2.7 臨床概要
2.7.4 臨床的安全性の概要
2.7.4.3 臨床検査値の評価
安全性評価として臨床検査値を体系的に検討した試験は、試験 TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）及び試験TRRT-05（本邦臨床研究）であった。
(1) 試験TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）における臨床検査値
試験TRRT-01の血液生化学検査はベースライン、最終投与日、Day 7、Day 14、Day 21、
Day 30及び Day 90に行われた。ベースラインと最終投与日との変化を表 2.7.4.17に示す。
本試験の対象患者の特性からクレアチニン値及び尿素窒素値は正常範囲を超えていた。ま た、炭酸ガス値が正常以下の症例も多くみられた。ベースラインと最終投与日で特別な傾 向はみられず、投与群間の比較においても差はみられなかった。
表2.7.4.17 試験TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）における血液生化学検査 サイモグロブリン群
N=82
Atgam群 N=81 臨床検査項目
N* ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ投与最終日 中央値 変化量 中央値
N* ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 投与最終日 中央値 変化量 中央値
p値**
Na (mEq/L) 81 136.0 1.0 81 137.0 2.0 0.555
K（mEq/L） 81 4.7 -0.2 81 4.7 -0.4 0.441 Cl（mEq/L） 81 104.5 3.0 81 104.0 2.0 0.523 炭酸ガス（mEq/L） 81 21.0 0.7 81 20.0 1.0 0.566 グルコース（mg/dL） 9 137.0 15.0 9 139.0 -52.0 0.093 尿素窒素（mg/dL） 81 56.5 -11.0 81 54.0 -13.0 0.919 クレアチニン（mg/dL） 81 3.1 -0.9 81 3.5 -0.7 0.087
Ca（mg/dL） 4 8.7 -0.0 9 8.9 -0.3 0.643 リン（mg/dL） 4 3.7 -1.9 9 3.9 -0.5 0.439
総タンパク（g/dL） 3 5.7 -0.4 7 5.9 0.0 0.361 アルブミン（g/dL） 3 3.2 -0.0 9 3.2 -0.2 0.780 尿酸（mg/dL） 1 7.6 1.7 8 6.7 -0.6 0.435 総ビリルビン（mg/dL） 4 0.6 -0.0 9 0.5 0.0 0.754
直接ビリルビン（mg/dL） 1 0.2 -0.3 3 0.1 0.1 0.371 間接ビリルビン（mg/dL） 4 0.4 -0.1 1 0.4 0.2 NA アルカリホスファターゼ
（U/L）
4 67.0 2.5 9 75.0 -3.0 1.0
ALT（U/L） 4 24.0 8.5 8 21.0 6.0 0.865 AST（U/L） 4 17.0 5.0 9 16.0 4.0 0.488
*N: 各項目で変化量を測定できた症例数
**p値：Wilcoxon rank sum test（NA=not applicable）
白血球数及び血小板数以外の項目では両群とも同様の推移であった。白血球数中央値は、
投与中からDay 90まで両群とも減少した。変化量中央値はサイモグロブリン群でAtgam 群よりも低く、最終投与日及びDay 7でp=0.009及びp<0.001と統計学的に有意であった
（有意水準5%）。また、ベースラインで正常から高値を示していたサイモグロブリン群 の 20例（24.3%）及び Atgam群の 6例（7.4%）も最終投与日では正常範囲未満であった。
白血球数の減少が認められることに一致して、有害事象でも白血球減少症が高頻度で報告 されているが、これらは、有効性に関連したパラメータとして考えられる。
血小板数中央値は、最終投与日及びDay 14で両群とも減少した。Day 21からDay 90まで、
変化量中央値はサイモグロブリン群で減少し、Atgam群では増加した。両群間の差は Day 21、Day 30で統計学的に有意であった（有意水準5%）。血小板減少症は高頻度で報 告された有害事象であり、本臨床検査結果と一致した。
表2.7.4.18 試験TRRT-01（SANG-93-3-K-THY-R）における血液学的検査 サイモグロブリン群
