骨
所 で 骨 リ モ デ リ ン グ が 開 始 さ れ
microdamage
を 修 復 す る こ と を 強 く 示 唆 し て い る︒ 骨 リ モ デ リ ン グ 機 能 が 低 下 し た 骨 病 態 で は 骨 疲 労 が 蓄 積 し
︑ 骨 脆 弱 性 の 原 因 と な る 可 能 性 が あ る
︒
お わ り に
こ れ ま で 骨 の 疲 労 は 疲 労 性 骨 折 と し て の 認 識 し か さ れ て い な か っ た が︑ 実 は 反 復 荷 重 に さ ら さ れ る
Locomotion system
な ら ば 避 け る こ と が で き な い 現 象 で あ る こ と を 認 識 し て い た だ き い
︒ ま た
︑ 生 体 で 骨 吸 収 に 始 ま る 骨 リ モ デ リ ン グ は
microdamage
の 修 復 機 構 と し て 重 要 で
︑ 骨 質 を 改 善
︑ 維 持 す る の に 必 要 な 過 程 で あ る
︒ 今 後 骨 疲 労 の 修 復 と 感 知 の メ カ ニ ズ ム や
︑ 力 学 的 環 境 の 変 化 に 骨 が 適 応 し て い く 過 程 を さ ら に 解 明 し な け れ ば な ら な い
︒ 近 年
︑ 骨 吸 収 抑 制 は 有 力 な 骨 粗 鬆 症 治 療 薬 と し て の 一 つ と な っ て い る が
︑ 骨 疲 労 や 骨 吸 収 の 病 態 生 理 を 十 分 に 理 解 し て 治 療 を 行 う こ と が 重 要 で あ る
︒
︵ 香 川 医 科 大 学 助 教 授 整 形 外 科 学
︶ 文 献 １）Reifsnider,KL.,Shulta,K.,Dyke,JC.,:Lon-term
fatiguecharasteristicsofcompositematerials.InLong
termbehaviorofcompositematerialsSTP813,
AmericanSocietyfortestingandmaterials,Philadelphia(1983)
２）Burr,DB.,Stafford,T.,:Validityofthebulkstaining
techniquetoseparateartififactualfrominvivo
microdamage.Clin.Orthop.,260,305(1990)
３）Mori,S.,Harruff,R.,Ambrousius,W.,Burr,DB.,:
Trabecularbonevolumeandmicrodamage
accumulationinthefemoralheadswithandwithoutfemoralneckfractures,Bone,12,521(1997)
４）Mori,S.,Li,J.,Kawaguchi,Y.,:Thehistological
appearanceofstressfractures.Inmusculoskeltalfatigue
andstressfractures(Ed.BurrDB,MilgromC.),
CRCpress(2001)
followingfatiguedamage.Bone,14,103 ５）Mori,S.,Burr,DB.,:Increasedintracorticalremodeling
〜
109(1993)
CLINICIAN ’02 NO. 511 56
（６２６）
（６２７）
57 CLINICIAN ’02 NO. 511
先 端 医 学 ト レ ン ド
!
