1．警告内容とその理由
【警告】
本剤と硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソル ビド等）との併用により降圧作用が増強し、過度に血圧を下降させることがあるので、本剤投与の 前に、硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬が投与されていないことを十分確認し、本剤投与中 及び投与後においても硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬が投与されないよう十分注意するこ と。［「禁忌」の項参照］
ただし、肺動脈性肺高血圧症の治療において一酸化窒素吸入療法と本剤の併用が治療上必要と判断 される場合は、緊急時に十分対応できる医療施設において、肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知 識と経験を持つ医師のもとで、慎重に投与すること。
＜解説＞
シルデナフィルは、一酸化窒素（NO）による全身の血管平滑筋の弛緩反応を増強することが認められ
ている24、52）。そのため、硝酸薬あるいはその他のNO供与薬との併用は降圧作用を増強し55、56）、場合
によっては死亡事故につながる可能性がある57）。
男性勃起不全治療薬として使用されたシルデナフィル（バイアグラ錠）において、外国及び国内（個 人輸入によるもの）で併用による死亡の有害事象が報告されている。
したがって、本剤投与の前に、硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬が投与されていないことを十 分確認するとともに、本剤投与中及び投与後においても硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬が投 与されないよう十分注意する必要がある（「Ⅷ-2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）（2）」、
「Ⅷ-7（1）併用禁忌とその理由」の項参照）。
しかしながら、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療における一酸化窒素（NO）吸入療法は、PAHの治療 法の一つとして国内外の肺高血圧症治療ガイドラインにも記載されている58、59）。また、NO吸入療法は、
内服剤や貼付剤等の他のNO供与薬のように全身に作用する治療とは異なり、その作用は肺血管選択的 であるという特徴を有し、右心カテーテル時に肺血管の反応性の確認や病態の悪化した患者を緊急に 安定させる目的で使用されることもある。一方でNOの吸入を急激に中止することで肺高血圧症が増悪 するリバウンド現象が起こることも知られている。
したがって、PAH患者においてNO吸入療法と本剤の併用が治療上必要と判断された場合には、緊急時 に十分な対応が可能な医療施設において、PAH の治療に十分な知識と経験を持つ医師の管理下で使用 する場合に限り、本剤を慎重に投与することが可能である。
［参考］
外国人健康成人 55）及び外国人狭心症患者 57）において、シルデナフィル又はプラセボ服用後にニトロ グリセリンを投与（静注又は舌下）し、血圧の変化を観察した試験によると、シルデナフィル服用群 ではプラセボ服用群に比べ、ニトログリセリン投与後の血圧下降度が有意に大きかったことが報告さ れている。硝酸イソソルビド服用中の外国人狭心症患者にシルデナフィルを投与した場合55、56）にも、
同様な結果が報告されている。
また、米国において1998年4月の男性勃起不全治療薬としてのシルデナフィル（バイアグラ錠）上市 後同年11月中旬までに、シルデナフィル使用後の死亡例（米国人患者）が130例報告されている57）
が、うち16例でニトログリセリン又はその他の硝酸薬の服用が確認されている。3例は、服用の事実 は確認されていないが、ニトログリセリンを所持していた。日本で男性勃起不全治療薬としてのシル デナフィル（バイアグラ錠）発売前に厚生省により発表された1 例の死亡例もニトログリセリン貼付 剤を使用中であった60）。
2．禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）
【禁忌（次の患者には投与しないこと）】
（1）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
＜解説＞
一般的な注意事項として設定した。
本剤の成分に対して過敏症の既往のある患者では、再投与により過敏症状が発現する可能性が高いと 考えられる。したがって、本剤の投与に際しては問診を行い、本剤の成分に対する過敏症の既往歴が あることが判明した場合には、本剤の投与を避けること。
（2）硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビ ド等）を投与中の患者［「警告」、「相互作用」の項参照］
＜解説＞
シルデナフィルは、サイクリックGMP（cGMP）特異的PDE5阻害薬であり、in vitroにおいて、シルデ ナフィルはPDE5が存在する血管平滑筋における一酸化窒素（NO）の弛緩反応を増強することが認めら
れている24、52）。また健康成人及び狭心症患者においても、ニトログリセリン又は硝酸イソソルビドと
シルデナフィルの併用により、一酸化窒素（NO）による全身の血管平滑筋の弛緩反応を増強すること が認められている。
したがって、硝酸薬あるいはその他の一酸化窒素(NO)供与薬と本剤の併用は血圧低下を増強し 56、61）、
過度の血圧低下をもたらすおそれがあるため設定した。ただし、肺動脈性肺高血圧症の治療において 一酸化窒素吸入療法と本剤の併用が治療上必要と判断される場合は、緊急時に十分対応できる医療施 設において、肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで、慎重に投与するこ とが可能である（「Ⅷ-1 警告内容とその理由」、「Ⅷ-7（1）併用禁忌とその理由」の項参照）。