N=82
Atgam群 N=81 臨床検査項目
N* ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 変化量 中央値 中央値
N* ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ 変化量 中央値 中央値
p値**
白血球数（103/mL3) 最終投与日 23 10.4 -4.8 31 10.4 -1.9 0.009 Day 7 81 10.4 -4.3 79 10.4 -2.0 <0.001 赤血球数（106/mL3) 最終投与日 23 3.2 -0.1 31 3.2 -0.3 0.164 ヘマトクリット(%) 最終投与日 23 28.5 -1.0 31 29.2 -2.5 0.204 ヘモグロビン(g/dL) 最終投与日 23 9.6 -0.1 31 9.6 -0.8 0.195 血小板数（103/mL3) 最終投与日 23 246.0 -91.0 31 229.5 -103.0 0.416 Day 14 72 246.0 -16.0 66 229.5 -61.0 0.030 Day 21 63 246.0 -31.0 64 229.5 17.5 0.044 Day 30 62 246.0 -21.0 55 229.5 25.0 0.017 Day 90 63 246.0 -9.0 61 229.5 21.0 0.118
*N: 各項目で変化量を測定できた症例数
**p値：Wilcoxon rank sum test（NA=not applicable）
(2) 試験TRRT-05（本邦臨床研究）における臨床検査値
試験TRRT-05では、投与開始日（Day 1）の投与前、Day 4、Day 7、Day 14、投与終了3 日後、14日後及び90日後（又は最終観察日）に臨床検査を行うこととされた。
血液学的検査、血液生化学検査及び尿検査の要約を、それぞれ表2.7.4.19、表2.7.4.20及 び表2.7.4.21に示す。
臨床的に重要な異常値と判断された検査値は、いずれの症例も、血清クレアチニン値、血 清尿素窒素値、白血球数及びリンパ球数であり、拒絶反応由来あるいはサイモグロブリン の効果によるものであった。
表2.7.4.19 試験TRRT-05（本邦臨床研究）における臨床検査値：(1) 血液学的検査 項目 単位 測定日 N 平均 標準偏差 最小値 最大値 中央値 ヘモグロビン g/dL Day 1 7 10.39 0.857 9.3 11.7 10.6
Day 4 7 9.84 0.728 9.0 11.0 9.5 Day 7 5 9.56 0.948 8.1 10.3 10.1 投与終了3日後 7 9.66 1.021 8.1 10.9 9.7 投与終了14日後 7 9.14 1.208 7.2 10.6 9.4 投与終了90日後 7 11.66 1.418 9.1 13.1 11.3 ヘマトクリット % Day 1 7 31.97 2.618 28.8 34.9 31.5 Day 4 7 29.66 2.194 26.7 32.4 29.4 Day 7 5 28.82 2.416 24.8 31.3 29.3 投与終了3日後 7 29.50 3.217 24.5 32.6 30.3 投与終了14日後 7 27.86 3.961 21.5 32.3 29.0 投与終了90日後 7 36.31 4.369 29.2 41.4 36.0 白血球数 /µL Day 1 7 10,974 3430.7 7,100 16,900 9,200 Day 4 7 5,051 2702.7 2,500 8,280 3,690 Day 7 5 4,048 2339.0 2,110 7,400 2,840 投与終了3日後 7 10,574 6634.1 2,720 20,300 10,600 投与終了14日後 7 3,909 1829.9 1,820 6,790 3,300 投与終了90日後 7 3,533 1642.9 1,300 5,400 2,900 赤血球数 x104/µL Day 1 7 354.1 30.11 317 407 347 Day 4 7 336.4 35.74 291 382 331 Day 7 5 329.2 32.66 279 358 338 投与終了3日後 7 333.1 45.34 271 391 342 投与終了14日後 7 311.1 38.42 236 352 316 投与終了90日後 7 399.7 54.56 300 455 417 血小板数 