は じ め に 従 来
︑ 消 化 管 に 発 生 す る 間 葉 系 細 胞 腫 瘍
︵ 非 上 皮 性 腫 瘍
︶ は そ の ほ と ん ど が 平 滑 筋 腫 瘍 と し て 扱 わ れ て い た が
︑ 実 際 に は 多 く が 神 経
・ 平 滑 筋 へ の 明 確 な 分 化 を 示 さ ず
︑ 免 疫 組 織 化 学 の 発 展 に 伴 い 従 来 の Ｈ Ｅ 染 色 に よ る 診 断 と の 解 離 も 認 め ら れ 混 乱 を 生 じ て い た
︒ 近 年
︑ 消 化 管 間 葉 細 胞 系 腫 瘍 を
Rosai
ら に よ っ て Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ︵gastro-intestinalstromal
tumor
︶ と す る 概 念 が 提 唱 さ れ
︑ １）
明 ら か な 平 滑 筋 へ の 分 化 を 示 す 腫 瘍
︑ ２）
明 ら か な 神 経 系 成 分 へ の 分 化 を 示 す 腫 瘍
︑ ３）
平 滑 筋 お よ び 神 経 系 成 分 の ２ 方 向 へ の 分 化 を 示 す 腫 瘍
︑ ４）
明 ら か な 平 滑 筋
・
神 経 系 成 分 へ の 分 化 を 示 さ な い 腫 瘍 の ４ つ に 分 類 さ れ て い る
︒ 一 方Miettinen
は Ｃ Ｄ ３４
陽 性 で 明 ら か な 筋 原 性 あ る い は 神 経 原 性 腫 瘍 の 特 徴 を 有 し な い も の を Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ と 定 義 し て お り
︑ Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ の 定 義 に つ き 未 だ 明 確 で な い の が 現 状 で あ る
︒ ｃ− ｋ ｉ ｔ の 消 化 器 系 へ の 関 与 一 方
︑ ｃ− ｋ ｉ ｔ 遺 伝 子 は
︑ １ ９ ８ ７ 年 に ネ コ の 線 維 肉 腫 か ら 得 ら れ た 癌 遺 伝 子 ｖ− ｋ ｉ ｔ の 正 常 ホ モ ロ ー グ と し て ク ロ ー ニ ン グ さ れ た
︒ ｃ− ｋ ｉ ｔ 遺 伝 子 は
︑ 受 容 体 型 チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ
︵ Ｋ Ｉ Ｔ
︶を コ ー ド し て お り
︑ 対 応 す る リ ガ ン ド はstem
消 化 管 間 葉 細 胞 系 腫 瘍 の 新 概 念
岡 崎
利 彦
︵監 修 大阪 大学 大学 院 病態 情報 内 科学 教授 堀 正二
︶
CLINICIAN ’02 NO. 511 58
（６２８）
cellfactor
︵ Ｓ Ｃ Ｆ
︶ で あ る
︒ Ｋ Ｉ Ｔ は ５ 個 の 免 疫 グ ロ ブ リ ン 様 繰 返 し 構 造 を 持 つ 細 胞 外 領 域
︑ 細 胞 膜 貫 通 領 域
︑ 傍 細 胞 膜 領 域 お よ び チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 領 域 よ り 構 成 さ れ て い る
︵ 図!
︶︒ 従 来 ｃ− ｋ ｉ ｔ は 主 に 血 液 系 に お い て そ の 生 理 的 役 割 が 調 べ ら れ て き て お り
︑ 消 化 器 系 へ の 関 与 は １ ９ ８ ０ 年 に 北 村 ら が ｃ− ｋ ｉ ｔ の 突 然 変 異 動 物 で あ る Ｗ
／ Wv マ ウ ス に お い て 慢 性 胃 潰 瘍 が 頻 発 す る こ と を 報 告 し て い る
︒ １ ９ ９ ３ 年 に 前 田 ら は ｃ− ｋ ｉ ｔ の
突 然 変 異 Ｗ
／ Wv マ ウ ス に お い て 消 化 管 の 自 律 運 動 の 障 害 を 示 し
︑ ま た Ｂ Ａ Ｌ Ｂ
／ ｃ 系 の 新 生 仔 マ ウ ス に ｃ− ｋ ｉ ｔ に 対 す る モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体
︵ Ａ Ｃ Ｋ ２
︶ を 投 与 す る こ と に よ っ て
︑ 致 死 的 な 麻 痺 性 イ レ ウ ス が 出 現 す る こ と を 明 ら か に し
︑ ｃ− ｋ ｉ ｔ が 消 化 管 の 自 律 運 動 調 節 に 重 要 な 意 味 を 持 つ こ と を 示 し た
