Antidepressant effects

72

発 現 に 関 与 す る こ と が 考 え ら れ た（98, 99）。最 近 、単 シ ナ プ ス の グ ル タ ミ ン 酸 神 経 が 前 頭 前 皮 質 か ら 背 側 縫 線 核 の セ ロ ト ニ ン 神 経 に 直 接 入 力 し て い る こ と が 報 告 さ れ た（97）。

ま た 、 前 頭 前 皮 質 の 特 定 の 部 位 か ら 投 射 す る グ ル タ ミ ン 酸 神 経 は 背 側 縫 線 核 の GAB A 神 経 よ り も セ ロ ト ニ ン 神 経 を 主 に 制 御 し て い る こ と が 報 告 さ れ た（104）。さ ら に 、前 頭 前 皮 質 の 特 定 部 位 か ら 背 側 縫 線 核 に 投 射 し て い る グ ル タ ミ ン 酸 神 経 終 末 を オ プ ト ジ ェ ネ テ ィ ク ス に よ り 活 性 化 す る と 、背 側 縫 線 核 の セ ロ ト ニ ン 神 経 に お い て 興 奮 性 シ ナ プ ス 後 電 流 が GAB A 神 経 の そ れ と 比 較 し て 約 2 倍 惹 起 さ れ る こ と が 報 告 さ れ た （104）。 こ れ ら の こ と か ら も 、内 側 前 頭 前 皮 質 か ら の 神 経 投 射 に よ り 選 択 的 に 活 性 化 さ れ る 背 側 縫 線 核 の セ ロ ト ニ ン 神 経 が mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 抗 う つ 作 用 発 現 に お い て 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る と 考 え ら れ る 。

本 研 究 の 結 果 か ら 、mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 抗 う つ 作 用 発 現 に は 内 側 前 頭 前 皮 質 に お け る AMPA 受 容 体 の 活 性 化 を 介 し た 背 側 縫 線 核 の セ ロ ト ニ ン 神 経 の 活 性 化 が 関 与 す る 可 能 性 が 初 め て 示 さ れ た （Fig. 42）。

Fig. 42 Proposed neural mechanisms of the antidepressant effect s of Ketamine and mGlu2/3 receptor antagonist in the FST.

Ketamine and mGlu2/3 receptor antagonist induce the antidepressant effect s through the activation of a subset of 5 -HT neurons in the DRN modulated by AMPA receptor stimulation in the mPFC.

mGlu2/3 receptor antagonist Ketamine

DRN

73 総 括

本 研 究 の 第 1 章 及 び 第 2 章 で は 、NSFT を 用 い て mGlu 受 容 体 拮 抗 薬 の 抗 う つ 様 作 用 及 び そ の 作 用 機 序 の 検 討 を 行 い 、Ketamine の そ れ ら と 比 較 し た 。 と り わ け 、 第 2 章 で は セ ロ ト ニ ン 神 経 系 の 関 与 に 着 目 し 検 討 し た 。 第 3 章 で は 、FST を 用 い て mGlu 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 抗 う つ 作 用 発 現 に 寄 与 す る セ ロ ト ニ ン 神 経 の 部 位 同 定 を 試 み た 。 こ れ ら の 検 討 の 結 果 、 以 下 の 点 を 明 ら か に し た 。

NSFT に お け る mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の 抗 う つ 様 作 用 と そ の 作 用 機 序 の 検 討

・mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 は Ketamine と 同 様 に 急 性 及 び 持 続 性 の 抗 う つ 様 作 用 を 示 す こ と を 明 ら か に し た 。

・mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の 急 性 抗 う つ 様 作 用 発 現 に は 、新 規 タ ン パ ク 質 の 合 成 及 び mTOR シ グ ナ ル が 関 与 し な い こ と を 明 ら か に し た 。

・mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の 持 続 性 抗 う つ 様 作 用 発 現 に は 、Ketamine と 同 様 に 新 規 タ ン パ ク 質 の 合 成 が 関 与 す る こ と を 明 ら か に し た 。一 方 、Ketamineと 異 な り 、mTORシ グ ナ ル の 関 与 は 部 分 的 で あ り 、BDNF/TrkB シ グ ナ ル は 関 与 し な い こ と を 明 ら か に し た 。

NSFT に お け る mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 、mGlu5受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamineの 抗 う つ 様 作 用 発 現 に 対 す る セ ロ ト ニ ン 神 経 系 の 関 与

・mGlu2/3受 容 体 拮 抗 薬 、mGlu5受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamineの 抗 う つ 様 作 用 発 現 に は 、 セ ロ ト ニ ン 神 経 系 が 関 与 す る こ と を 初 め て 明 ら か に し た 。

・mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine は AMPA受 容 体 の 活 性 化 を 介 し て セ ロ ト ニ ン 遊 離 を 促 進 し 、5-HT1 A 受 容 体 を 刺 激 す る こ と に よ り 抗 う つ 様 作 用 を 発 現 す る 可 能 性 を 示 し た 。

・mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 は AMPA 受 容 体 非 依 存 的 な 機 序 を 介 し て セ ロ ト ニ ン 遊 離 を 促 進