x104/µL Day 1 7 29.00 10.239 10.4 42.9 28.3 Day 4 7 14.86 6.801 5.5 22.9 13.6 Day 7 5 17.38 7.643 6.3 24.7 17.6 投与終了3日後 7 23.74 8.514 12.7 36.1 21.5 投与終了14日後 7 28.63 11.009 11.6 41.9 30.9 投与終了90日後 7 23.83 5.416 16.5 30.4 25.7 好中球 % Day 1 7 84.70 5.822 74.8 90.5 86.5 Day 4 6 95.70 2.228 92.9 98.5 95.9 Day 7 4 84.40 18.984 56.0 95.5 93.1 投与終了3日後 7 92.96 5.337 81.5 96.9 94.7 投与終了14日後 7 84.63 7.116 69.7 90.4 87.4 投与終了90日後 6 73.52 9.392 55.5 80.8 77.3 リンパ球 % Day 1 7 8.20 3.610 4.5 14.5 6.5 Day 4 6 1.03 0.944 0.1 2.4 0.7 Day 7 4 0.45 0.420 0.0 1.0 0.4 投与終了3日後 7 1.00 0.719 0.0 2.0 0.8 投与終了14日後 7 5.96 7.695 1.5 23.2 3.5 投与終了90日後 7 11.46 5.498 4.0 21.0 9.2 単球 % Day 1 7 5.13 3.045 2.0 10.9 3.8 Day 4 6 3.20 2.105 0.9 6.9 2.9 Day 7 4 4.33 2.612 1.0 7.3 4.5 投与終了3日後 7 2.71 1.790 1.0 6.5 2.3 投与終了14日後 7 3.91 2.044 0.4 6.8 4.2
表2.7.4.19 試験TRRT-05（本邦臨床研究）における臨床検査値：
(1) 血液学的検査（続き）
項目 単位 測定日 N 平均 標準偏差 最小値 最大値 中央値 好酸球 % Day 1 7 1.04 1.705 0.0 4.6 0.0
Day 4 6 0.07 0.121 0.0 0.3 0.0 Day 7 3 0.10 0.173 0.0 0.3 0.0 投与終了3日後 7 0.36 0.730 0.0 2.0 0.1 投与終了14日後 7 3.36 2.602 0.0 6.2 2.5 投与終了90日後 7 3.36 3.288 0.7 9.0 1.4 好塩基球 % Day 1 7 0.29 0.672 0.0 1.8 0.0 Day 4 6 0.00 0.000 0.0 0.0 0.0 Day 7 3 0.00 0.000 0.0 0.0 0.0 投与終了3日後 6 0.10 0.167 0.0 0.4 0.0 投与終了14日後 7 0.64 0.685 0.0 2.1 0.4 投与終了90日後 6 0.80 0.690 0.0 2.0 0.8 CD4+ % Day 1 6 37.53 6.633 29.0 48.0 36.0 Day 4 3 4.73 4.100 0.0 7.2 7.0 Day 7 2 3.90 4.101 1.0 6.8 3.9
投与終了3日後 4 2.00 1.541 0.4 3.6 2.0 投与終了14日後 5 5.12 3.741 1.0 10.4 5.0 投与終了90日後 5 16.50 9.192 10.0 23.0 16.5 CD8+ % Day 1 6 34.43 8.294 24.0 43.4 36.7 Day 4 3 7.83 5.008 3.0 13.0 7.5 Day 7 2 3.05 2.899 1.0 5.1 3.1
投与終了3日後 4 1.88 1.561 0.4 4.0 1.6 投与終了14日後 5 15.12 23.567 1.3 56.9 7.0 投与終了90日後 2 31.60 2.263 30.0 33.2 31.6 CD19+ % Day 1 6 4.17 5.310 0.0 14.0 2.5 Day 4 3 35.53 33.467 8.6 73.0 25.0 Day 7 2 24.95 18.455 11.9 38.0 25.0
投与終了3日後 4 17.65 19.198 0.7 37.0 16.5 投与終了14日後 5 8.68 11.341 0.3 27.0 2.7 投与終了90日後 2 10.00 2.828 8.0 12.0 10.0
