鬆 症 の 予 防 と 早 期 治 療 の 観 点 か ら
骨 量 減 少 は 骨 粗 鬆 症 に お け る 病 態 の 根 本 で あ り︑ そ れ に 基 づ く 骨 折 の 予 防 が 骨 粗 鬆 症 診 療 の 目 的 で あ る
︒ 骨 量 減 少 や 骨 折 の 予 測 因 子 が 把 握 で き れ ば
︑ 予 防 や 早 期 治 療 に 有 用 で あ る こ と は 間 違 い な い
︒ 本 稿 で は
︑ 骨 折 と は 骨 粗 鬆 症 を 基 盤 に お く 骨 折
︑ つ ま り 脆 弱 性 骨 折 を 指 す こ と に す る
︒ こ の た め
︑ 骨 量 減 少 自 体 が 骨 折 の 予 測 因 子 と し て 重 要 な 位 置 を 占 め る こ と は も ち ろ ん で あ る
︒ 骨 粗 鬆 症 の 合 併 症 と し て の 骨 折 と し て は
︑ 脊 椎 の 圧 迫 骨 折
︑ 前 腕 骨 遠 位 端 骨 折
︑ 大 腿 骨 頸 部 骨 折 が 代 表 的 な も の で あ る
︒ こ れ ら の う ち
︑ と く に 四 肢 の 骨 折 に は 低 骨 量 と い う
︑ 骨 自 体 の 因 子 以 外 の 要 因
︑ と く に 転 倒
・ 転 落 の 危 険 因 子 が 大 き く 関 わ る
︵ 表!
︶︒ ま た
︑ 低 骨 量 の 危 険 因 子 は 遺 伝 的 に 規 定 さ れ て い る 部 分 が 大 き い こ と か ら
︑ 近 年 の ゲ ノ ム 情 報 の 充 実 を 背 景 に 遺 伝 子 を 解 析 す る こ と に よ っ て
︑ 将 来 の 骨 量 減 少 の 程
骨の研究をめぐるトピックス
（６３５）
65 CLINICIAN ’02 NO. 511
度 を 予 測 し た り
︑ ひ い て は 骨 折 リ ス ク を 予 測 す る こ と も 期 待 さ れ る
︒ 一 方
︑ 骨 量 減 少 を 予 測 す る 遺 伝 子 が 同 定 さ れ る こ と で
︑ そ の 遺 伝 子 が 骨 代 謝 に お い て 果 す 役 割 が 解 明 さ れ る こ と は 表 裏 一 体 で あ り
︑ こ れ ら の 検 討 に よ っ て 骨 粗 鬆 症 治 療 の 方 策 に つ い て も 有 用 な 標 的 が 得 ら れ る こ と に な る
︒
骨 粗 鬆 症 の 発 症 に お け る 遺 伝 的 素 因 の 解 析 に お け る ス ト ラ テ ジ ー の 変 遷
骨 量 は 男 女 と も に ２０歳 こ ろ ま で に 最 大 値 に 達 し
︑ そ の ピ ー ク が ４０
歳 頃 ま で 保 た れ る
︒ そ の 後 減 少 に 転 ず る が
︑ 女 性 に お い て は 大 き な 減 少 が ５０
歳 を 平 均 と し て 迎 え る 閉 経 期 に こ の 減 少 が 加 速 す る
︒ 骨 粗 鬆 症 と そ れ に よ る 骨 折 が 問 題 と な る 中 高 年 期 の 骨 量 は 成 長 期 に 得 ら れ た
︑ い わ ゆ る 最 大 骨 量
︵
peak bone mass
︶ と 退 行 期 の 骨 量 減 少 に よ っ て 規 定 さ れ る が
︑ そ の 両 者 に 個 人 差 が 存 在 す る
︒ 低 骨 量 を き た す 危 険 因 子 と し て は
︑ 加 齢 と い う 避 け ら れ な い も の の 他 に
︑ さ ま ざ ま な 生 活 習 慣 に 潜 む も の が あ る
︵ 表!