︒ そ し て つ い に は １ ９ ９ ５ 年 に
Huizinga
ら に よ り
︑ 消 化 管 に お け る ｃ− ｋ ｉ ｔ 発 現 細 胞 が カ ハ ー ル 介 在 細 胞 で あ る こ と が 明 ら か に さ れ た
︒ カ ハ ー ル 介 在 細 胞 は １ ８ ９ ３ 年 に カ ハ ー ル が
︑ 消 化 管 に お い て 神 経 細 胞 と は 別 の ネ ッ ト ワ ー ク を 形 成 す る 原 始 的 な 細 胞 と し て 記 載 し
︑ １ ９ ８ ０ 年 後 半 に 自 発 的 で 規 則 的 な 活 動 電 位 を 発 す る 消 化 管 自 律 運 動 の ペ ー ス メ ー カ ー で あ る こ と が 示 さ れ た
︒
!GIST の連続切片標本での KIT レセ プターおよび CD３４の免疫染色と HE 染色像
（６２９）
59 CLINICIAN ’02 NO. 511
QKPMYEVQWKVVE E IN NNG Y YV I DPTQ LP YDHK SP EC
NH2 COOH
TMJM 521 543
549 560 570 581
TK1 KI TK2
QKPMYEVQWKV -E E IN NNG Y YV I DPTQ LP YDHK Q
Q Q Q Q
Q Q Q Q
-Q Q Q Q Q L L L L L W
W W W -K
K I K
-K K K K -P
-P -M
-M
-Y
-Y
-Y Y Y Y Y
Y Y Y Y Y E
-E
-E E E E E E E E E E I I I I I
I I I I I D D D D D
D D D D D H H H H H K K K K K P
P P P P
P P P P P Y Y Y Y Y T T T T T N
N N N N
N N N N N N N N N N G G G G G V
-V
-V V D V -V V V V
V V V V V Wild type
Sporadic GISTs
Familial GISTs Case 1 Case 2 Case 3 Case 4 Case 5
② Sporadic GISTs および familial GISTs 症例での傍細胞膜 領域での機能獲得性突然変異
KIT
Ｋ Ｉ Ｔ レ セ プ タ ー と Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ Ｋ Ｉ Ｔ レ セ プ タ ー の 機 能 を 分 化
・ 増 殖 に 必 須 と し て い る メ ラ ノ サ イ ト
・ マ ス ト 細 胞
・ 造 血 幹 細 胞
・ 生 殖 細 胞 に は
︑ い ず れ に も ｃ− ｋ ｉ ｔ 遺 伝 子 を 発 現 し て い る ヒ ト 腫 瘍
︑ す な わ ち メ ラ ノ ー マ
・ マ ス ト 細 胞 性 腫 瘍
・ 白 血 病
・ セ ミ ノ ー マ が あ る
︒ そ こ で 廣 田 ら は Ｋ Ｉ Ｔ レ セ プ タ ー の 機 能 を 分 化
・ 増 殖 に 必 須 と し て い る カ ハ ー ル 介 在 細 胞 に も 対 応 す る 腫 瘍 が あ る の で は な い か と 考 え
︑ １ ９ ９ ８ 年 に Ｋ Ｉ Ｔ レ セ プ タ ー を 高 率 に 発 現 す る Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ が カ ハ ー ル 介 在 細 胞 由 来 の 腫 瘍 で あ る こ と を 示 し た
︵ 図!
︶︒ あ る 種 白 血 病 の 発 生 に ｃ− ｋ ｉ ｔ 遺 伝 子 の キ ナ ー ゼ 領 域 の 突 然 変 異 に よ る 恒 常 的 Ｋ Ｉ Ｔ レ セ プ タ ー の 活 性 化 が 明 ら か に さ れ て い る が
︑ 廣 田 ら は Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ に お い て も ６ 例 の Ｇ Ｉ Ｓ
CLINICIAN ’02 NO. 511 60
（６３０）
rmIL-3（ng/mL）
Untransfected Ba/F 3 cells（ ）, Ba/F 3 cells with the mouse wild-type c-kit（ ）and Ba/F 3 cells with the mouse mutated c-kit（ ）
O.D. at 540 nm
0 0.01 0.1 0.3
0.2
0.1
0
1 10 100
