以下に示す試験は安全性薬理試験ガイドライン施行以前に実施した一般薬理試験であるが、参考として結果を記載する。
アトバコン単剤投与により観察された主な影響は以下である。
覚醒イヌにアトバコン（20mg/kg）及びプログアニル塩酸塩（8mg/kg）を単独または併用（臨床製剤と同じ 2.5：1 の用量比）して単回経口投与した結果、循環器パラメータ（動脈圧、心拍数及び心電図）には影響を及 ぼさなかった。一部の雄（プログアニル塩酸塩投与群の 3 匹及びアトバコンとの併用群の 1 匹）において、軽 度の嘔吐が投与 35～120 分後に観察された以外に、中枢及び自律神経系に対して影響を及ぼさなかった。
（1）アトバコン及びプログアニル塩酸塩併用 1）一般行動及び心血管系に及ぼす影響（イヌ）
ラットに高用量（1,000～2,000mg/kg）を単回経口投与すると、一過性で軽度の自発運動の低下、呼吸数 減少、眼瞼下垂及び軽度の体温低下が一部の動物でみられた。
（2）アトバコン
1）一般症状及び行動に及ぼす影響（ラット）
麻酔下でネコ及びイヌ（20mg/kg）に単回静脈内投与すると、分時換気量の増加がみられた。
2）呼吸系に及ぼす影響（ネコ、イヌ）
麻酔下でネコ及びイヌ（20mg/kg）に単回静脈内投与すると、迷走神経への刺激に対する徐脈（ネコ）及び降 圧反応（イヌ）を抑制する傾向を示した。
3）自律神経系に及ぼす影響（ネコ、イヌ）
覚醒イヌにアトバコン（20mg/kg）及びプログアニル塩酸塩（8mg/kg）を単独または併用（臨床製剤と同じ 2.5：1 の用量比）して単回経口投与した結果、動脈血液中の pH、PO2、PCO2、炭酸水素塩及び過剰塩基 に大きな影響を及ぼさなかった。
2）呼吸系に及ぼす影響（イヌ）
プログアニル塩酸塩投与により、約 30～60 年前に報告された複数の公表論文のうち、体重換算での用量が明 記されているものに以下の所見があった。
麻酔ネコでは10mg/kg 以上での血圧低下が、麻酔イヌでは5mg/kg 以上での血圧低下が、ウサギでは 20mg/kg 以上で心電図への影響（ST 低下及び S 波の増大など）が報告されている。
（3）プログアニル塩酸塩
1）心血管系への影響（ネコ、イヌ、ウサギ）
ネコでは5mg/kg 以上での電気刺激坐骨神経伝達の抑制が、ウサギでは20mg/kg 以上でアレコリン誘発 唾液分泌の抑制が報告されている。
2）自律神経系への影響（ネコ、ウサギ）
麻酔ウサギでは20mg/kg 以上での腸管の緊張度及び蠕動運動の抑制が、麻酔ネコでは20mg/kgで膵臓 分泌の抑制が報告されている。
4）消化器系への影響（ウサギ、ネコ）
麻酔ネコ及び麻酔ウサギでは20mg/kgで呼吸数の増加が報告されている。
3）呼吸系への影響（ネコ、ウサギ）
麻酔ウサギでは20mg/kgで尿量の減少が報告されている。
5）腎機能への影響（ウサギ）
1）アトバコン/プログアニル塩酸塩併用（ラット、イヌ）
アトバコン及びプログアニル塩酸塩のそれぞれ 0：0、20：8、100：40、500：200、100：0、0：200 及び 0：
40mg/kg/日をラットに、0：0、20：8、50：20、100：400、100：0、及び 0：40mg/kg/日をイヌに１ヵ月間 反復経口投与した。その結果、ラットで500：200mg/kg/日及びイヌで100：400mg/kg/日までで胃腸管（胃 びらん、潰瘍、盲腸粘膜上皮消失または盲腸炎）、腎臓（尿細管壊死・拡張、好塩基性尿細管）または骨髄（細 胞密度低下）などへの影響が認められた。これらの毒性所見はプログアニル塩酸塩単独群ならびにアトバコン 及びプログアニル塩酸塩併用群に認められ、アトバコン単独群ではみられなかったことから、プログアニル塩酸 塩に起因する変化であると考えられた。再生性の変化を示す好塩基性尿細管を除き、これらの影響は休薬に より回復した。
① １ヵ月併用投与試験