︶︒ 臨 床 的 に は
﹁ 家 族 歴
﹂ と い う こ と で 把 握 さ れ る 遺 伝 的 素 因 を 検 討 す る に あ た っ て は
︑ 生 活 習 慣 因 子 が 交 絡 因 子 と し て 働 く た め
︑ 研 究 デ ザ イ ン や 統 計 解 析 に お い て 十 分 な 配 慮 が 必 要 で あ る
︒ さ ら に
︑ 実 際 の 骨 折 閾 値 は 高 齢 者 ほ ど 高 い
︒ つ ま り
︑ 同 じ 低 骨 量 の 程 度 で あ っ た 場 合 で も
︑ 高 齢 者 ほ ど
!骨粗鬆症による骨折の危険因子 低骨量
過去の骨折歴 加齢
やせ 脳血管障害 筋・骨格系の病変 視力障害
不適切な薬物療法 不眠
高血圧
CLINICIAN ’02 NO. 511 66
（６３６）
50歳台
60歳台
70歳台
③ 骨量判定の基準値
低 高
骨量
← 骨組鬆症 →
骨 折 を き た し 易 い こ と も 知 ら れ て お り
︑ 骨 量 の 測 定 値 を 臨 床 的 に 判 断 す る 際 に は 念 頭 に お く こ と も 必 要 に な る
︒ さ て
︑ 加 齢 に 伴 う 骨 量 減 少 に は
︑ ２ つ の 特 徴 が あ る
︵ 図!
︶︒ そ の ひ と つ は 誰 に で も 避 け ら れ な い こ と で あ る 点
︑ も う 一 つ は 骨 量 減 少 の 程 度 に は 個 人 差 が 大 き い こ と で あ る
︒ 骨 粗 鬆 症 に 限 ら ず
︑ 加 齢 に 伴 っ て 発 生 頻 度 が 増 加 す る 疾 患
に お い て は
︑ こ れ ら の ２ つ の 特 徴 は 共 通 し た も の で あ る
︒ こ の た め
︑ ゲ ノ ム 情 報 を 用 い て 骨 量 減 少 を 予 測 す る 場 合 に は ２ つ の 段 階 に わ け て 考 え る こ と が で き る
︒ ま ず 第 １ が 加 齢 に 伴 う 骨 量 減 少 の メ カ ニ ズ ム に 関 与 す る 遺 伝 子 群 を と ら え る こ と で あ り
︑ 第 ２ は 骨 量 減 少 の 個 人 差 に 関 与 す る 因 子 を 探 索 す る こ と で あ る
︒ こ れ ま で
︑ わ れ わ れ を 含 め て 多 く の 研 究 者 が
!低骨量の危険因子
〈生活習慣因子〉
低栄養 運動不足
喫煙 過度のアルコール
カルシウム不足 ビタミンD不足 ビタミンK不足
〈生活習慣以外〉
加齢 女性 人種
家族歴 やせ 卵巣機能不全
ステロイドによる治療 続発性骨粗鬆症の原因疾患
（６３７）
67 CLINICIAN ’02 NO. 511
と っ て き た ス ト ラ テ ジ ー で は ま ず
︑ 第 １ の ス テ ッ プ で と ら え ら れ た 骨 代 謝 関 連
︑ あ る い は 骨 粗 鬆 症 関 連 遺 伝 子 群 を 候 補 遺 伝 子 と し て 取 り 上 げ
︑ そ れ ら の 遺 伝 子 多 型 性 を 用 い て
︑ 第 ２ の ス テ ッ プ で あ る 個 人 差 の 検 討 に 用 い て き た
︒ ヒ ト の 遺 伝 情 報 は ア デ ニ ン と チ ミ ン
︑ ま た は グ ア ニ ン と シ ト シ ン と い う 塩 基 対 が 約 ３０
億 対 な ら ん だ Ｄ Ｎ Ａ 鎖
︵ ゲ ノ ム
︶ に 組 み 込 ま れ
︑ ４６
本 の 染 色 体 に 分 配 さ れ て い る
︒ こ れ ら の 中 で 情 報 の 単 位 と し て の 遺 伝 子 の 数 は 約 ３ 万 と 推 定 さ れ て い る
︒ 長 い 年 月 の 中 で ゲ ノ ム に は 様 々 な 変 化 が 加 わ っ て き た
︒ こ の よ う な 変 化 の う ち
︑ 致 死 的 で な い 変 化 は 遺 伝 子 の 多 様 性 と し て 子 孫 に 引 継 が れ
︑ 遺 伝 子 の 多 型 性