③ GISTにみられた変異型c-kit遺伝子をマウス 前リンパ球培養細胞株Ba/F3細胞に遺伝子導入 した場合の KIT レセプターにおける IL-3 非依存 性のチロシンリン酸化亢進
Ｔ の う ち 実 に ５ 例 と い う 高 率 に ｃ− ｋ ｉ ｔ の 傍 細 胞 膜 領 域 内 の 突 然 変 異 が 確 認 さ れ
︑ こ れ ら の 突 然 変 異 が 機 能 獲 得 性 突 然 変 異 で あ る こ と を 明 ら か に し た
︒ す な わ ち
︑ こ れ ら の 変 異 ｃ− ｋ ｉ ｔ 遺 伝 子 を ヒ ト 胎 児 腎 細 胞 株
︵ ２ ９ ３ Ｔ
︶ へ 遺 伝 子 導 入 し
︑ 抗 ヒ ト Ｋ Ｉ Ｔ 抗 体 を 用 い て 免 疫 沈 降 後
︑ 抗 リ ン 酸
化 チ ロ シ ン 抗 体 を 用 い て 変 異 Ｋ Ｉ Ｔ の チ ロ シ ン リ ン 酸 化 を 調 べ た と こ ろ
︑ Ｓ Ｃ Ｆ の 刺 激 が な く て も 恒 常 的 な 自 己 リ ン 酸 化 の 亢 進 が み ら れ
︑ ま た 免 疫 複 合 体 キ ナ ー ゼ ア ッ セ イ に よ り 変 異 Ｋ Ｉ Ｔ の キ ナ ー ゼ 活 性 の 増 強 も み ら れ た
︒ こ れ ら の 突 然 変 異 を Ｉ Ｌ− ３ 依 存 性 に 増 殖 す る 前 リ ン パ 球 培 養 細 胞 株 Ｂ ａ
／ Ｆ ３ 細 胞 に 遺 伝 子 導 入 す る と
︑ Ｉ Ｌ− ３ が な く て も 自 立 的 な 増 殖 を 示 し
︑ ヌ ー ド マ ウ ス の 皮 下 に 移 植 す る と 腫 瘍 を 形 成 し た
︵ 表
③
︶︒ 以 上 の よ う に
︑ Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ で は Ｋ Ｉ Ｔ レ セ プ タ ー の 傍 細 胞 膜 領 域 内 に 機 能 獲 得 性 突 然 変 異 が み ら れ
︑ こ れ が Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ の 発 生 に 関 与 し て い る と 考 え ら れ て い る
︒ Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ で の 遺 伝 素 因 は 明 ら か で は な か っ た が
︑ 西 田 ら に よ り Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ の 多 発 す る 家 系 が 見 つ け ら れ
︑ こ れ ら の 症 例 は
（６３１）
61 CLINICIAN ’02 NO. 511
germline
で の ｃ− ｋ ｉ ｔ 遺 伝 子 の 機 能 獲 得 性 突 然 変 異 に よ る も の で あ る こ と が 明 ら か に さ れ て い る
︒ ま た 谷 口 ら は Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ 症 例 の 予 後 に 対 す る ｃ− ｋ ｉ ｔ 遺 伝 子 突 然 変 異 の 影 響 に つ い て 検 討 を 行 っ た
︒ そ の 結 果 ｃ− ｋ ｉ ｔ
mutation
陽 性 例 で は 再 発 率 も 高 く ５ 年 生 存 率 は 陰 性 例 に く ら べ 不 良 で あ っ た
︒ ま た 腫 瘍 径 が 大 き く
︑ 浸 潤 や 壊 死 を 伴 い や す く
︑ 組 織 学 的 に も 悪 性 度 の 高 い 傾 向 が 認 め ら れ た
︒ 腫 瘍 の 病 態 解 明 や 治 療 に 向 け た 動 き 以 上 み て き た よ う に
︑ 分 子 生 物 学 的 手 法 に よ り Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ の 新 た な 病 態 解 明 が な さ れ
︑ 従 来 混 乱 の 見 ら れ た 診 断 基 準 や 分 類 に も 一 定 の 指 針 が 示 唆 さ れ て い る
︒ す な わ ち
︑ 消 化 管 間 葉 系 腫 瘍 の な か で
︑ 免 疫 染 色 上 ｃ− ｋ ｉ ｔ あ る い は Ｃ Ｄ ３４
の 少 な く と も ど ち ら か 一 方 が 陽 性 の も の を Ｇ Ｉ Ｓ Ｔ と し
︑ 両 者 陰 性 の も の でdesmin
陽 性 の も の が 平 滑 筋 腫 瘍