レバチオ添付文書 バイアグラ添付文書
［警告］
本剤と硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬（ニ トログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビ ド等）との併用により降圧作用が増強し、過度に 血圧を下降させることがあるので、本剤投与の前 に、硝酸薬あるいは一酸化窒素（NO）供与薬が投 与されていないことを十分確認し、本剤投与中及 び投与後においても硝酸薬あるいは一酸化窒素
（NO）供与薬が投与されないよう十分注意するこ と。
ただし、肺動脈性肺高血圧症の治療において一酸 化窒素吸入療法と本剤の併用が治療上必要と判断 される場合は、緊急時に十分対応できる医療施設 において、肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知 識と経験を持つ医師のもとで、慎重に投与するこ と。
［警告］
本剤と硝酸剤あるいは一酸化窒素（NO）供与剤
（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソ ソルビド等）との併用により降圧作用が増強し、
過度に血圧を下降させることがあるので、本剤 投与の前に、硝酸剤あるいは一酸化窒素（NO）
供与剤が投与されていないことを十分確認し、
本剤投与中及び投与後においても硝酸剤あるい は一酸化窒素（NO）供与剤が投与されないよう 十分注意すること。
理由
本剤及びバイアグラ添付文書において、硝酸剤あるいは一酸化窒素（NO）供与薬（ニトログリセリ ン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等）との併用は、過度に血圧を下降させることがあるため禁 忌に設定し、警告欄にも記載している。
一酸化窒素（NO）吸入療法は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の治療法の一つとして国内外の肺高血圧 症治療ガイドラインにも記載されている。また、NO 吸入療法は、内服剤や貼付剤等の他の NO 供与 薬のように全身に作用する治療とは異なり、その作用は肺血管選択的であるという特徴を有し、右 心カテーテル時に肺血管の反応性の確認や病態の悪化した患者を緊急に安定させる目的で使用され ることもある。一方でNOの吸入を急激に中止することで肺高血圧症が増悪するリバウンド現象が起 こることも知られている。そのため、PAH患者においてNO吸入療法と本剤の併用が治療上必要と判 断された場合には、緊急時に十分な対応が可能な医療施設において、PAH の治療に十分な知識と経 験を持つ医師の管理下で使用する場合に限り、本剤を慎重に投与することが可能である。
（3）重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh Class C）
＜解説＞
シルデナフィルは主に肝臓で代謝されることから 44）、肝硬変等の重度の肝機能障害のある患者では、
本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるので、臨床試験において除外対象となった。したがって、
重度の肝機能障害患者における薬物動態及び安全性を検討したデータがないことから、これらの患者 への投与は避けること（「Ⅶ-1（3）7）肝機能障害患者における薬物動態」、「Ⅷ-5 慎重投与内容 とその理由（5）」の項参照）。
（4）リトナビル含有製剤、ダルナビル含有製剤、インジナビル、イトラコナゾール、テラプレビル 及びコビシスタット含有製剤を投与中の患者［「相互作用」の項参照］
＜解説＞
本剤は、主として肝代謝酵素チトクローム P450（CYP）3A4 によって代謝されるため、CYP3A4 阻害薬 との併用は本剤の血漿中濃度を上昇させるおそれがある。
リトナビル500mg 1日2回の反復投与62、63）時に、シルデナフィル100mgを単回併用投与したときのシ ルデナフィルのCmax及びAUC∞は、シルデナフィル100mgの単独投与時と比較してそれぞれ3.9倍及び 10.5倍に増加した。
外国第Ⅲ相試験1、2）の外国人成人肺動脈性肺高血圧症患者に対するシルデナフィル1日3回（TID）12 週間反復投与において、80mg TID（臨床推奨用量である20mg TIDの4倍量）までの安全性が確認され ており、80mg TID時の薬剤曝露量は20mg TID時の約5倍であることが、ポピュレーションPK解析の 結果より示された。
したがって、併用によりシルデナフィルの曝露量を5 倍超えて増加させる薬剤については注意喚起す る必要があると考えられ、リトナビルとの併用によりシルデナフィルの AUC∞が10.5 倍を示したこと から、本剤ではリトナビル含有製剤との併用を禁忌とした。また、ダルナビルはCYP3A4阻害作用を有 し、かつ必ずリトナビルと併用して使用する薬剤であり、本剤ではリトナビル含有製剤との併用を禁 忌としていること、さらにダルナビル／リトナビルとシルデナフィルとの併用によりシルデナフィル の曝露量が増加することが報告されていることから64）、ダルナビル含有製剤との併用も禁忌とした。
イトラコナゾール及びインジナビルについては、シルデナフィルとの相互作用は検討していないが、
リトナビルと同様強力なCYP3A4阻害薬であることから、併用を禁忌とした。
CYP3A4阻害作用を有するテラプレビル及びコビシスタット含有製剤は、本剤との併用により、本剤の
代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇するおそれがある（「Ⅷ-7（1）併用禁忌とその理由」の項参照）。