︵
polymorphism
︶ と な る
︒ 遺 伝 子 多 型 性 は 大 き く ２ 種 類 に 分 け る こ と が で き る
︒ そ の 一 つ は 塩 基 の 置 換 に よ る も の
︵
single
nucleotide polymorphisms , SNPs
︶ で あ り
︑ も う 一 つ は 塩 基 の 繰 り 返 し 数 の 差 に よ る 多 型 性 で あ る
︒ 骨 代 謝 関 連 遺 伝 子 の 多 型 性 と 骨 量 と の 関 連
は ビ タ ミ ン Ｄ 受 容 体 遺 伝 子 に 関 し て 最 初 の 報 告 が な さ れ て 以 来
︑ エ ス ト ロ ゲ ン 受 容 体
︑ ア ポ リ ポ プ ロ テ イ ン Ｅ
︑ 副 甲 状 腺 ホ ル モ ン
︑ カ ル シ ト ニ ン
︑ イ ン ス リ ン 様 成 長 因 子 １
︑ イ ン タ ー ロ イ キ ン １
︑ イ ン タ ー ロ イ キ ン ６
︑ カ ル シ ウ ム 感 知 受 容 体
︑ イ ン タ ー ロ イ キ ン ６ 受 容 体
︑ な ど す で に 多 岐 に わ た っ て い る
︒ そ れ ぞ れ 骨 量 と の 有 意 な 相 関 を 認 め て い る も の の
︑ 骨 量 や 骨 折 の 予 測 因 子 と し て 臨 床 の 場 で 実 用 さ れ る レ ベ ル の も の は ま だ な い
︒ こ れ ま で の 方 法 で は
︑ 候 補 遺 伝 子 の 選 択 に あ た っ て そ れ ま で の 研 究 成 果 を 反 映 さ せ て は い る も の の
︑ そ の 成 果 が 骨 代 謝 の す べ て を 網 羅 し て い る わ け で は な く
︑ 客 観 性 や 網 羅 性 に か け る
︒ 近 年
︑ ヒ ト 染 色 体 の 全 塩 基 配 列 が 決 定 さ れ
︑ 遺 伝 子 構 造 の 解 析 と と も に
︑ Ｓ Ｎ Ｐ ｓ に 関 す る デ ー タ が 蓄 積 し て き た
︒ Ｓ Ｎ Ｐ ｓ は 遺 伝 子 上 の 位 置 や 生 物 学 的 意 義 に 基 づ い て
︑
regulatory S NPs
︵
rSNPs
︶︑
coding SNPs
︵
cSNPs
︶︑
silent SNPs
CLINICIAN ’02 NO. 511 68
（６３８）
rSNP iSNP cSNP sSNP gSNP
regulatory SNP intronic SNP coding SNP silent SNP genome SNP :
: : : :
rSNP iSNP cSNP sSNP promotor intron
gene gene
exon
gSNP
④ Classification of SNPs（single nucleotide polymorphisms）
︵
sSNPs
︶ な ど に 分 類 さ れ る
︵ 図!
︶︒ こ れ ら の 中 で
︑ 疾 患 の 発 症 や 治 療 反 応 性 に 直 結 す る 可 能 性 が あ る も の は
︑ 遺 伝 子 発 現 の 制 御 に 関 わ る 可 能 性 が あ る ｒ Ｓ Ｎ Ｐ ｓ と 蛋 白 質 構 造 の 差 異 に 結 び つ く ｃ Ｓ Ｎ Ｐ ｓ で あ る
︒ 全 ゲ ノ ム に わ た る Ｓ Ｎ Ｐ ｓ と 骨 量 と の 関 連 を 網 羅 的 に 検 索 す る 作 業 が わ が 国 に お い て は 江 見 ら に よ っ て 始 め ら れ て お り
︑ そ の 成 果 が 期 待 さ れ る
︒ 骨 粗 鬆 症 や 変 形 性 関 節 症 の よ う な 多 因 子 疾 患 の 遺 伝 的 要 因 を 探 る た め に は 多 く の 遺 伝 子 に つ い て
︑ し か も 数 百 以 上 と い う 多 く の サ ン プ ル の 解 析 を す る 必 要 が あ り
︑ 時 間 や コ ス ト と も に 課 題 が 生 ず る