︑ 両 者 陰 性 で Ｓ− １ ０ ０ 蛋 白 陽 性 の も の を 神 経 性 腫 瘍 と し て 分 類 さ れ る
︒ こ の よ う な 免 疫 組 織 化 学 的 手 法 を 用 い た 簡 便 で 明 解 な 分 類 基 準 に 基 づ き 個 々
の 症 例 の 臨 床 的 な 病 態 解 析 を 進 め て ゆ く こ と が 今 後 重 要 と 考 え ら れ る
︒ ま た
︑ 突 然 変 異 の 起 こ る 部 位 と 生 物 学 的 意 義 と の 関 係
︑ ま た 突 然 変 異 に よ る Ｋ Ｉ Ｔ レ セ プ タ ー の 構 成 的 な 活 性 化 機 構 お よ び シ グ ナ ル 伝 達 機 構 が よ り 詳 細 に 解 明 さ れ
︑ 腫 瘍 の 病 態 解 明 や 治 療 に 応 用 さ れ る こ と が 期 待 さ れ る
︒
︵ 大 阪 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 病 態 情 報 内 科 学
︶ 文 献 １）Hirota,S.,etal.:Gainoffunctionmutationofckitin--
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〜580(1998) 2)Nishida,T.,etal.:Familialgastrointestinalstromal
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valueofCD34antigenintheiridentificationand
CLINICIAN ’02 NO. 511 62
（６３２）
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〜216(1995) 6)Maeda,H.,etal.:Requirementofc-kitfor
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nontreatedmutantmiceofW/WvandSl/Sldgenotypes.
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interstitialcellsofCajarandforintestinalpacemaker
activity.Nature373,347
〜349(1995)
次 号
・ 次 々 号 の お 知 ら せ ７ 月 号
・ ８ 月 号
︵ ５ １ ２ 号
・ ５ １ ３ 号
︶ の ２ 号 に わ た り
︑ 先 般 で 応 募 く だ さ い ま し た 質 疑 と 回 答 で 構 成 す る 特 集
﹁ 続 他 科 医 に 聞 き た い ち ょ っ と し た こ と
﹂ を 発 刊 し ま す
︒ 今 回 も
︑ た く さ ん の ご 応 募 を 頂 戴 し ま し た こ と 厚 く お 礼 を 申 し 上 げ ま す
︒ ご 応 募 多 数 の た め
︑ 各 領 域 代 表 の 先 生 方 に 特 集 の 趣 旨 に あ う 質 疑 約 ４０
編 を 選 ん で い た だ き ま し た
︒ ご 選 考 は 次 の 先 生 方 に お 願 い し ま し た
︵ 敬 称 略
︶︒ 加 藤 暎 一 元 慶 應 義 塾 大 学 中 村 治 雄 三 越 厚 生 事 業 団 前 川 喜 平 前 東 京 慈 恵 会 医 科 大 学 相 川 直 樹 慶 應 義 塾 大 学 蓮 江 光 男 前 日 赤 医 療 セ ン タ ー 中 内 浩 二 東 京 都 老 人 医 療 セ ン タ ー 西 山 茂 夫 前 北 里 大 学 加 我 君 孝 東 京 大 学 中 林 正 雄 総 合 母 子 保 健 セ ン タ ー 愛 育 病 院
63 CLINICIAN ’02 NO. 511 （６３３）
＜問題＞
頭部造影MRI冠状断（図!）、 矢状断（図"）を示す。最も考 えられる疾患は？適切な治療法 は何か？
"頭部造影 MRI 冠状断
#頭部造影 MRI 矢状断
!内分泌学的検査
LH ０．４mIU／mL（正常１．８〜７．６）
FSH １．２mIU／mL（正常５．２〜１４．４）
TSH ３１８µU／mL（正常５以下）
PRL ５８ng／mL（正常２．０〜２４．０）
free T３ １．０５pg／mL（正常２．００〜３．２２）
free T４ ０．４８ng／dL（正常０．８３〜１．６４）
estradiol ８pg／mL（正常１１〜８２）