び ッ 単回経口投 毒性試験 け 概略 死量 2000 び 1500mg/kg 超
あ け 検討 概略 死量 100mg/kg/日超 あ ッ び
薬 薬理作用 5AR阻害作用 起因 精嚢あ い 前立 萎縮 観察
単回投 毒性試験一覧表 動物種 投 経路
投 量 mg/kg
観察期間 日
概略 死量 mg/kg 経口
0 注射用水 0 媒体 2000
2 14 ＞2000
ッ 経口
0 注射用水 0 媒体 1500
2 14 ＞1500
経口
0 媒体 3 15 100
8 8日間投
＞100 媒体 0.1％Tween80/Polyethylene glycol PEG 400
「 復投 毒性試験
ッ 26逬間 53逬間 経口投 試験 実施 ッ び
経口投 曝露量 概 投 量増加 割合 回 増加 ッ 雄 う 高い曝露
量 示 明 性差 認 薬 投 血清中 変化体 蓄積
性 示 投 4逬 定常状態 遉 薬 薬理作用 DHT 起因 考え
変化 雄 ッ 2mg/kg/日以 び 0.5mg/kg/日以 前立 萎縮 ッ
精嚢萎縮 認 ッ 10mg/kg/日以 精巣 体重量 値 び 0.5mg/kg/
日以 精巣 体 皮萎縮 空胞化 認 ッ び 精巣 特記 変化 認 雌 ッ 2.5mg/kg/日以 子宮重量 値傾向 値 10mg/kg/日以 卵 巣 重量 値 び萎縮 卵胞嚢胞数 び 情間期動物数 増加 0.5mg/kg/日以 黄体 期 移行動物数 増加 び 乳 遉 び 泌物増加 3mg/kg/日以 子宮粘膜 皮空洞化 膜過 形成 び嚢胞形成 認 長期 投 毒性試験 け 無毒性量 ッ 雄 50mg/kg/日 雌30mg/kg/日 推定 雌雄 3mg/kg/日 推定
復投 毒性試験一覧表 動物種
投 経路 期間
投 量 mg/kg/日
無毒性量 mg/kg/日
主 見 ッ 経口
5逬間
0 注射用水 0 媒体
a
雄 2 10 500 雌 2 10 100
雄10 雌2 雄500 雌100mg/kg/日 背 被毛汚染 雄500 雌 10mg/kg/日 体重増加量 摂餌
量 値
2mg/kg/日 精嚢 前立 萎縮 卵巣 子 宮 重量 値 黄体数 減少 情 間期 動物 数増加
経口 26逬間
0 媒体
b
雄 10 50 500 雌 2.5 12.5 30
雄50 雌30 雄500mg/kg/日 活動性 削痩 迫屠 殺 体重増加量 値
雄 10mg/kg/日 精巣 体重量 値 精嚢 前立 萎縮
雌 12.5mg/kg/日 子宮重量 値 情間期 動物数増加
経口 26逬間
0 媒体
b
0.5 5 50
雄 雌 5 雄 50mg/kg/日 重篤 一般状態 変化 前 肢 震え 伸展 向 射 消失 迫屠 殺
雄 50mg/kg/日 精巣 体 皮空胞化 状 C細胞過形成
雄 0.5mg/kg/日 前立 萎縮 経口
53逬間
0 媒体
b
0.5 3 50/10 投 43日 10 c
雄 雌 3 雄50/10mg/kg/日 重篤 一般状態 変化 協 調遀動失調 振戦 痙攣 迫屠殺 雌 3mg/kg/日 卵巣重量 値
0.5mg/kg/日 前立 精巣 体萎縮 子 宮 膜過 形成 乳 遉 垂 体前 葉色 素 嫌性細 胞肥 大 状 重量高 値 濾胞
皮細胞空胞化 a 0.1％Tween80/Polyethylene glycol PEG 400
b 0.5％hydroxypropylmethylcellulose HPMC
c 一般状態 悪化 投 43日目 10mg/kg/日 減量
」 生殖 生毒性試験
ッ 雄 胎能試験 0.05mg/kg/日以 全 薬投 群 用量 び投 期間 応 胎率
副生殖器 萎縮 伴 い 変化 回 性 回 傾向 示 10mg/kg/
日以 投 群 交 率 投 24逬 交配時 認 精巣 び精子濃度 遀動性 薬投
影響 認 雄親動物 対 無毒性量 0.05mg/kg/日 あ 雌 胎能 び
着床 初期胚 生 関 試験 2.5mg/kg/日以 投 群 雌親動物 体重増加量 値 び雄