アトバコン及びプログアニル塩酸塩のそれぞれ0：0、10：4、20：8、50：20、50：0及び0：20mg/kg/日をラッ トまたはイヌに 26 週間反復経口投与した。その結果、プログアニル塩酸塩を投与したすべての投与群で１ヵ月 間併用投与試験と同様に、プログアニル塩酸塩に起因すると考えられる盲腸（粘膜過形成）及び腎臓（好塩 基性尿細管）への影響がみられた。イヌの6ヵ月間併用投与試験では、プログアニル塩酸塩単独群ならびに アトバコン及びプログアニル塩酸塩併用群では心臓、肝臓（胆管）及び胆嚢への影響が認められ、低用量併 用群（10：4mg/kg/日）においても肝臓及び胆嚢に変化がみられた。心臓でみられた右心房の線維性血管 組織増殖の発現機序は不明であった。
② 6ヵ月併用投与試験
ラットにアトバコンを最長6ヵ月間まで経口投与した結果、アトバコン及びその代謝物に関連した桃色の血漿、
未吸収のアトバコンに関連した黄色便ならびに桃色を帯びた被毛がみられた。また、100mg/kg/日以上の投 与により軽度な赤血球系パラメータの低値及びこれに関連する脾臓へのヘモジデリン沈着の軽度な増加が観 察された。
イヌにアトバコンを最長6ヵ月間まで経口投与した結果、ラットと同様に、未吸収のアトバコンに関連した黄色 便が観察され、アトバコンまたはその代謝物の色による血漿の桃色化がみられた。微粒化懸濁液を投与しても、
同様の変化が認められた。また、100mg/kg/日以上の群を中心に軽度な赤血球系パラメータの低値がみら れた。
ラットの 3 及び6ヵ月間 投 与 試 験ならびにイヌの 3 及び 6ヵ月間 投 与 試 験における無 毒 性 量はいずれも 500mg/kg/日と推定された。
2）アトバコン（ラット、イヌ）
一般薬理試験及び毒性試験
一般薬理試験及び毒性試験
アトバコンの経口投与による概略の致死量はマウス及びラットともに 1,825mg/kg 超であった。いずれの試験 においてもアトバコン投与による死亡または毒性学的に意義のある徴候はみられなかった。
2．毒性試験
70）（1）単回投与毒性試験 1）アトバコン（マウス、ラット）
プログアニル塩酸塩の経口投与による概略の致死量はマウス20mg/kg、ラット200mg/kg、イヌ400mg/kg 超及びサル 400mg/kg 超であった。投与に関連した所見としてマウス及びラットでは主に呼吸困難、イヌ及び サルでは嘔吐が認められた。
2）プログアニル塩酸塩（マウス、ラット、イヌ、サル）
ラット及びイヌで、アトバコン及びプログアニル塩酸塩を単独または併用反復経口投与したときの毒性及びそ の回復性について評価した。
（2）反復投与毒性
一般薬理試験及び毒性試験
1．一般薬理試験
69）以下に示す試験は安全性薬理試験ガイドライン施行以前に実施した一般薬理試験であるが、参考として結果を記載する。
アトバコン単剤投与により観察された主な影響は以下である。
覚醒イヌにアトバコン（20mg/kg）及びプログアニル塩酸塩（8mg/kg）を単独または併用（臨床製剤と同じ 2.5：1 の用量比）して単回経口投与した結果、循環器パラメータ（動脈圧、心拍数及び心電図）には影響を及 ぼさなかった。一部の雄（プログアニル塩酸塩投与群の 3 匹及びアトバコンとの併用群の 1 匹）において、軽 度の嘔吐が投与 35～120 分後に観察された以外に、中枢及び自律神経系に対して影響を及ぼさなかった。
（1）アトバコン及びプログアニル塩酸塩併用 1）一般行動及び心血管系に及ぼす影響（イヌ）
ラットに高用量（1,000～2,000mg/kg）を単回経口投与すると、一過性で軽度の自発運動の低下、呼吸数 減少、眼瞼下垂及び軽度の体温低下が一部の動物でみられた。
（2）アトバコン
1）一般症状及び行動に及ぼす影響（ラット）
麻酔下でネコ及びイヌ（20mg/kg）に単回静脈内投与すると、分時換気量の増加がみられた。
2）呼吸系に及ぼす影響（ネコ、イヌ）
麻酔下でネコ及びイヌ（20mg/kg）に単回静脈内投与すると、迷走神経への刺激に対する徐脈（ネコ）及び降 圧反応（イヌ）を抑制する傾向を示した。
3）自律神経系に及ぼす影響（ネコ、イヌ）
覚醒イヌにアトバコン（20mg/kg）及びプログアニル塩酸塩（8mg/kg）を単独または併用（臨床製剤と同じ 2.5：1 の用量比）して単回経口投与した結果、動脈血液中の pH、PO2、PCO2、炭酸水素塩及び過剰塩基 に大きな影響を及ぼさなかった。