し 、5-HT2 A / 2 C受 容 体 を 刺 激 す る こ と に よ り 抗 う つ 様 作 用 を 発 現 す る 可 能 性 を 示 し た 。

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mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 抗 う つ 作 用 に お け る 内 側 前 頭 前 皮 質 － 背 側 縫 線 核 回 路 を 介 し た セ ロ ト ニ ン 神 経 の 関 与

・mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 全 身 投 与 及 び 内 側 前 頭 前 皮 質 内 投 与 に よ る 抗 う つ 作 用 発 現 に は 、 セ ロ ト ニ ン 神 経 系 が 関 与 す る こ と を 明 ら か に し た 。

・mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 全 身 投 与 に よ る 抗 う つ 作 用 発 現 に は 、 内 側 前 頭 前 皮 質 に お け る AMPA受 容 体 の 活 性 化 が 関 与 す る こ と を 明 ら か に し た 。

・mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine は 内 側 前 頭 前 皮 質 の AMPA 受 容 体 の 活 性 化 を 介 し て 背 側 縫 線 核 の セ ロ ト ニ ン 神 経 を 活 性 化 す る こ と を 明 ら か に し た 。

以 上 の 結 果 か ら 、NSFT に お い て 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 は Ketamineと 同 様 に 急 性 及 び 持 続 性 の 抗 う つ 様 作 用 を 発 現 す る が 、 そ の 作 用 機 序 は Ketamine の そ れ と は 異 な る こ と が 示 さ れ た （Fig. 43）。 ま た 、NSFT に お い て 、mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 急 性 抗 う つ 様 作 用 発 現 に は 何 れ も セ ロ ト ニ ン 神 経 系 が 関 与 し て い る こ と が 示 さ れ た 。 一 方 、mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 抗 う つ 様 作 用 発 現 に は AMPA受 容 体 活 性 化 を 介 し た セ ロ ト ニ ン 神 経 活 性 化 の 関 与 が 示 唆 さ れ た の に 対 し て 、 mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の 抗 う つ 様 作 用 発 現 に は AMPA 受 容 体 非 依 存 的 な セ ロ ト ニ ン 神 経 活 性 化 の 関 与 が 示 唆 さ れ た （Fig. 44）。 さ ら に 、mGlu2/3受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamineの 抗 う つ 作 用 発 現 に は 内 側 前 頭 前 皮 質 に お け る AMPA 受 容 体 の 活 性 化 を 介 し た 背 側 縫 線 核 の セ ロ ト ニ ン 神 経 の 活 性 化 が 関 与 す る 可 能 性 が 示 さ れ た （Fig. 45）。

今 回 得 ら れ た こ れ ら の 結 果 と 先 行 研 究 結 果 を 併 せ て 、代 謝 型 グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体 拮 抗 薬 の 抗 う つ 薬 と し て の 可 能 性 に つ い て 考 察 す る 。

＜mGlu5受 容 体 拮 抗 薬 の 抗 う つ 薬 と し て の 可 能 性 ＞

臨 床 に お い て 、持 続 性 の 抗 う つ 作 用 は 薬 物 の 服 用 回 数 の 減 少 及 び 副 作 用 の 軽 減 な ど に よ り 、 患 者 の QOL 向 上 に 繋 が る こ と が 期 待 さ れ る 。 こ れ ま で に 、 著 者 ら は 、 セ ロ ト ニ ン 遊 離 促 進 が Ketamine の 急 性 （ 投 与 30 分 後 ） だ け で は な く 持 続 性 （ 投 与 24 時 間 後 ） の 抗 う つ 作 用 に も 関 与 す る こ と を 示 し て い る （105, Fig. 44）。 ま た 、 本 研 究 に お い て 、 mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の 急 性 抗 う つ 様 作 用 発 現 に は セ ロ ト ニ ン 遊 離 の 促 進 が 関 与 す る こ と を 見 出 し た 。こ れ ら の こ と か ら 、mGlu5受 容 体 拮 抗 薬 は セ ロ ト ニ ン 遊 離 促 進 を 介 し て 持 続 性 の 抗 う つ 作 用 を 発 現 す る 可 能 性 が 考 え ら れ た （Fig. 44）。 さ ら に 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 で あ る Basimglurant 及 び GRN-529 は 覚 醒 促 進 作 用 を 有 す る こ と が 報 告 さ れ て い る た め 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 は 既 存 の 抗 う つ 薬 の 副 作 用 を 回 避 す る だ け で な く 、日 中 の 眠 気 及 び 傾 眠 な ど の う つ 病 の 症 状 に 対 し て も 効 果 を 発 現 す る と 期 待 さ れ る （52,

75

106-108）。 一 方 、Basimglurantは 慢 性 予 測 不 能 ス ト レ ス モ デ ル に お い て 、Keta mineと 異 な り 抗 う つ 作 用 を 発 現 す る ま で に 、2 週 間 以 上 の 反 復 投 与 が 必 要 で あ る こ と が 報 告 さ れ た （28, 106）。 こ れ ら の こ と か ら 、mGlu5受 容 体 拮 抗 薬 は 既 存 の 抗 う つ 薬 の 副 作 用 の 一 部 を 回 避 す る 可 能 性 が あ る も の の 、Ketamine と は 異 な り 即 効 性 の 抗 う つ 作 用 を 有 さ な い 可 能 性 が あ る 。