表2.7.4.20 試験TRRT-05（本邦臨床研究）における臨床検査値：(2) 血液生化学検査 項目 単位 測定日 N 平均 標準偏差 最小値 最大値 中央値 血清尿素窒素 mg/dL Day 1 7 44.53 17.635 27.6 79.1 38.1
Day 4 7 41.29 17.045 21.2 69.0 36.3 Day 7 5 36.52 14.906 22.0 52.8 31.0 投与終了3日後 7 27.40 16.757 13.6 59.8 18.5 投与終了14日後 7 29.56 9.250 16.8 40.9 32.5 投与終了90日後 7 27.89 9.289 16.0 39.2 25.0 尿酸 mg/dL Day 1 5 8.58 1.033 7.1 10.0 8.5 Day 4 6 8.02 1.745 5.7 10.3 8.1 Day 7 2 7.30 0.990 6.6 8.0 7.3 投与終了3日後 6 7.95 2.277 5.2 11.1 7.7 投与終了14日後 7 7.20 1.407 5.2 9.4 7.0 投与終了90日後 7 8.64 2.226 5.8 13.1 8.5
表2.7.4.20 試験TRRT-05（本邦臨床研究）における臨床検査値：
(2) 血液生化学検査（続き）
項目 単位 測定日 N 平均 標準偏差 最小値 最大値 中央値 空腹時血糖 mg/dL Day 1 5 132.4 40.33 84 192 121
Day 4 6 112.2 34.37 82 176 102 Day 7 3 96.7 23.01 74 120 96 投与終了3日後 6 128.3 59.85 76 235 105 投与終了14日後 4 103.5 29.76 75 142 99 投与終了90日後 7 112.7 23.82 88 159 104 Cl mM Day 1 7 106.7 4.57 101 114 107 Day 4 7 110.3 4.27 103 115 111 Day 7 5 110.2 5.97 100 115 113 投与終了3日後 7 107.3 7.97 91 116 110 投与終了14日後 7 106.7 4.23 101 112 108 投与終了90日後 7 106.0 4.40 99 110 107
K mM Day 1 7 4.94 0.616 3.9 5.9 5.0 Day 4 7 4.06 0.538 3.1 4.8 4.1 Day 7 5 4.14 0.607 3.6 5.0 4.0
投与終了3日後 7 4.19 0.736 3.1 5.1 4.4 投与終了14日後 7 4.94 0.637 3.7 5.8 4.9 投与終了90日後 7 4.61 0.731 3.4 5.7 4.7 Na mM Day 1 7 136.9 2.54 134 140 137
Day 4 7 139.1 2.97 134 143 139 Day 7 5 139.4 2.70 136 143 139 投与終了3日後 7 139.9 4.22 132 145 140 投与終了14日後 7 137.6 3.91 130 141 139 投与終了90日後 7 139.1 2.41 135 142 140 Ca mg/dL Day 1 3 9.77 0.586 9.1 10.2 10.0 Day 4 4 8.75 0.794 7.7 9.6 8.9 Day 7 3 8.73 0.513 8.3 9.3 8.6 投与終了3日後 5 8.96 0.391 8.3 9.3 9.0 投与終了14日後 7 9.10 0.794 7.8 10.0 9.3 投与終了90日後 7 9.60 0.557 8.8 10.5 9.5 ALT IU/L Day 1 6 29.2 43.72 5 118 14 Day 4 6 23.2 29.86 6 83 12 Day 7 5 10.6 5.46 6 20 9 投与終了3日後 7 18.3 21.85 6 67 11 投与終了14日後 6 13.5 11.71 6 37 10 投与終了90日後 7 15.3 5.94 9 24 12 AST IU/L Day 1 5 13.4 6.88 7 25 12 Day 4 6 11.3 4.63 6 19 11 Day 7 4 11.3 7.93 6 23 8 投与終了3日後 7 12.6 5.74 6 21 11 投与終了14日後 6 11.7 4.76 8 21 10 投与終了90日後 7 16.7 2.98 12 19 19 ｱﾙｶﾘﾎｽﾌｧﾀｰｾﾞ IU/L Day 1 4 189.5 107.70 75 319 182 Day 4 3 190.7 87.19 90 242 240 Day 7 3 234.3 20.13 213 253 237 投与終了3日後 7 271.9 109.24 147 459 253
