について説明するとと もに、重度腎機能障害における有効性及び安全性について説明するよう求めた。申請者は、以下のように回答した。有効性について、CSG003JP、CSG004JP、CSG005JP 及び
CSG006JP
試験を併合した集団におけるeGFR
別のベースラインから投与24
週時のHbA1c
変化量及び空腹時血糖値の変化量は表 51のとおりであった。
表 51 eGFR別のベースラインから投与24週時のHbA1c変化量及び空腹時血糖値変化量
（CSG003JP、CSG004JP、CSG005JP及びCSG006JP試験）
eGFR（mL/min/1.73 m2）
90以上 60以上90未満 45以上60未満 30以上45未満 HbA1c（%）
ベースライン プラセボ群 8.53±0.83（n=14） 7.88±0.68（n=37） 8.56±0.78（n=5） － 10 mg群 8.41±0.60（n=17） 8.08±0.77（n=37） 7.57±0.90（n=3） － 20 mg群 7.94±0.85（n=108） 7.68±0.93（n=163） 8.06±1.25（n=19） 8.07±0.67（n=3）
40 mg群 7.98±0.93（n=206） 7.69±0.84（n=361） 7.56±0.86（n=53） 7.42±1.03（n=18）
投与24週時 プラセボ群 8.12±0.88（n=13） 7.72±0.69（n=31） 8.65±1.14（n=4） － 10 mg群 7.59±0.48（n=16） 7.20±0.65（n=35） 7.00±0.36（n=3） － 20 mg群 6.93±0.58（n=100） 6.95±0.62（n=155） 7.39±0.72（n=16） 7.53±0.45（n=3）
40 mg群 6.95±0.64（n=192） 6.89±0.60（n=345） 7.01±0.67（n=49） 7.11±0.84（n=18）
ベースラインか ら投与 24 週時 の変化量
プラセボ群 -0.37±0.92（n=13） -0.09±0.46（n=31） 0.10±0.49（n=4） － 10 mg群 -0.79±0.67（n=16） -0.84±0.59（n=35） -0.57±0.55（n=3） － 20 mg群 -0.99±0.68（n=100） -0.73±0.73（n=155） -0.54±0.91（n=16） -0.53±0.71（n=3）
40 mg群 -1.02±0.79（n=192） -0.79±0.68（n=345） -0.56±0.71（n=49） -0.31±0.39（n=18）
平均値±標準偏差、－：該当せず
表 52 eGFR別のベースラインから投与24週時のHbA1c変化量及び空腹時血糖値変化量
（CSG003JP、CSG004JP、CSG005JP及びCSG006JP試験）（続き）
eGFR（mL/min/1.73 m2）
90以上 60以上90未満 45以上60未満 30以上45未満 空腹時血糖値（mg/dL）
ベースライン プラセボ群 182.1±27.8（n=14） 163.5±22.5（n=37） 170.2±24.3（n=5） － 10 mg群 185.3±31.4（n=17） 165.7±30.6（n=37） 141.0±33.1（n=3） － 20 mg群 169.6±37.8（n=108） 158.5±34.5（n=163） 169.3±54.3（n=19） 167.3±68.1（n=3）
40 mg群 168.9±39.5（n=206） 159.1±33.9（n=361） 147.6±24.2（n=53） 144.0±28.0（n=18）
投与24週時 プラセボ群 158.2±24.4（n=13） 156.4±20.9（n=31） 165.5±32.2（n=4） － 10 mg群 147.6±17.3（n=16） 134.5±19.4（n=35） 122.0±8.0（n=3） － 20 mg群 131.9±20.8（n=100） 125.3±18.6（n=155） 134.2±21.1（n=16） 131.7±36.7（n=3）
40 mg群 127.6±21.3（n=192） 124.2±19.3（n=344） 126.1±21.5（n=49） 124.0±18.1（n=18）
ベースラインか ら投与 24 週時 の変化量
プラセボ群 -22.8±32.1（n=13） -5.0±17.7（n=31） -6.8±14.8（n=4） － 10 mg群 -36.1±30.5（n=16） -31.1±20.3（n=35） -19.0±25.2（n=3） － 20 mg群 -37.7±33.6（n=100） -32.7±29.1（n=155） -30.4±34.8（n=16） -35.7±60.0（n=3）
40 mg群 -40.1±32.3（n=192） -34.2±27.1（n=344） -21.8±21.2（n=49） -20.0±16.9（n=18）
平均値±標準偏差、－：該当せず
30
以上45
未満のサブグループにおいて、ベースラインと比べてHbA1c
が0.5 %以上低下した被
験者は
20 mg
群と40 mg
群で合わせて21
例中9
例認められ、本剤の投与が有効な被験者も認められた。
安全性について、CSG003JP、CSG004JP、CSG005JP及び
CSG006JP
試験を併合した集団におけ るeGFR
別の有害事象の発現状況は、表 53のとおりであった。表 53 eGFR別の有害事象の発現状況（CSG003JP、CSG004JP、CSG005JP及びCSG006JP試験）
eGFR（mL/min/1.73 m2）
90以上 60以上90未満 45以上60未満 30以上45未満 有害事象 プラセボ群 21.4（3/14） 48.6（18/37） 80.0（4/5） －
10 mg群 47.1（8/17） 65.8（25/38） 66.7（2/3） － 20 mg群 80.6（87/108） 77.1（128/166） 73.7（14/19） 50.0（2/4）