本 研 究 に お い て 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 は Ketamine と 異 な る 機 序 を 介 し て 抗 う つ 様 作 用 を 発 現 し た た め 、Ketamine 様 の 副 作 用 を 呈 さ な い 可 能 性 が 考 え ら れ る 。実 際 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の MPEP は ラ ッ ト の 大 脳 皮 質 に お い て 、NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 の MK-801 と は 異 な り 、 神 経 毒 性 を 発 現 し な い こ と が 報 告 さ れ て い る （109）。 ま た 、Basimglurant は 臨 床 試 験 に お い て 、そ の 安 全 性 が 確 認 さ れ て い る（110）。加 え て 、mGlu5受 容 体 拮 抗 薬 の Dipraglurantも パ ー キ ン ソ ン 病 患 者 を 対 象 に 行 な わ れ た プ ラ セ ボ 対 照 二 重 盲 験 試 験 に お い て 、 そ の 安 全 性 と 忍 容 性 の 高 さ が 確 認 さ れ て い る （111）。 し か し な が ら 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の Fenobam は 6 つ の 臨 床 試 験 う ち の 1 試 験 に お い て 、 副 作 用 と し て 精 神 症 状 （ 幻 覚 ） が 観 察 さ れ た こ と か ら 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 に も Ketamine と 同 様 に 精 神 症 状 が 発 現 す る 懸 念 は 残 さ れ て い る（112）。以 上 の こ と か ら 、mGlu5 受 容 体 拮 抗 薬 の 抗 う つ 薬 と し て の 有 用 性 に 関 し て は 、 臨 床 試 験 に お い て さ ら に 検 証 さ れ る 必 要 が あ る 。

＜mGlu2/3受 容 体 拮 抗 薬 の 抗 う つ 薬 と し て の 可 能 性 ＞

mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 は Ketamine と 共 通 の 神 経 シ グ ナ ル 伝 達 及 び 前 頭 前 皮 質 に お け る 神 経 可 塑 的 な 変 化 を 介 し て 抗 う つ 作 用 を 発 現 す る こ と が 示 唆 さ れ て い る （24, 26, 27, 29, 32, 69, 71 -74, Fig. 4 3）。 ま た 、 本 研 究 か ら 、mGlu2/3受 容 体 拮 抗 薬 は Ketamineと 共 通 し た 神 経 回 路 を 介 し て 急 性 の 抗 う つ 作 用 を 発 現 す る こ と が 示 唆 さ れ た （Fig. 44, 45）。

こ れ ま で に 、著 者 ら は 、mGlu2/3受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 持 続 的 な 抗 う つ 作 用（ 投 与 24 時 間 後 の 作 用 ） に も セ ロ ト ニ ン 遊 離 促 進 が 関 与 す る こ と を 示 唆 し て い る （105）。

し か し な が ら 、内 側 前 頭 前 皮 質 に お け る セ ロ ト ニ ン 遊 離 促 進 は mGlu2/3受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 投 与 後 20 分 及 び 10 分 に そ れ ぞ れ 惹 起 さ れ 、1 時 間 及 び 3 時 間 後 に は 消 失 す る と い う 報 告 が あ る こ と か ら 、mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 持 続 性 の 抗 う つ 作 用 発 現 時 （ 投 与 24 時 間 後 ） に は セ ロ ト ニ ン 遊 離 促 進 は 直 接 関 与 し て い な い と 推 察 さ れ る （53, 55）。 こ れ ま で に 、 セ ロ ト ニ ン 遊 離 促 進 が ポ ス ト シ ナ プ ス の 5-HT1 A受 容 体 の 活 性 化 を 介 し て 、前 頭 前 皮 質 に お い て 神 経 可 塑 的 な 変 化 に 関 与 す る BDNFの 発 現 を 上 昇 さ せ る こ と が 示 唆 さ れ て い る （113, 114）。 そ こ で 、mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine の 抗 う つ 作 用 に お い て 、 共 通 す る 神 経 可 塑 的 な 変 化 及 び 神 経 回 路 の 関 与 を 考 え 合 わ せ る と 、mGlu2/3 受 容 体 拮 抗 薬 及 び Ketamine は 内 側 前 頭 前 皮 質 の AMPA 受 容 体 を 活 性 化 し 、投 射 先 の 背 側 縫 線 核 の セ ロ ト ニ ン 神 経 を 活 性 化 す る こ と に よ り 、内 側 前 頭 前 皮 質 で の セ ロ ト ニ ン 遊 離 を 促 進 し 、5-HT1 A 受 容 体 の 刺 激 を 介 し て 急 性 の 抗 う つ 作 用 を 発 現 す る と 考 え ら れ る 。さ ら に 、そ れ に 続 い て 惹 起 さ れ る 神 経 可 塑 的 な 変 化 を 介 し て