表2.7.4.20 試験TRRT-05（本邦臨床研究）における臨床検査値：
(2) 血液生化学検査（続き）
項目 単位 測定日 N 平均 標準偏差 最小値 最大値 中央値
γ-GTP IU/L Day 1 4 48.5 61.14 9 139 23
Day 4 5 43.8 42.26 10 108 19 Day 7 3 27.7 10.60 18 39 26 投与終了3日後 6 55.3 46.83 11 141 49 投与終了14日後 6 35.0 32.43 11 98 23 投与終了90日後 7 29.6 19.75 13 61 23 総ビリルビン mg/dL Day 1 6 0.43 0.137 0.3 0.6 0.4 Day 4 5 0.50 0.212 0.2 0.7 0.5 Day 7 4 0.40 0.115 0.3 0.5 0.4 投与終了3日後 7 0.49 0.204 0.2 0.8 0.5 投与終了14日後 7 0.39 0.107 0.2 0.5 0.4 投与終了90日後 7 0.46 0.162 0.3 0.8 0.4 総コレステロール mg/dL Day 1 6 199.3 32.73 145 241 205 Day 4 3 189.7 12.86 175 199 195 Day 7 3 207.3 21.96 182 221 219 投与終了3日後 7 181.0 38.19 114 241 185 投与終了14日後 5 168.2 25.91 136 198 162 投与終了90日後 7 178.1 36.66 144 239 161 LDH IU/L Day 1 6 195.5 67.91 122 317 177 Day 4 5 204.2 40.03 150 253 202 Day 7 5 162.4 44.53 117 219 154 投与終了3日後 7 216.9 50.47 151 295 211 投与終了14日後 7 213.9 62.04 171 338 189 投与終了90日後 5 282.6 64.82 224 387 283 トリグリセリド mg/dL Day 1 6 119.0 33.06 93 184 112 Day 4 3 171.0 42.46 145 220 148 Day 7 3 188.7 67.00 148 266 152 投与終了3日後 7 176.7 61.03 106 291 180 投与終了14日後 6 158.2 87.77 57 320 146 投与終了90日後 7 117.1 65.58 74 261 95 総蛋白 g/dL Day 1 7 5.79 0.823 4.2 6.6 6.1 Day 4 5 5.26 0.270 4.8 5.5 5.3 Day 7 3 4.90 0.693 4.1 5.3 5.3 投与終了3日後 7 5.43 0.732 4.3 6.4 5.4 投与終了14日後 7 5.56 0.586 4.7 6.1 5.8 投与終了90日後 7 6.56 0.346 6.1 6.9 6.5 アルブミン g/dL Day 1 6 3.48 0.471 2.8 4.2 3.5 Day 4 6 3.05 0.226 2.7 3.3 3.1 Day 7 5 2.94 0.445 2.4 3.6 3.0 投与終了3日後 7 3.27 0.461 2.7 4.0 3.4 投与終了14日後 7 3.43 0.386 3.0 3.9 3.6 投与終了90日後 7 4.33 0.407 3.6 4.8 4.5
表2.7.4.21 試験TRRT-05（本邦臨床研究）における臨床検査値：(3) 尿検査
項目 測定日 N － ± 1+ 2+ 3+
尿糖 Day 1 7 6 0 1 0 0
Day 4 5 5 0 0 0 0
Day 7 3 3 0 0 0 0
投与終了3日後 7 6 0 1 0 0
投与終了14日後 7 7 0 0 0 0
投与終了90日後 6 6 0 0 0 0
尿たん白 Day 1 7 4 2 1 0 0
Day 4 5 1 1 3 0 0
Day 7 3 1 1 1 0 0
投与終了3日後 7 3 2 2 0 0
投与終了14日後 7 2 2 2 1 0
投与終了90日後 6 2 2 2 0 0
ウロビリノーゲン Day 1 7 0 7 0 0 0
Day 4 5 0 5 0 0 0
Day 7 5 0 4 0 0 0
投与終了3日後 7 0 7 0 0 0
投与終了14日後 7 1 6 0 0 0
投与終了90日後 6 0 6 0 0 0