40 mg群 78.9（165/209） 83.2（303/364） 66.0（35/53） 83.3（15/18）
副作用 プラセボ群 7.1（1/14） 2.7（1/37） 40.0（2/5） － 10 mg群 29.4（5/17） 28.9（11/38） 0.0（0/3） － 20 mg群 42.6（46/108） 34.9（58/166） 31.6（6/19） 25.0（1/4）
40 mg群 44.5（93/209） 42.6（155/364） 26.4（14/53） 22.2（4/18）
重篤な有害事象 プラセボ群 0.0（0/14） 5.4（2/37） 0.0（0/5） － 10 mg群 0.0（0/17） 2.6（1/38） 33.3（1/3） － 20 mg群 3.7（4/108） 8.4（14/166） 15.8（3/19） 0.0（0/4）
40 mg群 4.8（10/209） 6.3（23/364） 7.5（4/53） 5.6（1/18）
投与中止に至っ た有害事象
プラセボ群 0.0（0/14） 2.7（1/37） 0.0（0/5） － 10 mg群 0.0（0/17） 2.6（1/38） 0.0（0/3） － 20 mg群 3.7（4/108） 4.8（8/166） 0.0（0/19） 0.0（0/4）
40 mg群 4.3（9/209） 3.3（12/364） 7.5（4/53） 5.6（1/18）
発現割合（%）（有害事象の発現例数/該当例数）、－：該当せず
30
以上45
未満のサブグループにおいて、本剤群で発現割合が高い血中ケトン体増加が20 mg
群 と40 mg
群で合わせて22
例中1
例、頻尿が22
例中2
例認められているが、eGFR
が30
以上45
未 満の被験者で発現頻度が高い傾向は認められなかった。重篤な有害事象及び中止に至った有害事象 は、同一被験者に各1
例（脳幹梗塞）認められたものの、本剤との因果関係は否定された。以上から、eGFRが
30
以上45
未満の被験者においてもHbA1c
の改善が得られる可能性があり、安全性上のリスクが高くなる結果は得られていないと考える。また、重度腎機能障害患者について、
CSG006JP
試験に組入れられた2
例（eGFR 22.8 mL/min/1.73 m2、28.0 mL/min/1.73 m2）に本剤が24
週間投与された結果、ベースラインから投与24
週時のHbA1c
変化量は0.1
及び1.2 %、空腹時血
糖値の変化量は-28及び14 mg/dL
であった。有害事象は1
例に糖尿病性網膜症の悪化が認められた75
が、治験薬との因果関係は否定された。海外
BP22321
試験において、本剤20 mg
投与時の1
日累 積尿糖排泄量は腎機能正常患者で81.6 g、軽度腎機能障害患者で 47.2 g、中等度腎機能障害患者で 21.3 g、重度腎機能障害患者で 11.9 g
であった。食事負荷後の血糖AUC
1.25-4及び24
時間平均血糖 値についても、重度腎機能障害では効果の減弱が認められた。以上を踏まえると、少数例での検討 であることから評価は困難であるが、重度腎機能障害患者における薬剤の選択肢が限定されている こと、有効性を示す患者を投与前に特定することは困難であることから、慎重投与とした上で投与 を可能とし、効果が得られなくなった場合は他の治療に切り替える必要があると考える。また、申請者は、本剤投与による腎機能への影響について以下のように説明している。
CSG004JP
及び
CSG005JP
試験において、クレアチニン、尿中N-アセチルグルコサミニダーゼ（以下、
「NAG」）、β2
ミクログロブリン及び微量アルブミンは、20 mg群及び40 mg
群のいずれにおいてもベースラ イン値からフォローアップ時までほぼ一定の値であった。血中尿素窒素は20 mg
群及び40 mg
群 のいずれにおいても増加傾向を示し、投与終了時までほぼ一定の値であったことについて、血中尿 素窒素は脱水で高値になることが知られており、本剤投与による尿量増加の影響を受けた可能性が あると考える。シスタチンC
は、20 mg群及び40 mg
群のいずれにおいても投与24
週時まで増加 が認められ、その後52
週時までほぼ一定の値であったが、CSG003JP 試験の本剤群で認められた シスタチンC
の増加はプラセボ群で認められた増加と同程度であり、本剤投与の影響によるもの ではないと考えられた。CSG006JP
試験においては、クレアチニン、尿中NAG、 β2
ミクログロブリン、微量アルブミン、血中尿素窒素は、中等度腎機能障害患者と腎機能正常患者では同程度に推移した。シスタチン
C
は、腎機能正常患者では明らかな変化がなかったのに対し、中等度腎機能障害患者の40 mg
群では、投与
12
週時から52
週時まで増加した。以上から、臨床試験における腎機能パラメータに臨床的に意味のある変化は認められなかったと 考えるが、腎機能障害患者に本剤を長期に投与した場合の腎機能への影響について引き続き情報収 集する必要があると考える。
機構は、以下のように考える。CSG006JP 試験において中等度腎機能障害患者では意義のある
HbA1c
の低下が認められなかったこと、併合解析結果においても腎機能の程度により有効性の減弱傾向が認められたことから、中等度以上の腎機能障害患者では本剤の十分な有効性は期待できな いと考える。この点については、適切に注意喚起を行う必要があると考える。また、重度腎機能障 害患者については、本剤の作用機序を踏まえると本剤の有効性は期待できないことから、投与を推 奨することはできないと考える。
安全性について、本剤投与により腎機能障害関連の臨床検査値が著しく悪化する、又は腎機能障 害患者で有害事象が増加する等の傾向は認められていないが、有効性が減弱することを踏まえ、中 等度腎機能障害患者においては、投与の可否を慎重に判断する必要があると考える。なお、臨床試 験における検討例数は限られていることから、製造販売後調査において引き続き腎機能への影響及 び腎機能障害患者における安全性及び有効性に関して情報収集する必要があると考える。以上につ いては、専門協議を踏まえて最終的に判断したい。