2）呼吸系に及ぼす影響（イヌ）
プログアニル塩酸塩投与により、約 30～60 年前に報告された複数の公表論文のうち、体重換算での用量が明 記されているものに以下の所見があった。
麻酔ネコでは10mg/kg 以上での血圧低下が、麻酔イヌでは5mg/kg 以上での血圧低下が、ウサギでは 20mg/kg 以上で心電図への影響（ST 低下及び S 波の増大など）が報告されている。
（3）プログアニル塩酸塩
1）心血管系への影響（ネコ、イヌ、ウサギ）
ネコでは5mg/kg 以上での電気刺激坐骨神経伝達の抑制が、ウサギでは20mg/kg 以上でアレコリン誘発 唾液分泌の抑制が報告されている。
2）自律神経系への影響（ネコ、ウサギ）
麻酔ウサギでは20mg/kg 以上での腸管の緊張度及び蠕動運動の抑制が、麻酔ネコでは20mg/kgで膵臓 分泌の抑制が報告されている。
4）消化器系への影響（ウサギ、ネコ）
麻酔ネコ及び麻酔ウサギでは20mg/kgで呼吸数の増加が報告されている。
3）呼吸系への影響（ネコ、ウサギ）
麻酔ウサギでは20mg/kgで尿量の減少が報告されている。
5）腎機能への影響（ウサギ）
1）アトバコン/プログアニル塩酸塩併用（ラット、イヌ）
アトバコン及びプログアニル塩酸塩のそれぞれ 0：0、20：8、100：40、500：200、100：0、0：200 及び 0：
40mg/kg/日をラットに、0：0、20：8、50：20、100：400、100：0、及び 0：40mg/kg/日をイヌに１ヵ月間 反復経口投与した。その結果、ラットで500：200mg/kg/日及びイヌで100：400mg/kg/日までで胃腸管（胃 びらん、潰瘍、盲腸粘膜上皮消失または盲腸炎）、腎臓（尿細管壊死・拡張、好塩基性尿細管）または骨髄（細 胞密度低下）などへの影響が認められた。これらの毒性所見はプログアニル塩酸塩単独群ならびにアトバコン 及びプログアニル塩酸塩併用群に認められ、アトバコン単独群ではみられなかったことから、プログアニル塩酸 塩に起因する変化であると考えられた。再生性の変化を示す好塩基性尿細管を除き、これらの影響は休薬に より回復した。
① １ヵ月併用投与試験
アトバコン及びプログアニル塩酸塩のそれぞれ0：0、10：4、20：8、50：20、50：0及び0：20mg/kg/日をラッ トまたはイヌに 26 週間反復経口投与した。その結果、プログアニル塩酸塩を投与したすべての投与群で１ヵ月 間併用投与試験と同様に、プログアニル塩酸塩に起因すると考えられる盲腸（粘膜過形成）及び腎臓（好塩 基性尿細管）への影響がみられた。イヌの6ヵ月間併用投与試験では、プログアニル塩酸塩単独群ならびに アトバコン及びプログアニル塩酸塩併用群では心臓、肝臓（胆管）及び胆嚢への影響が認められ、低用量併 用群（10：4mg/kg/日）においても肝臓及び胆嚢に変化がみられた。心臓でみられた右心房の線維性血管 組織増殖の発現機序は不明であった。
② 6ヵ月併用投与試験
ラットにアトバコンを最長6ヵ月間まで経口投与した結果、アトバコン及びその代謝物に関連した桃色の血漿、
未吸収のアトバコンに関連した黄色便ならびに桃色を帯びた被毛がみられた。また、100mg/kg/日以上の投 与により軽度な赤血球系パラメータの低値及びこれに関連する脾臓へのヘモジデリン沈着の軽度な増加が観 察された。
イヌにアトバコンを最長6ヵ月間まで経口投与した結果、ラットと同様に、未吸収のアトバコンに関連した黄色 便が観察され、アトバコンまたはその代謝物の色による血漿の桃色化がみられた。微粒化懸濁液を投与しても、
同様の変化が認められた。また、100mg/kg/日以上の群を中心に軽度な赤血球系パラメータの低値がみら れた。
ラットの 3 及び6ヵ月間 投 与 試 験ならびにイヌの 3 及び 6ヵ月間 投 与 試 験における無 毒 性 量はいずれも 500mg/kg/日と推定された。
2）アトバコン（ラット、イヌ）
一般薬理試験及び毒性試験
一般薬理試験及び毒性試験