胎児 雌性化 肛門生殖結節間距 短縮 0.05mg/kg/日以 投 群 胎児体重 値 認 雌親動物 対 無毒性量 0.05mg/kg/日 胚 胎児 対 無毒性量 0.05mg/kg/日 あ ッ 胚 胎児 生 関 試験 動物 体重増加量 値 2.5mg/kg/日以 投 群 摂餌 量 値 び妊娠期間 延長 12.5mg/kg/日以 投 群 認 2.5mg/kg/日以 投 群 胎児体重 値 動物 体重増加抑 起因 骨化遅延 認 動物 対 無毒性量 0.05mg/kg/日 世代 対 無毒性量 0.05mg/kg/日 あ 一方 胚 胎児 生 関
試験 200mg/kg/日 い 動物 薬投 起因 考え 影響 認 胎
児 骨癒合 30mg/kg/日以 高用量群 0.05mg/kg/日以 投 群 雄胎児 遈
い 動物 び胎児毒性 現
ッ 出生前 び出生後 生 び 体 機能 関 試験 F0 動物 体重増加量 値 び 妊娠期間 延長 2.5mg/kg/日以 投 群 認 F1出生児 0.05mg/kg/日以 雄 外生殖器
雌性化 肛門生殖結節間距 短縮 2.5mg/kg/日以 遈 裂 増加 遈 裂 原因 考え 交 率 び 胎率 び 精嚢 び前立 慢性炎症 現率増加 認
2.5mg/kg/日以 乳 遉 精嚢 び前立 型化 重量 値 観察 動物 びF1雌
出生児 対 無毒性量 0.05mg/kg/日 F1雄出生児 対 無毒性量 0.05mg/kg/日 あ 生殖 生毒性試験一覧表
試験系 動物種 投 経路 投 期間
投 量 mg/kg/日
無毒性量 mg/kg/日
雄 胎能 ッ
経口
交配3 6 12 24逬 前～最長31逬間+休薬3
6 14逬間
0 媒体
a 0.05
10 50 500
親動物 10 一般毒性 0.05 生殖能 雌 胎能
び 初期胚 生
ッ
経口
交配4逬前～妊娠6日
0 媒体
a 0.05
2.5 12.5 30
親動物 2.5 一般毒性 0.05 生殖能 胎児 0.05
胚 胎児 生
ッ 経口 妊娠5～17日
0 媒体
a 0.05
4/2.5b 20/12.5b 50/30b
親動物 0.05 胎児 0.05
経口 妊娠7～29日
0 媒体
a
100/30b 400/100b 800/200b
親動物 200 胎児 0.05
無影響量 検討
経口 妊娠8～29日
0 媒体
a
0.05 0.4 3 30 雄胎児0.05
静脈 妊娠20～100日
0ng/ /日 媒体
c
400 780 1325 2010
親動物 2010ng/ /日 胎児 2010ng/ /日 出生前 後
生 び 体機能
ッ
経口
妊娠5日～ 娩後21日
0 媒体
a 0.05
4/2.5b 20/12.5b 50/30b
親動物 0.05 F1雄出生児 0.05 F1雌出生児 0.05 a 0.5％hydroxypropylmethylcellulose HPMC
b 投 初日/投 2日以降 変化体 消失半減期 長い 定常状態 遉 時間 短縮 投 初
日 入用量 投
c 30％sulfobutylether-β-cyclodextrin
4 そ 他 特殊毒性 1 遺伝毒性
細菌 用い 帰突然変異試験 哺乳類 養細胞 用い in vitro染色体異常試験 び ッ 用い 試験 遺伝毒性 検討 結果 い 試験 い 陰性 示 薬 遺伝毒性
い い 考え
「 原性
び ッ 2 間 104逬間 経口投 原性試験 実施 び ッ 曝露量 維持 投 量 1～3回 わ 減量 ッ 高用量群 雄 37逬 2
逬間投 中 結果 雌 250mg/kg/日 肝細胞 腫 現 度 増加
肝細胞癌 現率 背景値 範 あ 群間差 雄 び ッ 様 現象
肝細胞 腫 現 度 増加 偶 考え 原性 示唆 変
化 い 考え 雄 500mg/kg/日 意 腫瘍 現 度 増加 認
ッ 53mg/kg/日 精巣間細胞腫 現 度 増加 視床 部− 垂体−精巣軸
環黄体形成 ン LH 量 昇 起因 的影響 考え 外挿性 い 知
い 薬 い 精巣間細胞腫 現率 増加 険性 い 考え
一方 雌 高用量群 15mg/kg/日 い 薬 起因 考え 腫瘍 び過形成 現 度
増加 認
以 薬 対 懸念 原性 い い 考え
」 代謝物 毒性
薬 血清中主代謝物 4’-水郿化体 1,2- 水素化体 び6-水郿化体 う 合成可能 あ 4’-水郿化体 び1,2- 水素化体 い 実施 細菌 用い 帰突然変異試験 い 代謝活性化 無
わ 陰性 示