1．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 タダラフィル
2．薬理作用
（1）作用部位・作用機序
シルデナフィルは、サイクリック GMP（cGMP）分解酵素であるホスホジエステラーゼ 5（PDE5）の活 性を阻害する。PDE5 はヒトの肺動脈平滑筋に存在し20）、一酸化窒素（NO）及び心房性ナトリウム利 尿ペプチド（ANP）によって増加する cGMP を加水分解する。
シルデナフィルが肺動脈平滑筋内の cGMP の分解を阻害することにより、平滑筋内の cGMP 濃度が上昇 し、肺動脈平滑筋が弛緩する。その結果、肺動脈圧及び肺血管抵抗が低下する。
肺動脈収縮メカニズムの観点からみたシルデナフィルの作用機序21）
（2）薬効を裏付ける試験成績
1）PDEアイソザイムに対する作用（in vitro）22、23、24）
PDEには組織分布が異なる複数のアイソザイムが存在し、各アイソザイムはcGMP又はcAMPに対 する加水分解の選択性が異なる25）。これら各アイソザイムに対するシルデナフィルの阻害作用を 検討した。
シルデナフィルは、ヒト血管平滑筋を含む種々の組織に存在するPDE5に対して強い阻害作用を示 す（IC50＝3.5～10.9nmol/L）一方、ヒト網膜のPDE6に対しても中等度の阻害作用を示した（IC50
＝34.1及び37.5nmol/L）。ヒトのPDE5に対するシルデナフィルのIC50値をヒトPDE6と比較する と、PDE5に対する選択性は3～10倍であった。さらに、PDE5に対するシルデナフィルの選択性は、
他のアイソザイムと比較して高かった（PDE1、2、3及び4に対するIC50値：それぞれ280.0nmol/L、
68000nmol/L、16200～41200nmol/L及び7200nmol/L）。
さらに、最近になって発見されたPDEアイソザイム7、8、9、10及び11に対するシルデナフィル の阻害作用を検討したところ、これらアイソザイムに対する阻害作用は弱く、PDE7、8、9、10及 び11に対するIC50値は、それぞれ21300、29800、2610、9800及び2730nmol/Lであった。
一方、シルデナフィル20mgをヒトに1日3回投与したときに到達するシルデナフィル未変化体の 血漿中遊離型薬物濃度（Cmax7nmol/L）から、シルデナフィルは、臨床投与量でPDE7～11に対して 影響を及ぼさないと考えられる。
PDEアイソザイムに対するシルデナフィルの阻害作用
PDEアイソザイム 組織 例数 幾何平均IC50（nmol/L）
PDE1 心室筋 6 280.0（229 － 337）
PDE2 陰茎海綿体 5 68000（31600 － 146300）
PDE3 陰茎海綿体 4 16200（9500 － 27800）
血小板 3 41200（26100 － 65000）
PDE4 骨格筋 3 7200（4500 － 11500）
PDE5 伏在静脈 13 4.0（3.3 － 4.7）
血小板 3 6.1（3.0 － 12.6）
腸間膜動脈 2 10.9（4.3 － 27.7）
陰茎海綿体 15 3.5（2.5 － 4.8）
PDE6 網膜錐体細胞 6 34.1（24.5 － 47.4）
網膜杆体細胞 6 37.5（29.0 － 48.5）
PDE7 遺伝子組換え体 3 21300（16500 － 27400）
PDE8 遺伝子組換え体 3 29800（17000 － 52500）
PDE9 遺伝子組換え体 3 2610（1390 － 4910）
PDE10 遺伝子組換え体 3 9800（6300 － 15300）
PDE11 遺伝子組換え体 3 2730（2460 － 3040）
括弧内は95％信頼区間、IC50：50％阻害濃度
2）麻酔イヌ低酸素性肺高血圧症モデルに対する作用（イヌ）26）
麻酔イヌを用いて、シルデナフィルの肺血管平滑筋に対する弛緩作用を検討した。
肺動脈圧の低酸素性上昇に対するシルデナフィルの抑制率は、第1から第4サイクルでそれぞれ 37.9±2.3％、36.5±2.6％、38.9±7.0％及び38.9±6.0％であり、全サイクルで同等の効果を示 した。また、肺血管抵抗の低酸素性増加に対してもシルデナフィルの抑制率は、それぞれ63.9±
12.2％、65.7±20.3％、82.3±14.5％及び78.7±14.3％であり、第1サイクルから最大薬効に近 い効果が発揮され、第1から第3サイクルにかけて用量に依存した反応がみられた。
これに対して、全身血圧及び血管抵抗の低下は8％未満とわずかであった（図）。
シルデナフィルの投与量と投与期間
投与サイクル ローディング投与（2分間） メンテナンス投与（43分間）
第1サイクル 0.75μg/kg/min 0.05μg/kg/min 第2サイクル 1.5 μg/kg/min 0.15μg/kg/min 第3サイクル 5.25μg/kg/min 0.5 μg/kg/min 第4サイクル 15 μg/kg/min 1.5 μg/kg/min
麻酔イヌ低酸素性肺高血圧症モデルにおける 肺動脈圧及び肺血管抵抗に対するシルデナフィルの効果
麻酔イヌ低酸素性肺高血圧症モデルにおける
全身血圧及び全身血管抵抗（SVR）に対するシルデナフィルの効果
【試験方法】
麻酔イヌの吸気中酸素濃度を15分間で40％から10％に減少させることで、肺動脈圧及び肺血管 抵抗がほぼ倍増し、再現性のある低酸素性肺高血圧症モデルを作製した。麻酔イヌ4例にシルデ ナフィルを漸増法により静脈内投与（1 サイクル 45 分間、4 サイクル）し、各薬物投与開始 15 分後に低酸素負荷を繰り返し、シルデナフィルの肺血管平滑筋に対する弛緩作用を検討した。
（3）作用発現時間・持続時間 該当資料なし