︒ し か し な が ら 近 年 の 遺 伝 子 解 析 技 術 の 進 歩 は め ざ ま し く
︑ こ れ ら の 課 題 も 解 決 し つ つ 飛 躍 的 な 進 歩 が な さ れ よ う
︒
こ れ か ら の 方 向 性
こ こ で は 骨 量 減 少 や 骨 折 の 予 測︑ と い う 観 点 か ら
︑ 主 に 危 険 因 子 と 遺 伝 子 解 析 の 点 か ら 述 べ
（６３９）
69 CLINICIAN ’02 NO. 511
た
︒ 臨 床 的 指 標 と し て は
︑ 骨 量 の 測 定 値
︑ 骨 量 の 推 移
︑ 骨 代 謝 マ ー カ ー
︑ 易 転 倒 性 を 反 映 す る 身 体 所 見 な ど も 重 要 な 因 子 で あ る
︒ こ れ ら の そ れ ぞ れ に 対 応 す る 遺 伝 的 情 報 や
︑ ゲ ノ ム 解 析 か ら 得 ら れ る 新 た な 骨 折 予 測 因 子 の 解 明 が 待 た れ る
︒
︵ 東 京 都 老 人 医 療 セ ン タ ー 内 分 泌 科 医 長
︶
CLINICIAN ’02 NO. 511 70
（６４０）
ステロイドと骨
（ステロイド性骨粗鬆症）
ステロイド治療を行う際には、骨粗鬆症に対して十分な注意を払う 必要がある
大 島 久 二
は じ め に
ス テ ロ イ ド︵ 以 下 糖 質 コ ル チ コ イ ド 薬 を 指 す︶ に よ る 重 篤 な 副 作 用 と し て 骨 粗 鬆 症 が よ く 知 ら れ て い る が
︑ 一 般 的 に 十 分 な 関 心 が 払 わ れ て い な い の が 実 情 で あ る
︒ し か し
︑ 近 年 骨 代 謝 の 病 態 が 徐 々 に 明 ら か に な る と と も に 有 望 な 骨 粗 鬆 症 治 療 薬 が 使 用 可 能 と な り
︑ ス テ ロ イ ド 性 骨 粗 鬆 症 の 診 断
・ 予 防
・ 治 療 に 大 き な 進 歩 が 見 ら れ て き た
︒ し た が っ て
︑ 今 後 は 骨 粗 鬆 症 に 対 し て 十 分 な 認 識 を 持 っ て ス テ ロ イ ド 治 療 に 当 た る べ き と 考 え ら れ る２）１）
︒
概 略 と 発 症 機 序
一 般 的 に ス テ ロ イ ド に よ る 骨 量 減 少 は︑ 皮 質 骨 に 比 べ て 脊 椎 な ど の 海 面 骨 に 顕 著 で あ る
︒ し た が っ て
︑ ス テ ロ イ ド 骨 粗 鬆 症 に よ る 骨 折 は
︑ 海 綿 骨 の 多 い 椎 体 骨
︑ 肋 骨 に 多 く
︑ 骨 皮 質 の 多 い 長 管 骨 で は 少 な い
︒ ス テ ロ イ ド は 直 接 骨 芽 細 胞 機 能 を 抑 制 す る こ と に よ り 骨 形 成 を 強 力 に 抑
骨の研究をめぐるトピックス
（６４１）
71 CLINICIAN ’02 NO. 511
骨芽細胞 成熟抑制 増殖抑制 機能抑制 （コラーゲン合成↓） （オステオカルシン合成↓） （ALP活性↓） ACTH分泌抑制 LH FSH分泌低下 腸粘膜直接作用Ca結合蛋白減少小腸陰窩細胞数の減少 ビタミンD代謝異常ビタミンD活性化低下 尿細管Ca再吸収低下 破骨細胞 機能亢進 副腎性ホルモン低下 アンドロステンジオン↓ デヒドロエピアンドロステロン サルフェート↓ 卵巣・精巣での性ホルモン分泌抑制 テストステロン↓ エストロゲン↓ 尿中Ca排泄増加 空腹時尿中Ca 排泄量↑ 一日尿中Ca 排泄量↑ 腸管Ca吸収低下
Ca負平衡
二次性副甲状腺機能亢進症 血清PTH↑ 腎性cAMP↑
骨吸収亢進 尿中デオキシピリジノリン↑ 尿中ハイドロキシプロリン↑ 骨形成抑制 血清オステオカルシン↓ 血清骨型ALP↓ PICP↓PINP↓ ステロイド
ステロイド性骨粗鬆症 ① ステロイド性骨粗鬆症の発症機序
CLINICIAN ’02 NO. 511 72
（６４２）